Qlaira associa estradiol e dienogeste em regime 26/22

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1 FEMINA É comum mulheres que utilizam COCs terem sintomas associados ao intervalo livre de hormônios1 CO N COM º VOL JANEIRO/FEVEREIRO DE ESTRADIOL Janeiro/Fevereiro 2013 Vol 41 nº 1 Qlaira é uma boa opção para mulheres com sintomas associados ao intervalo livre de hormônios no regime 21/72 Escreva uma revisão sistematizada ou uma metanálise para a Femina sobre tema de seu interesse. QLAIRA. DIENOGESTE E VALERATO DE ESTRADIOL. REG. MS INDICAÇÕES: CONTRACEPTIVO ORAL. CONTRAINDICAÇÕES: CONTRACEPTIVOS COMBINADOS ORAIS (CCOS) NÃO DEVEM SER UTILIZADOS NA PRESENÇA DAS CONDIÇÕES LISTADAS (DEVENDO-SE AVALIAR AS PARTICULARIDADES DE CADA SITUAÇÃO): TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL OU VENOSO, ENXAQUECA, DIABETES MELLITUS, PANCREATITE, HIPERTRIGLICERIDEMIA, DOENÇA HEPÁTICA GRAVE, TUMORES HEPÁTICOS, NEOPLASIAS DEPENDENTES DE ESTEROIDES SEXUAIS, SANGRAMENTO VAGINAL NÃO DIAGNOSTICADO, SUSPEITA OU DIAGNÓSTICO DE GRAVIDEZ, HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER UM DOS COMPONENTES DO PRODUTO. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: NÃO EXISTEM ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE OS EFEITOS DE CCOS CONTENDO ESTRADIOL/VALERATO DE ESTRADIOL. TODAS AS PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS A SEGUIR SÃO PROVENIENTES DE DADOS EPIDEMIOLÓGICOS E CLÍNICOS DE CCOS CONTENDO ETINILESTRADIOL. NÃO SE SABE SE ESTAS PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS SE APLICAM A QLAIRA. AVALIAR OS BENEFÍCIOS E RISCOS. CONSULTAS/EXAMES MÉDICOS REGULARES SÃO RECOMENDADOS. DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS, TUMORES, HIPERTRIGLICERIDEMIA, HIPERTENSÃO, COLECISTOPATIA, PORFIRIA, LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO, SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA, COREIA DE SYDENHAM, HERPES GESTACIONAL, PERDA DA AUDIÇÃO RELACIONADA COM OTOSCLEROSE, PATOLOGIA INTESTINAL INFLAMATÓRIA CRÔNICA, ANEMIA FALCIFORME, ENXAQUECAS, ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO, DISTÚRBIOS DA FUNÇÃO HEPÁTICA, PODE OCORRER CLOASMA. QUANDO CCOS SÃO UTILIZADOS CORRETAMENTE O ÍNDICE DE FALHA É DE APROXIMADAMENTE DE 1% AO ANO. A EFICÁCIA DOS CCOS PODE SER REDUZIDA NOS CASOS DE ESQUECIMENTO DE TOMADA DOS COMPRIMIDOS, DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS OU INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA. PODEM SURGIR SANGRAMENTOS IRREGULARES, ESPECIALMENTE DURANTE OS PRIMEIROS MESES DE USO. É POSSÍVEL QUE EM ALGUMAS PACIENTES NÃO OCORRA O SANGRAMENTO POR PRIVAÇÃO DURANTE A INGESTÃO DOS COMPRIMIDOS BRANCOS (INATIVOS). CASO A PACIENTE ENGRAVIDE DURANTE O USO DE QLAIRA, DEVE-SE DESCONTINUAR O SEU USO. ENTRETANTO, ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS ABRANGENTES COM CCOS CONTENDO ETINILESTRADIOL NÃO REVELARAM RISCO AUMENTADO DE MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS EM CRIANÇAS NASCIDAS DE MULHERES QUE TENHAM UTILIZADO CCOS ANTES DA GESTAÇÃO. TAMBÉM NÃO FORAM VERIFICADOS EFEITOS TERATOGÊNICOS DECORRENTES DA INGESTÃO ACIDENTAL DE CCOS NO INÍCIO DA GESTAÇÃO. O MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO DURANTE A GRAVIDEZ. OS CCOS PODEM AFETAR A AMAMENTAÇÃO. REAÇÕES ADVERSAS: CEFALEIA, DOR ABDOMINAL, ACNE, AMENORREIA, DESCONFORTO MAMÁRIO, DISMENORREIA, SANGRAMENTO INTERMENSTRUAL, SANGRAMENTO UTERINO DISFUNCIONAL, AUMENTO OU DIMINUIÇÃO DO PESO CORPÓREO, INFECÇÃO VAGINAL ESPECIALMENTE POR FUNGO, AUMENTO DO APETITE, DEPRESSÃO, AUMENTO OU DIMINUIÇÃO DA LIBIDO, DISTÚRBIO MENTAL, ALTERAÇÃO DE HUMOR, TONTURA, HIPERTENSÃO, ENXAQUECA, DIARREIA, NÁUSEAS, VÔMITOS, ALOPECIA, PRURIDO, ERUPÇÃO CUTÂNEA, AUMENTO DO TAMANHO DAS MAMAS, NÓDULO MAMÁRIO, DISPLASIA CERVICAL, DISPAREUNIA, DOENÇA FIBROCÍSTICA DAS MAMAS, CISTO OVARIANO, DOR PÉLVICA, SÍNDROME PRÉ-MENSTRUAL, MIOMA UTERINO, ALTERAÇÃO DA SECREÇÃO VAGINAL, IRRITABILIDADE, EDEMA, HERPES SIMPLES, SÍNDROME DE HISTOPLASMOSE OCULAR PRESUMIDA, TINEA VERSICOLOR, INFECÇÃO URINÁRIA, HIPERTRIGLICERIDEMIA, ANSIEDADE, DISFORIA, NERVOSISMO, AGITAÇÃO, DISTÚRBIO DO SONO, ESTRESSE, DISTÚRBIOS DA ATENÇÃO, PARESTESIA, VERTIGEM, INTOLERÂNCIA A LENTES DE CONTATO, SANGRAMENTO DE VEIAS VARICOSAS, HIPOTENSÃO, DOR NOS VASOS, OBSTIPAÇÃO, DISPEPSIA, REFLUXO GATROESOFÁGICO, AUMENTO DA ALANINA AMINOTRANSFERASE, HIPERPLASIA NODULAR FOCAL DO FÍGADO, DERMATITE, CLOASMA, HIRSUTISMO, HIPERTRICOSE, NEURODERMATITE, SEBORREIA, DOR NAS COSTAS, ESPASMOS MUSCULARES, SINUSORRAGIA, HIPOMENORREIA, ATRASO MENSTRUAL, RUPTURA DE CISTO OVARIANO, LINFADENOPATIA, DOR NO PEITO, FADIGA, MAL-ESTAR. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: FENITOÍNAS, BARBITÚRICOS, PRIMIDONA, CARBAMAZEPINA, RIFAMPICINA, OXCARBAZEPINA, TOPIRAMATO, FELBAMATO, GRISEOFULVINA, ERVA-DE-SÃO-JOÃO, RITONAVIR, NEVIRAPINA, PENICILINAS, TETRACICLINAS, CIMETIDINA, VERAPAMIL, MACROLÍDEOS, DILTIAZEