Programa de Treinamento Internacional Acordo SGC & CNPq/ Ciência sem Fronteiras Sobre o SGC

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2 Programa de Treinamento Internacional Acordo SGC & CNPq/ Ciência sem Fronteiras Sobre o SGC O Consórcio de Genômica Estrutural (SGC) é uma organização de pesquisa sem fins lucrativos, com o objetivo de promover desenvolvimento de novos medicamentos através de pesquisa básica. Um dos nossos princípios básicos é o livre acesso à nossa produção e para isso disponibilizamos todo o nosso conhecimento, resultados e reagentes em domínio público de maneira completamente irrestrita. O SGC é uma parceria pública-privada (PPP) financiada pela Novartis, GSK, Pfizer, Eli Lilly, The Wellcome Trust e agências de fomento governamentais do Canadá e recebeu até hoje mais de $100 milhões de dólares em investimentos. Desde o início de suas operações em 2004, o SGC se estabeleceu como a referência mundial em biologia estrutural e química de proteínas humanas clonando e purificando mais de 2000 proteínas humanas relevantes à descoberta de novos fármacos e resolvendo mais de 1300 estruturas inéditas de proteínas humanas. Atualmente o SGC contribui com 25% da produção mundial de estruturas humanas novas (dados de 2010). Além das estruturas, o SGC também tem atuado na descoberta e validação de novas famílias de alvos farmacológicos, assim como na produção de sondas biológicas. Usadas em conjunto, essas novas ferramentas já alavancaram a investigação e compreensão de novos mecanismos biológicos, abrindo portas para a descoberta de novos medicamentos. Áreas de pesquisa no SGC Para garantir a sua eficiência, o SGC está subdividido em vários grupos e áreas de atuação especializadas. Com isso conseguimos implementar estratégias optimizadas para cada aspecto da pesquisa, com todos os grupos contribuindo para os nossos objetivos globais finais. Nesse anexo incorporamos descrições de todas as áreas e linhas de pesquisa do SGC e encorajamos o contato direto com os pesquisadores para discussão de possíveis projetos de pesquisa.

3 Programa de Treinamento Internacional Acordo SGC & CNPq/ Ciência sem Fronteiras Programa de Treinamento no SGC O SGC aceitará candidatos excepcionais para completar os seus treinamentos (12-24 meses) em um dos grupos de pesquisa do SGC que melhor se alinhe aos seus interesses e qualidades. Além do acesso aos laboratórios de ponta nas melhores instituições acadêmicas globais, os candidatos selecionados também usufruirão das seguintes vantagens: 1. Treinamento prático em tecnologias de ponta em suas respectivas áreas de interesse, incluindo participação em workshops, seminários e estágios em diversos grupos. 2. Colaborações internacionais com a ampla rede de cientistas acadêmicos e industriais. 3. Pesquisa interdisciplinar, aumentando a exposição do candidato a uma gama ampla de técnicas e conhecimento. O ambiente de pesquisa do SGC tem demonstrado ser um excelente incubador para diversas carreiras nas áreas científicas. Dos membros que já deixaram o SGC, 65 fizeram uma transição em posições acadêmicas (desses, 13 em posições de liderança e 5 como docentes). Também treinamos até o momento 34 cientistas que agora atuam na indústria, sendo 11 em cargos de liderança e gerenciamento. Dois dos nossos ex-colegas montaram suas próprias empresas, usando os conhecimentos técnicos e científicos adquiridos e produzidos na SGC. Nós também já treinamos mais de uma centena de estudantes de graduação que fizeram os seus estágios com o SGC vários publicando artigos em revistas científicas indexadas nos poucos meses dos seus estágios. Os nossos cursos e workshops já treinaram mais de 200 cientistas, disseminando o nosso conhecimento e criando novas alianças. A nossa forte ênfase em colaboração também é reforçada pelas várias dezenas de cientistas visitantes provenientes de instituições espalhadas no mundo inteiro. Para maiores informações Entre em contato direto com o nosso Coordenador Científico: Dr. Wen Hwa Lee (biólogo formado pela UNICAMP)

4 Índice das Áreas de Pesquisa no SGC Nota: Áreas de pesquisa com o mesmo título em laboratórios diferentes do SGC tem enfoques diferentes. Sugerimos ao candidato ler atentamente todas as áreas e entrar em contato com o pesquisador responsável para maiores detalhes e informações. Em Oxford 1. Biotecnologia 2. Biologia Estrutural do Reparo de DNA 3. Metabolismo e Biogênese de Organelas 4. Biologia Química de Quinases 5. Informática de Pesquisa, Química Computacional e Bioinformática 6. Cristalografia de Proteínas 7. Biologia Química e Estrutural de NEK Quinases 8. Biologia Estrutural de Proteínas de Membrana 9. Engenharia e Desenho de Proteínas 10. Biologia Estrutural de Quinases 11. Sondas Químicas Epigenéticas 12. Química Medicinal 13. Sinalização Epigenética 14. Biologia Molecular de Epigenética e Inflamação Em Toronto 15. Biologia Estrutural e Celular de Histonas Metiltransferases 16. Biotecnologia 17. Sinalização Celular e Metabolismo 18. Cristalografia de Proteínas 19. Biologia Estrutural da Cromatina 20. Bioinformática Estrutural e Química Computacional 21. Biofísica Molecular 22. Sondas Químicas Epigenéticas 23. Parasitologia Estrutural 24. Biologia da Ubiquitina 25. Biologia Química - Regulação da Cromatina

5 Biotecnologia Grupo de Biotecnologia Pesquisador Principal: Dra. Nicola Burgess-Brown Descrição: O grupo de biotecnologia da SGC Oxford está interessado no desenvolvimento de novas tecnologias para expressão, purificação e caracterização das proteínas-alvos da SGC. O nosso foco primário é a de estabelecer uma linha de produção de construções (de proteínas recombinantes) para suprir a demanda da SGC. Usamos também métodos de triagem em larga-escala para determinamos quais proteínas são expressas de maneira estável e solúvel, pré-requisitos para serem empregados em estudos estruturais. A plataforma desenvolvida pelo Grupo de Biotecnologia possibilitou a geração de estrutura de mais de 360 proteínas humanas e uma proteína de membrana integral. O nosso interesse é a de aperfeiçoar processos existentes, assim como desenvolvimento de novos métodos, tais como a tecnologia bacman. Candidatos aprovados terão acesso a instalações de última geração, oportunidade de colaborações com diversos especialistas em grupos interdisciplinares trabalhando com as mais diversas e excitantes famílias de proteínas, assim com ótimas oportunidades de publicar em revistas indexadas. Técnicas/ Tecnologias: PCR, clonagem, mutagênese, construção de vetor, expressão em E.coli e baculovírus/células de inseto, purificação de proteína, espectrometria de massa, métodos de triagem em larga escala. 1. Berridge G et al., HPLC separation and intact mass analysis of detergent-solubilised integral membrane proteins. Anal. Biochem. (2011) 410(2): Savitsky P et al. High-throughput production of human proteins for crystallization: the SGC experience. J. Struct. Biol. (2010) 172(1): Gileadi O et al. High Throughput Production of Recombinant Human Proteins for Crystallography. Methods in Molecular Biology. (2008) (B. Kobe, M. Guss and T. Huber, eds.), 426: Burgess-Brown N et al. Codon optimization can improve expression of human genes in Escherichia coli: a multigene study. Prot. Expr. Purif. (2008) 59(1):

6 Biologia Estrutural do Grupo de Integridade do Genoma Pesquisador Principal: Dr. Opher Gileadi Reparo de DNA Descrição: O interesse do grupo de Integridade do Genoma está focalizado na biologia estrutural dos processos de reparo de DNA. O DNA está sendo continuamente exposto a danos químicos, resultante de exposição a agentes mutagênicos externos e produtos do caráter oxidativo do nosso metabolismo. Além disso, o processo de replicação durante a divisão celular envolve estados intermediários tais como as forquilhas de replicação que podem sofrer quebras na cadeia contínua do DNA. A maioria dos danos ao DNA são detrimentais para a viabilidade celular e toda a célula tem um sofisticado e complexo mecanismo de detecção e reparo de danos ao DNA, induzindo a apreensão do ciclo celular até que os danos sejam reparados. Nós estamos investigando diversas classes de proteínas de reparo de DNA, priorizando as DNA helicases (mostradas na figura) e nucleases. O nosso objetivo é utilizar análises estruturais para compreender os mecanismos desses processos. Ao mesmo tempo, nós estamos também pesquisando moléculas pequenas que consigam modular as vias de reparo de DNA visando à terminação seletiva de células cancerosas e sua inerente instabilidade genômica. Técnicas/ Tecnologias: Expressão de proteínas recombinantes, cristalização de proteínas, interações proteína-dna. 1. Wang AT et al. Human SNM1A and XPF-ERCC1 collaborate to initiate DNA interstrand cross-link repair. Genes Dev 25, Lucic B et al. A prominent beta-hairpin structure in the winged-helix domain of RECQ1 is required for DNA unwinding and oligomer formation. Nucleic Acids Res 39, Savitsky P et al. (2010) High-throughput production of human proteins for crystallization: The SGC experience. J Struct Biol 172, Pike AC et al. (2009) Structure of the human RECQ1 helicase reveals a putative strand-separation pin. Proc Natl Acad Sci U S A 106,

7 Metabolismo e Biogênese de Organelas Grupo de Metabolismo e Biogênese de Organelas Pesquisador Principal: Dr. Wyatt Yue Descrição: Erros inatos do metabolismo (EIM) constituem um crescente e heterogêneo grupo de ~350 doenças genéticas caracterizadas pela (a) falha na formação e manutenção de organelas subcelulares ou (b) defeitos no metabolismo enzimático de metabólitos celulares. Os EIM são doenças de efeitos devastadores, afetando recém-nascidos e crianças pequenas e o tratamento (quando existe) em muitos casos é limitado ou oneroso. Uma causa genética bastante comum em EIM encontra-se na forma de mutações missense, levando ao enovelamento incorreto de proteínas e perda de função [1]. A elucidação da base molecular das mutações resultando em EIM é extremamente necessária para o desenvolvimento de estratégias para triagem, diagnóstico e manejo dessas doenças. O grupo MBO na SGC Oxford explora, em nível molecular, como defeitos genéticos causam doenças. Isso é feito através da determinação de estruturas tridimensionais de proteínas e de propriedades bioquímicas das enzimas metabólicas e complexos proteína-proteína associadas aos EIM [2]. Nossas áreas de interesse incluem o metabolismo de cobalamina (doenças de resposta a vitaminas), metabolismo de glicogênio (doenças de armazenamento de glicogênio) e biogênese de organelas (doenças de biogênese de peroxissomos). Trabalhamos em colaboração próxima a médicos clínicos na frente de diagnóstico de EIM, com o objetivo de decifrar os mecanismos genéticos, bioquímico e celulares de novas doenças [3]. O nosso objetivo em longo prazo é a formação de uma plataforma multidisciplinar para desenvolver pequenasmoléculas ( chaperonas farmacológicas ) com fins de corrigir os fenótipos de perda-de-função - com potenciais aplicações terapêuticas. Técnicas/ Tecnologias: Cristalografia de raios-x, expressão e purificação de proteínas recombinantes, interações proteína-proteína, cinética steady state e outros ensaios biofísicos 1. Yue WW, Oppermann U (2011) High-throughput structural biology of metabolic enzymes and its impact on human diseases. J Inherit Metab Dis 34: Froese DS et al. (2010) Structures of the human GTPase MMAA and vitamin B12-dependent methylmalonyl-coa mutase and insight into their complex formation. J Biol Chem 285: Rauschenberger K et al. (2010) A non-enzymatic function of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 is required for mitochondrial integrity and cell survival. EMBO Mol Med 2:

8 Biologia Química de Quinases Grupo de Sinalização dependente de fosforilação Pesquisador Principal: Prof. Stefan Knapp Descrição: Estima-se que aproximadamente 90% de todos os genes transcritos estão sujeitos a splicing alternativos. Em muitos casos, o splicing alternativo leva à expressão de várias isoformas com funções diferentes e muitas vezes antagônicas. Exemplos notáveis incluem as isoformas pró- e anti-apoptóticas de membros da família Bcl-2 e formas próe anti-angiogênica de VEGF-A. Essa plasticidade tem um papel fundamental em desenvolvimento de tecidos e na resposta celular a estímulos externos. Dessa forma a desregulação do splicing alternativo tem sido ligada a várias patologias humanas. Complexo CLK1/KH-CB19 O reconhecimento da importância de proteína-quinases no controle de splicing alternativo vem ganhando terreno nos últimos anos, tanto durante o desenvolvimento quanto em processos patológicos. Pesquisas recentes identificaram as quinases da família CDC2-like (CLKs), as quinases de dupla-especificidade reguladas via fosforilação da tirosina (DYRKs) e as proteínas quinases ricas em serina/arginina (SRPKs) como reguladoras-chaves, modulando o splicing de certos genes-alvos. Para determinar o mecanismo de regulação desses processos complexos e o papel dessas quinases no desenvolvimento de doenças humanas, iremos desenvolver pequenas moléculas de alta seletividade usando uma combinação de desenho baseado em estruturas, triagem paralela e modelos celulares. Uma vez que essas quinases estão implicadas em várias doenças, inibidores seletivos para esses alvos podem representar o estágio inicial para o desenvolvimento de novos tratamentos. Técnicas/ Tecnologias: Análise de estruturas de proteínas, desenho de ligantes baseados em estrutura, clonagem, expressão e purificação de proteínas recombinantes, cristalografia de raios-x, ensaios enzimáticos, técnicas biofísicas incluindo calorimetria de titulação isotérmica (ITC) e espectrometria de massa. 1. Fedorov O et al. (2010). The (un)targeted cancer kinome. Nat Chem Biol 6, Fedorov O et al. (2011). Specific CLK Inhibitors from a Novel Chemotype for Regulation of Alternative Splicing. Chemistry and Biology 18,

9 Informática de Pesquisa, Química Computacional e Bioinformática Grupo de Informática de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Brian Marsden Descrição: O grupo de Informática de Pesquisa em Oxford é responsável por todos os aspectos de captura e exploração de dados internos, assim como disseminação de dados usando inovadoras abordagens interativas. Nós também provemos expertise em bioinformática, química computacional e quimioinformática para vários projetos da SGC. Áreas específicas de interesse incluem: Desenvolvimento de novos softwares para potencializar a captura e exploração dos nossos dados químicos e estruturais. Projetos em potencial incluem o desenvolvimento de uma plataforma de bioinformática interativa, com o objetivo de aperfeiçoar a nossa linha de produção de proteínas, usando e integrando dados contidos nos nossos bancos de dados (8 anos de dados). Desenvolvimento de novos métodos para agregação interativa de dados e disseminação; a ser alavancado pelo nosso sucesso com o isee (http://www.thesgc.org/isee) e com o uso das últimas tecnologias de internet, para a criação de uma plataforma aberta para agregação de dados de química biológica. Biologia estrutural e química computacional de proteínas alvos envolvidos em epigenética e proteína-quinases. Combinando o nosso extenso banco de dados com informações de anos de triagem de compostos e painéis de triagem de alvos de proteínas, com a nossa capacidade de gerar estruturas de co-cristalizações provendo informação estrutural, o nosso grupo oferece uma oportunidade única para o desenvolvimento de sondas químicas in silico e no laboratório. Técnicas/ Tecnologias: Bioinformática, quimioinformática, química computacional, docking, triagem virtual de ligantes (VLS), modelagem molecular, Sistemas de gerenciamento de informações laboratoriais (LIMS), bancos de dados, aplicações para Web. 1. Wang M et al. Structural Genomics of Histone Tail Recognition. Bioinformatics. 26(20): (2010) 2. Raush E, Totrov M, Marsden BD, Abagyan R. A new method for publishing three-dimensional content. PLoS One. 4(10):e7394. (2009) 3. Marsden, B, Knapp, S Doing more than just the structure - Structural Genomics in kinase drug discovery Curr. Opinion Chem Biol 12(1):40-45 (2008) 4. Abagyan R et al. Disseminating structural genomics data to the public: from a data dump to an animated story.tibs 31(2):76-8. (2006) 5

10 Cristalografia de Proteínas Grupo de Cristalografia de Proteínas Pesquisador Principal: Dr. Frank von Delft Descrição: O contexto da nossa pesquisa está inserido na busca de estruturas de proteínas e sondas químicas pela SGC. O nosso grupo colabora de maneira integrada com todos os grupos da SGC, capacitando massiva paralelização da cristalização de todas as proteínas purificadas através da infraestrutura de acesso geral. Essa infraestrutura garante que os cristais obtidos sejam resolvidos internamente na SGC, passando por testes preliminares, coleta de dados em sincrotron e rápida resolução de estruturas criando-se um ambiente ideal para desenvolvimento de métodos. Desenvolvimento de tecnologias Interface de acompanhamento de cristalização em tempo real O nosso enfoque científico se encontra na capacidade que a cristalografia tem de realmente transformar os fatores custo e eficiência na química orientada à proteínas. Para isso abordamos a metodologia de: (1) facilidade de uso e Robô para troca de amostras (collab: Bruker AXS). acessibilidade em todas as etapas em cristalografia, desde a cristalização até a resolução da estrutura e, portanto (2) como gerar estruturas com ligantes de maneira confiável e rápida, permitindo que a cristalografia se torne um ensaio de rotina para análise de ligação de pequenas moléculas. O grupo de Cristalografia de Proteínas oferece oportunidades em projetos (i) envolvendo estruturas de proteínas (permitindo um ganho rápido de experiência nessa área); (ii) no desenvolvimento de metodologias, incluindo caracterização de qualidade de proteínas, predição de cristalizabilidade de proteínas, optimização de cristais, colheita não-manual de cristais, coleção de dados serial optimizado, solução de estruturas em paralelização massiva, solubilidade de ligantes e protocolos de soaking de cristais. Técnicas/ Tecnologias: cristalografia de proteínas, programação, estatística, engenharia. 1. Kochan et al. (2011) "Crystal structures of the endoplasmic reticulum aminopeptidase-1..." PNAS 108 pp Krojer & von Delft (2011) Assessment of radiation damage behaviour in a large collection of empirically optimized datasets highlights the importance of unmeasured complicating effects. J Synch Rad 18 p Rellos et al. (2011) Structure of the CaMKIIdelta/calmodulin complex..." PLoS Biology 8(7) e

11 Biologia Química e Estrutural de NEK Quinases Grupo de Sinalização dependente de fosforilação Pesquisador Principal: Prof. Stefan Knapp Descrição: As Nek quinases constituem uma família de 11 quinases em humanos, com papel central em iniciação mitótica e progressão. Demonstrou-se, por exemplo, que a Nek2 regula a coesão do centrossomo e separação através da fosforilação de uma variedade de componentes centrossomais. Regulação aberrante da atividade do Nek2 pode levar a aneuploidias características de celulas cancerosas. A frequente disfunção de Nek quinases em câncer torna essas proteínas atrativas como alvos para desenvolvimento de novas terapias anti-câncer. Estrutura quinase NEK2 Nesse projeto estamos interessados em compreender o mecanismo estrutural que regula as Nek quinases, utilizando informação estrutural de alta resolução para o desenvolvimento de inibidores seletivos. Técnicas/ Tecnologias: Análise de estruturas de proteínas, desenho de ligantes baseados em estrutura, clonagem, expressão e purificação de proteínas recombinantes, cristalografia de raios-x, ensaios enzimáticos, técnicas biofísicas incluindo calorimetria de titulação isotérmica (ITC) e espectrometria de massa. 1. Fedorov O et al. (2010). The (un)targeted cancer kinome. Nat Chem Biol 6, Rellos P et al. (2007). Structure and regulation of the human Nek2 centrosomal kinase. J Biol Chem 282,

12 Biologia Estrutural de Proteínas de Membrana Grupo de Biologia Estrutural de Proteínas de Membrana Pesquisador Principal: Dra. Liz Carpenter Descrição: O grupo de Proteína Integral de Membrana (IMP) estuda proteínas incorporadas na bicamada lipídica da membrana celular. Estas proteínas atuam como portões de acesso ao interior celular, permitindo a entrada e saída de sinais e moléculas. Durante os dois últimos anos, nós desenvolvemos uma linha de processo para expressão, purificação e cristalização de proteínas integrais humanas de membrana. Nós triamos 186 diversas proteínas de membrana e recentemente resolvemos a nossa primeira estrutura o transportador ABC de mitocôndrias humanas, ABCB10 (PDB: 2YL4). Nos próximos quatro anos o enfoque será sobre canais iônicos humanos, responsáveis pelo controle do movimento de íons através das membranas. Essas moléculas são críticas para diversos processos biológicos fundamentais, incluindo função de nervos, coração e músculos, imunologia, controle de insulina e atividades sensoriais. O entendimento de suas estruturas e funções contribuirá na luta contra diversas enfermidades tais como câncer, diabete e doenças cardíacas. Existem projetos junto ao grupo IMP para cientistas altamente motivados em trabalharem com purificação, cristalização e estudos estruturais de proteínas integrais de membranas. No momento temos três projetos em andamento com cristais incluindo um transportador ABC, uma enzima e um carreador de soluto. Além disso, temos mais de 25 proteínas pertencentes às famílias de canais iônicos, transportador ABC, carreador de solutos e enzimas que podem ser estudadas. Os cientistas e projetos selecionados terão a oportunidade de entrar em contato com técnicas e ciência com um grupo experiente e resultados reais nessa área altamente desafiadora. Técnicas/ Tecnologias: Expressão de proteínas recombinantes, cristalização de proteínas, determinação de estruturas, biologia estrutural de proteínas integrais de membrana. Em preparação; estrutura: 8

13 Engenharia e Desenho de Proteínas Grupo de Engenharia e Desenho de Proteínas Pesquisador Principal: Dr. Alex Bullock Descrição: Hormônio de crescimento e citocinas secretados funcionam como sinais entre células para a regulação do crescimento e diferenciação, assim como respostas a ferimentos e infecções. Essas vias de sinalização são também envolvidas em doenças. Controle inapropriado de crescimento é uma das características de câncer humano, enquanto excesso de resposta por parte das citocinas (interferon e interleucina) está associado a doenças autoimunes tais com artrite reumatoide, diabete e asma. Nós temos um interesse específico em proteína quinases que controlam essas cascatas de fosforilação, assim como as E3 ubiquitina ligases que provêm controle. Temos como objetivo a determinação de estruturas 3D dessas proteínas e a de identificar inibidores para potenciais alvos farmacológicos. Nós também colaboramos com experts mundiais para explorar as funções dessas proteínas. As E3 ubiquitina ligases ligam-se a proteínas-substratos específicas e as marcam com poli/monoubiquitina como um sinal para degradação ou outras mudanças na atividade ou localização subcelular. Temos um interesse em usar a nossa informação estrutural com engenharia de proteínas para criarmos E3 ligases que possam alvejar qualquer proteína de interesse. Temos por objetivo a construção dessas enzimas e o teste das mesmas in vitro e em células. Os resultados também auxiliarão a explicar os determinantes moleculares exatos da atividade da E3 ligase. Técnicas/ Tecnologias: Bioinformática, desenho e análise de estrutura de proteínas, clonagem, expressão e purificação de proteínas, cristalografia de raios-x, ensaios enzimáticos, técnicas de biofísica incluindo calorimetria de titulação isotérmica e espectroscopia de massa. 1. Hoeller D et al. Targeting the ubiquitin system in cancer therapy. Nature 458, (2009) 2. Bullock AN et al. Crystal structure of the SOCS2-elongin C-elongin B complex defines a prototypical SOCS box ubiquitin ligase. Proc Natl Acad Sci USA. 103, (2006) 9

14 Biologia Estrutural de Quinases Grupo de Sinalização via Fatores de Crescimento Pesquisador Principal: Dr. Alex Bullock Descrição: Controle inapropriado de crescimento é uma das SGC PDB: 3S95 características de câncer humano, enquanto excesso de resposta por parte das citocinas (interferon e interleucina) está associado a doenças autoimunes tais com artrite reumatoide, diabete e asma. A SGC está interessada em descrever como esses sinais de fatores de crescimento são propagados dentro das células via fosforilação. Células tumorais com atividade quinase constitutiva, resultante de mutação ou superexpressão, podem adquirir estado proliferativo independente de fator de crescimento: essas quinases podem ser então inibidas através de pequenas moléculas. Em 1998 o anticorpo específico contra HER-2 (Herceptina) foi lançado no mercado para tratamento de câncer de mama e se tornou o primeiro tratamento aprovado direcionado contra uma kinase de fator de crescimento. A subsequente descoberta de potentes inibidores específicos contra as Abl tirosina quinases tem gerado bastante esperança para novas terapias (por exemplo Gleevec, aprovado para tratamento de leucemia mielóide crônica). Trabalhando em conjunto com o grupo de Sinalização fosforilação-dependente (Prof. Stefan Knapp), nós conseguimos identificar inibidores anti-leucêmicos da quinase PIM1, essencial para a transformação v-abl. Temos como objetivo a determinação de estruturas 3D dessas proteínas e a de identificar inibidores para potenciais alvos farmacológicos. Nós também colaboramos com experts mundiais para explorar as funções dessas proteínas. Técnicas/ Tecnologias: Bioinformática, desenho e análise de estrutura de proteínas, clonagem, expressão e purificação de proteínas, cristalografia de raios-x, ensaios enzimáticos, técnicas de biofísica incluindo calorimetria de titulação isotérmica e espectroscopia de massa. 1. Pogacic V et al. Structural analysis identifies imidazo[1,2-b]pyridazines as PIM kinase inhibitors with in vitro antileukemic activity. Cancer Res. 67, (2007) 2. Fedorov O et al. The (un)targeted cancer kinome. Nat Chem Biol. 6, (2010) 10

15 Sondas Químicas Epigenéticas Grupo de Sondas Químicas Epigenéticas Gerente de Projeto: Dra. Susanne Müller-Knapp Pesquisador Principal: Prof. Stefan Knapp Descrição: O grupo de sondas químicas epigenética atua em parceria com diversas empresa farmacêuticas com o objetivo de desenvolver pequenas moléculas inibidoras/ antagonistas de proteínas epigenéticas regulando a estrutura e função da cromatina e, portanto modulando expressão gênica. Visamos produzir e caracterizar sondas químicas seletivas para várias enzimas-chaves e domínios de reconhecimento/ leitura envolvidos na Experimento de FRAP em regulação de transcrição mediada via histonas. Após a validação, CREBBP disponibilizamos as sondas gratuitamente para a comunidade científica para estudos de validação de alvos epigenéticos e identificação da próxima geração de alvos terapêuticos envolvidos em câncer e outras enfermidades. Dessa forma, as sondas podem ser utilizadas por quaisquer grupos para elucidar as funções biológicas. Proteínas ativas de diferentes classes de alvos estão sendo expressas e testadas com coleções de compostos químicos in vitro. Compostos ativos serão optimizados através de uma serie de ciclos de desenho-síntese-teste para criar novos compostos que atendam as metas e especificações necessárias para serem categorizados como sondas químicas úteis. Um aspecto importante é o desenvolvimento de ensaios celulares para caracterizar a eficiência in vivo dos novos compostos gerados. Técnicas/ Tecnologias: Expressão e purificação de proteínas, desenvolvimento de ensaios de triagem in vitro e in vivo em células, FRAP, imunoflourescência, triagem de alto conteúdo, microscopia confocal. 1. Müller S, Filippakopoulos P, Knapp S. (2011) Bromodomains as therapeutic targets Expert Rev Mol Med Sep 13;13:e Filippakopoulos P et al. Substrate Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family. Cell in press 3. Filippakopoulos P et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature Dec 23;468(7327):

16 Química Medicinal Grupo de Química Medicinal Pesquisador Principal: Dr. Paul Brennan Descrição: Epigenética é o estudo de fatores herdáveis em um organismo que afeta a expressão gênica. Com a descoberta de que histonas podem ser extensivamente modificadas pós-tradução para alterar a expressão gênica, postulou-se de que combinações de marcadores de histona (especialmente acetilação e metilação de histonas) constituiria um código epigenético responsável pela regulação gênica em diferenciação celular e progressão de doenças. A SGC iniciou então um programa visando decifrar esse código através do desenvolvimento de diversas sondas químicas seletivas visando inibir as famílias de enzimas modificadoras e leitoras de histonas. Em Oxford, o enfoque se encontra nos bromodomínios e nas histonas demetilases. O primeiro grupo constitui-se de domínios de cognição que se ligam em lisinas acetiladas encontradas em proteínas. O segundo grupo agrega enzimas capazes de remover metilas de lisinas em histonas. Iniciamos projetos de sondas químicas com triagem de coleções de compostos comerciais e fornecidos por colaboradores acadêmicos e industriais, visando à identificação de compostos líderes. Através de um processo iterativo de química medicinal, envolvendo ciclos de cristalografia, desenho de compostos, síntese orgânica e triagem, os compostos líderes são optimizados em potência, seletividade e atividade celular. Membros da equipe de Química Medicinal adquirem assim experiência em desenho de fármacos baseado em estrutura, docking de compostos in silico, análise da relação estruturaatividade (SAR) e síntese orgânica moderna. Técnicas/ Tecnologias: Desenho de fármacos baseado em estrutura, docking de compostos in silico, análise da relação estrutura-atividade (SAR) e síntese orgânica moderna. 12

17 Sinalização Epigenética Grupo de Sinalização Epigenética Pesquisador Principal: Dr. Panagis Filippakopoulos Descrição: Transcrição em células eucarióticas é um processo rigidamente regulado, que depende da formação de complexos de proteínas e modificações pós-traducionais (PTMs). O recrutamento dos componentes para os grandes complexos moleculares é geralmente mediado através de módulos conservados que especificamente leem PTMs. Loci de transcrição ativos são caracterizados por níveis elevados de acetilação de resíduos de lisina (Kac), que é uma PTM geralmente encontrada em caudas de histonas. Desregulação dos níveis de acetilação têm sido associado com o desenvolvimento de várias doenças e enzimas regulando acetilação têm emergido como alvos interessantes para descoberta de medicamentos. Nesse contexto, nós procuramos entender as bases moleculares e estruturais das interações iniciadas pelos módulos de bromodomínio (BRD) que reconhecem especificamente Kac e seu papel em sinalização epigenética e celular. Áreas específicas de interesse incluem a caracterização da família de BRDs humanos, seus complexos com as histonas e outras proteínas regulatórias, o impacto da sinalização celular em sua função, o arranjo de grandes complexos com proteínas contendo módulos BRD e a inibição específica dessas interações. Em colaboração com vários grupos, temos como objetivo a identificação e desenvolvimento de pequenas moléculas inibidoras de BRDs que possam ser usadas como sondas para desvendar as ações biológicas de proteínas contendo BRDs in vivo ou como compostos-líderes para desenvolvimento de medicamentos. Técnicas/ Tecnologias: Expressão de proteínas recombinantes, caracterização biofísica de interações de proteínas (incluindo ITC, SPR, AUC, MS, cristalografia), cristalização de complexos, modelagem molecular e desenho de inibidores específicos baseado em estrutura. 1. Filippakopoulos P et al. (2010). Selective inhibition of BET bromodomains. Nature 468, Muller S et al. (2011) Bromodomains as therapeutic targets. Expert Rev Mol Med. 13, e29 3. Hewings DS et al. (2011) 3,5-Dimethylisoxazoles Act As Acetyl-lysine-mimetic Bromodomain Ligands. J Med Chem 54,

18 Biologia Molecular de Epigenética e Inflamação Grupo de Epigenética e Inflamação Pesquisador Principal: Prof. Udo Oppermann Descrição: O grupo de Epigenética e Inflamação estuda os mecanismos de regulação epigenética em inflamações musculoesqueléticas tais como a artrite reumatoide. Estamos interessados na compreensão e estudo das características bioquímicas de enzimas modificadoras de histonas utilizando uma gama ampla de técnicas incluindo cristalografia de proteínas. Adicionalmente, também estamos interessados em usar e desenvolver pequenas moléculas para investigar processos biológicos de macrófagos e células osteoclastas. Estamos pesquisando mudanças de assinaturas epigenéticas de processos inflamatórios-chaves com o objetivo de modular condições como a inflamação crônica usando pequenas moléculas inibidoras visando modificações epigenéticas. Técnicas/ Tecnologias: Expressão e purificação de proteínas recombinantes, cristalização, bioquímica, desenvolvimento de ensaios celulares, regulação epigenética de respostas inflamatórias (e.g. CHiP, CHiP-seq, expression profiling) e doenças musculoesqueléticas. 1. Hillringhaus L et al. (2011) Structural and evolutionary basis for the dual substrate selectivity of the human KDM4 histone demethylase family. J Biol Chem Sep 13. [Epub ahead of print] 2. Luo X et al. (2011) A selective inhibitor and probe of the cellular functions of Jumonji C domain-containing histone demethylases. J Am Chem Soc. Jun 22;133(24): Kochan G et al. (2011) Crystal structures of the endoplasmic reticulum aminopeptidase-1 (ERAP1) reveal the molecular basis for N-terminal peptide trimming. Proc Natl Acad Sci U S A. May 10;108(19): Ng SS et al. (2007) Crystal structures of histone demethylasej MJD2A reveal basis for substrate specificity. Nature. Jul 5;448(7149):

19 Biologia Estrutural e Celular de Grupo de Pesquisa Pesquisadora Principal: Profa. Cheryl Arrowsmith Descrição: Metilação de histonas e outras proteínas é um mecanismo importante de regulação da expressão gênica, que contribui para a homeostase celular e desenvolvimento geralmente desreguladas em doenças. Portanto, acredita-se que as histonas-/proteínas-metiltransferases (HMTs) sejam alvos promissores para o desenvolvimento de novas terapias. Existem aproximadamente 60 HMTs no genoma humano, vários implicados em doenças, porém ainda não bem-caracterizadas em termos de estrutura, bioquímica ou função celular. Estamos investigando a base estrutural através da qual os HMTs humanos reconhecem seus substratos, catalisam a transferência de metilas e como se dá a regulação através de interações com outras proteínas e ligantes. Histonas Metiltransferases Estamos utilizando metodologias de biologia celular, molecular e química para compreender como os HMTs regulam cromatina, memória celular epigenética e programação de expressão gênica em estados normais e doentes. Estes projetos são coordenados com o programa de Sondas Químicas Epigenéticas da SGC e conta com colaboradores internos e externos, com o objetivo de identificar e validar novos alvos HMT de valor terapêutico. Técnicas/ Tecnologias: Expressão e purificação de proteínas, cristalização de proteínas, cristalografia de raios-x, ensaios enzimáticos, de descoberta de substratos e de seletividade, desenvolvimento de ensaios de função celular, biologia química de alvos HMT em células normais e doentes, shrna knockdown, imunoprecipitação de cromatina (ChIP), validação e caracterização de anticorpos. 1. Vedadi et al. A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells. Nat Chem Biol. 7: (2011) 2. Damian et al. Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly, through a novel mechanism of selectively altered catalytic activity. Blood, 117, , (2011) 3. Wu et al. Structural Biology of Human H3K9 Histone Methyltransferases. PLoS ONE. 5(1):e8570 (2010) 15

20 Biotecnologia Grupo de Pesquisa Pesquisadora Principal: Dra. Susanne Graslund Descrição: O grupo de Biotecnologia Toronto é responsável pelo processo de produção de proteínas, abrangendo desde a clonagem em alta-produção até purificação paralelizada de proteínas. O nosso objetivo é de estar constantemente desenvolvendo e aprimorando a nossa metodologia para manter a nossa linha de produção sempre no ápice da tecnologia, a fim de produzir proteínas e clones de alta qualidade. Primariamente, as proteínas são usadas para estudos estruturais, mas as mesmas também são empregadas com outros propósitos, tais como ensaios funcionais, produção de anticorpos, triagem de ligantes e desenvolvimento de ensaios. A maioria das nossas proteínas é produzida em Escherichia coli, porém também empregamos amplamente o sistema de expressão de Baculovírus em células de inseto. As nossas áreas de interesse específicas incluem a produção em larga escala de proteínas solúveis para estudos estruturais e produção in vivo de proteínas biotiniladas para seleção de ligantes recombinantes usando tecnologias de phage-display. O nosso grupo colabora com os líderes mundiais em metodologia de seleção de anticorpos recombinantes, bem como com biologistas avaliando anticorpos usando ensaios celulares. No momento estamos ativamente empenhados em um projeto de criação de anticorpos contra todos os alvos da SGC envolvidos em mecanismos epigenéticos. Esse projeto faz parte do plano maior de produzir anticorpos reproduzíveis de alta-qualidade para todas as proteínas alvos da SGC para então disponibilizá-las para quaisquer comunidades de pesquisa. Técnicas/ Tecnologias: clonagem independente de ligase, triagem, expressão e purificação de proteínas recombinantes. 1. Colwill K et al. Gräslund S. A roadmap to generate renewable protein binders to the human proteome. Nature Methods (2011) May 15;8(7): doi: /nmeth Gräslund S et al. Protein production and purification. Nature Methods (2008) Feb;5(2): Gräslund S et al. The use of systematic N- and C-terminal deletions to promote production and structural studies of recombinant proteins. Protein Expr Purif. (2008) Apr;58(2):

21 Sinalização Celular e Metabolismo Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Hee-Won Pak Descrição: Estamos interessados nos aspectos estruturais de sinalização celular e vias de tráfico de membrana intracelular. As pequenas-gtpases da superfamília Ras (e.g. Ras, Rho, Rab e Arf) estão envolvidos nesses importantes aspectos da fisiologia celular: os membros das famílias Ras são responsáveis pela proliferação celular, Rho para morfologia celular e Rab e Arf para transporte vesicular. Mutações em proteínas Ras/Rho/Rab/Arf e as proteínas ou efetores regulatórios associados às mesmas estão implicados em diversas doenças humanas tais como o câncer e retardo mental. PDB: 3Q3J As pequenas-gtpases funcionam como disjuntores moleculares, alternando entre os estados ligado (ligadas ao GTP) e desligado (ligadas à GDP). As proteínas ativadoras de GTPases (GAPs) estimulam a atividade GTP-hidrolítica e, portanto mantendo Ras/Rho/Rab/Arf no estado desligado, enquanto os fatores de intercâmbio de guanina nucleotídeo (GEFs) trocam o GDP pelo GTP, ativando assim Ras/Rho/Rab/Arf ao estado ligado. As estruturas de Ras/Rho/Rab/Arf e de seus complexos com GAPs e GEFs são essenciais para uma melhor compreensão das dinâmicas estruturais do tráfico intracelular. Além do mais, essas análises estruturais proverão oportunidades terapêuticas únicas através do desenvolvimento de estratégias enfocadas em Ras/Rho/Rab/Arf e suas proteínas regulatórias. Técnicas/ Tecnologias: Clonagem, expressão e purificação de proteínas, cristalização de proteínas, determinação de estruturas de proteínas. 1. Wang H et al. Structural Basis of Rnd1 Binding to Plexin Rho GTPase Binding Domains (RBDs). J Biol Chem Jul 22;286(29): Wiens CJ et al. Bardet-Biedl syndrome-associated small GTPase ARL6 (BBS3) functions at or near the ciliary gate and modulates Wnt signaling. J Biol Chem May 21;285(21):

22 Cristalografia de Proteínas Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Hee-Won Park Descrição: O grupo de cristalografia da SGC Toronto é uma equipe especializada e experiente em biologia estrutural de proteínas. A nossa missão primária é a de prover informações sobre as proteínasalvos de relevância em doenças humanas e interações proteínaligante para o desenvolvimento de sondas químicas. Estamos recrutando pós-doutorandos de talento nas áreas de cristalografia de proteínas ou bioquímica para se juntarem ao nosso grupo. Candidatos selecionados terão acesso a instalações de ponta, oportunidade de colaborações com diversos especialistas em grupos interdisciplinares, trabalhando com proteínas de impacto e publicando em periódicos indexados. PFC0420W Técnicas/ Tecnologias: determinação de estruturas de proteínas, difração de raios-x, coleta de dados incluindo coleção em síncrotron, cristalização de proteínas, processamento de dados de difração e faseamento. 1. Vedadi M et al. A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells. Nat Chem Biol Jul 10;7(8): Clasquin MF et al. Riboneogenesis in yeast. Cell Jun 10;145(6): Dong A et al. In situ proteolysis for protein crystallization and structure determination. Nat Methods Dec;4(12):

23 Biologia Estrutural da Cromatina Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Jinrong Min Descrição: O grupo de Biologia da Cromatina e Epigenética tem como objetivo a caracterização de proteínas da cromatina envolvidas na leitura, escrita e deleção do código de histona através de cristalografia de raios-x, em combinação com outras técnicas de bioquímica e biofísica. A maioria destas proteínas atua participando de grandes complexos com diversas proteínas, muitas também se ligando diretamente ao DNA/ RNA. Várias técnicas de bioquímica e biofísica são empregadas para a identificação e caracterização de novas proteínas e complexos que atuam em modificação de histonas. Uma vez identificadas, usamos então a cristalografia de raios-x para entendermos como os complexos são formados e como estes podem, potencialmente, ser modulados por pequenas moléculas químicas. PDB:3SX0 Técnicas/ Tecnologias: Série de Arranjos de peptídeos, calorimetria de titulação isotérmica (ITC), fluorescência de polarização, espalhamento diferencial de luz estática. 1. Bian C et al. (2011) Sgf29 binds histone H3K4me2/3 and is required for SAGA complex recruitment and histone H3 acetylation. EMBO J. 30(14): Xu C, Bian C, Lam R, Dong A, Min J (2011) The structural basis for selective binding of non-methylated CpG islands by the CFP1 CXXC domain. Nature Commun 2: Adams-Cioaba MA, Krupa JC, Xu C, Mort JS, Min J (2011) Structural basis for the recognition and cleavage of histone H3 by cathepsin L. Nature Commun 2:

24 Bioinformática Estrutural e Química Computacional Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Matthieu Shapira Descrição: A atividade primária do grupo é a aplicação de ferramentas de química computacional, racionalização baseada no alvo e análise de química medicinal, visando o desenvolvimento de sondas químicas. Técnicas de rotina usadas incluem análise estrutural para identificação de cavidades de ligação e determinação da viabilidade das mesmas em se tornarem alvos farmacológicos, docking de pequenas moléculas, triagem virtual de bibliotecas químicas e agrupamento químico de conjuntos de compostos. O grupo emprega vários pacotes de química computacional, incluindo programas da Schrodinger (Glide, SiteMap), Molsoft (ICM, Molcart) e CCG (MOE). ICM Computational chemistry Áreas específicas de interesse incluem proteínas envolvidas em sinalização epigenética, em especial as proteínas envolvidas na escrita, leitura e deleção do código de histona. Técnicas/ Tecnologias: Favor referir ao parágrafo acima. 1. Campagna-Slater V et al. Structural chemistry of the histone methyltransferases cofactor binding site. J Chem Inf Model Mar 28;51(3): Wang M et al. Structural Genomics of Histone Tail Recognition. Bioinformatics Oct 15;26(20): Campagna-Slater V et al. Pharmacophore screening of the Protein Data Bank for specific binding site chemistry. J Chem Inf Model Feb; 50: Turgeon Z, et al. Newly Discovered and Characterized Antivirulence Compounds inhibit Bacterial Mono-ADPribosyltransferase Toxins. Antimicrob Agents Chemother Mar;55(3):

25 Biofísica Molecular Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Masoud Vedadi Descrição: O grupo de biofísica molecular está envolvido no desenvolvimento e emprego de métodos de alta-produção de triagem e caracterização funcional e biofísica de proteínas. Tais métodos incluem a análise funcional de enzimas e triagem de inibidores potentes de proteínas implicadas em doenças. Fomos os responsáveis pelo desenvolvimento de uma plataforma que possibilita triagem de dezenas de milhares de compostos com capacidade de ligação a proteínas alvos num prazo de poucas semanas (Vedadi et al., 2010). Muitos dos nossos projetos envolvem colaborações na academia ou indústria farmacêutica, esses últimos responsáveis pelos aspectos de química dos projetos. Como exemplo citamos a colaboração que levou à descoberta de um inibidor da histone metiltransferase G9a, potente e célula-permeável (Vedadi et al., 2011) Os projetos nesse grupo incluirão descoberta de novas atividades enzimáticas, estudos cinéticos e deorfanização de novos membros de diversas famílias de proteínas, desenvolvimento de métodos de triagem para estudo de interações proteína-ligante, proteína-peptídeo e proteína-proteína, e descoberta de novos ligantes que possibilitarão estudos de correlação estrutura-função. Técnicas/ Tecnologias: ensaios de ligação incluindo Fluorimetria de esquadrinhamento diferencial (differential scanning fluorimetry - DSF), espalhamento de luz estática diferencial (DSLS), ensaios de deslocamento de peptídeos usando fluorescência de polarização, variedade de métodos de triagem baseados em ensaios enzimáticos (incluindo SPA), métodos de caracterização biofísica e bioquímica (ITC, SPR, CD, DLS, etc). 1. Vedadi M et al., A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells. Nat Chem Biol Jul 10;7(8): Vedadi M et al., Biophysical characterization of recombinant proteins: a key to higher structural genomics success. J Struct Biol Oct;172(1): Epub 2010 May 11. Review. 3. Allali-Hassani A et al.. A survey of proteins encoded by non-synonymous single nucleotide polymorphisms reveals a significant fraction with altered stability and activity. Biochem J Oct 23;424(1):

26 Sondas Químicas Epigenéticas Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Peter J. Brown Descrição: O grupo de sondas químicas epigenéticas procura identificar pequenas moléculas/ inibidores/ antagonistas de proteínas epigenéticas que regulam a estrutura e função da cromatina modulando expressão gênica. Temos como objetivo descobrir potentes e seletivas sondas químicas que demonstrem atividade significante em ensaios celulares e também determinar a estrutura 3D de complexos proteína-ligante através de cristalografia toda a informação gerada será colocada em bancos de dados públicos e será usada para identificação da próxima geração de alvos terapêuticos para uma variedade de doenças, em especial o câncer. JQ1+BRD4 O grupo de Toronto faz parte do programa de sondas químicas da SGC Global e está enfocado em histonas metiltransferases (HMTs), histona acetiltransferases (HATs) e as famílias de proteínas que se ligam a metil-lisinas (~200 proteínas). O processo inicia-se com expressão e purificação de proteínas ativas usando tecnologias recombinantes, seguido de desenvolvimento de ensaios in vitro de média-produção, que então são utilizadas para testar bibliotecas de moléculas visando identificar ligantes de potência moderada. Estas moléculas são então optimizadas através de vários ciclos de desenho-síntese-teste para criar compostos que satisfaçam os critérios e objetivos do projeto. Ensaios celulares são também desenvolvidos para se averiguar o efeito de um composto em células, em adição aos ensaios in vitro. Técnicas/ Tecnologias: Expressão e purificação de proteínas, desenvolvimento de ensaios e triagem em células, cristalografia de proteínas, química medicinal. 1. Filippakopoulos P et al., Selective inhibition of BET bromodomains. Nature Dec 23;468(7327): Vedadi M et al., A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells. Nat Chem Biol Aug 17;7(9): Herold JM et al., Small-molecule ligands of methyl-lysine binding proteins. J Med Chem Apr 14;54(7):

27 Parasitologia Estrutural Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Raymond Hui Descrição: O grupo de Parasitologia Estrutural da SGC é composto por cientistas engajados e inovadores, dedicados ao estudo de mecanismos de vias biológicas em parasitas protozoárias e descoberta de novos compostos-líderes antiparasitários. Os parasitas do nosso interesse são responsáveis por doenças como a malária e leishmaniose visceral, gerando, mundialmente, uma taxa de mortalidade de mais de um milhão e centenas de milhões em morbidade. A nossa abordagem de pesquisa é baseada em biologia estrutural e química com o objetivo de revelar os mecanismos funcionais das proteínas dos parasitas candidatos a alvos terapêuticos e de investigar as suas interações com inibidores. O nosso grupo é considerado como o líder em biologia estrutural de proteínas de parasitas e é o colaborador preferido de diversos laboratórios de ponta no Mundo. Essa colaboração nos dá acesso aos conhecimentos complementares em genética, química medicinal e cultura de células parasitas. PDB: 2H66 Áreas de interesse específicas incluem o quinoma, chaperonas e proteases de parasitas. Em cada uma dessas famílias, nós sistematicamente expressamos e cristalizamos várias proteínas categorizadas como essenciais ou de significância funcional. Nós também triamos as proteínas com bibliotecas de compostos focadas para identificar inibidores potentes e seletivos. Como demonstrado no caso das proteína-quinases cálciodependentes (Wernimont et al, 2010; Lourido et al, 2010), alguns desses inibidores se mostraram ser valiosas sondas químicas que, quando aliadas às suas estruturas, podem ser usadas para elucidar os mecanismos funcionais e de inibição, assim com contribuir para a prospecção de proteínas com potencial de se tornarem alvos farmacológicos. Técnicas/ Tecnologias: Biologia estrutural, cristalografia de proteínas, expressão e purificação de proteínas, química biológica, enzimologia, interações de pequenas moléculas. 1. Artz JD et al. Molecular characterization of a novel geranylgeranyl pyrophosphate synthase from Plasmodium parasites. J Biol Chem Feb 4;286(5): Wernimont A et al. Structures of apicomplexan calcium-dependent protein kinases reveal mechanism of activation by calcium. Nature Structural and Molecular Biology May;17(5): Lourido S et al. Calcium-dependent protein kinase 1 is an essential regulator of exocytosis in Toxoplasma. Nature May 20 65(7296): Frearson JA et al. N-Myristoyltransferase inhibitors: new leads for the treatment of human African trypanosomiasis. Nature Apr 1;464(7289): Qiu W et al. Novel structural and regulatory features of rhoptry secretory kinases in Toxoplasma gondii. EMBO J Apr 8;28(7):

28 Biologia da Ubiquitina Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Dr. Yufeng Tong Descrição: A ubiquitinação é um processo importante de modificação pós-traducional que liga a ubiquitina de maneira covalente à cadeia lateral de lisinas na proteína alvo. A clássica poli-ubiquitinação ligada a Lys48 comanda a degradação da proteína através da via de proteossomo, sendo essencial para a reciclagem de proteínas e diversos outros processos celulares: os descobridores da via de ubiquitina-proteossomo foram agraciados com o Prêmio Nobel de Química em Mais recentemente, a importância de mecanismos de ubiquitinação não-clássicos foi PDB: 2IBI desvendada, com o reconhecimento de um grande número de enzimas envolvidas em ubiquitinação e de ubiquitinação de proteínas. A via da ubiquitina contribui em uma grande gama de processos biológicos, incluindo endocitose de proteínas pela membrana, reparo de DNA, sinalização celular, autofagia, apoptose, resposta imune e inflamação e infecção viral são apenas alguns exemplos. Desregulação do processo de ubiquitinação tem sido correlacionado a várias doenças humanas incluindo cânceres, diabete, hipertensão e doenças neurológicas como o autismo e a doença de Parkinson. O grupo de Biologia da Ubiquitina tem como enfoque a compreensão da estrutura, função, especificidade e mecanismos enzimáticos de Ubiquitina ligases E3 do tipo HECT e proteases ubiquitinaespecíficas. Nós utilizamos a plataforma de biologia estrutural de alta-produção da SGC para expressão de proteínas, determinação de estrutura e ensaios bioquímicos para examinar a função destas enzimas. Nós também colaboramos extensivamente com outros grupos para identificarmos pequenas moléculas e biomoléculas que alteram a atividade de ligases e proteases correlacionadas a doenças. Técnicas/ Tecnologias: Bioquímica de proteínas, cristalografia, Ressonância Nuclear Magnética, ensaios enzimáticos, técnicas biofísicas incluindo calorimetria de titulação isotérmica, espalhamento dinâmico de luz, dicroísmo circular, espectrometria de massa e medidas de fluorescência. 1. Ceccarelli DF et al. (2011). An allosteric inhibitor of the human cdc34 ubiquitin-conjugating enzyme. Cell 145: Tong Y et al. (2010). Phosphorylation-independent dual-site binding of the FHA domain of KIF13 mediates phosphoinositide transport via centaurin alpha1. PNAS 107: Tong Y. et al. (2009). Structure and function of the intracellular region of the plexin-b1 transmembrane receptor. J. Biol. Chem. 284:

29 Biologia Química Regulação da Cromatina Grupo de Pesquisa Pesquisador Principal: Prof. Stephen Frye Universidade da Carolina do Norte (EUA) Descrição: Em colaboração com a SGC, nós buscamos descobrir sondas químicas para as Proteína-lisina metiltransferases (PKMT) e domínios de ligação a metil-lisinas. Muitas dessas proteínas estão implicadas em câncer e outras doenças, mas a viabilidade para se tornarem alvos farmacológicos e suas funções biológicas necessitam de mais validações. A descoberta de sondas químicas de alta qualidade pode avançar o entendimento em cada uma destas áreas. As áreas de pesquisa específicas incluem sondas químicas para PKMTs G9a/GLP e pequenas moléculas agonistas de domínios MBT. PDB: 3RJW Técnicas/ Tecnologias: Química medicinal. 1. Liu F et al. Optimization of Cellular Activity of G9a Inhibitors 7-Aminoalkoxy-quinazolines. J Med Chem Aug Vedadi M et al. A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells. Nat Chem Biol Aug 17;7(9):

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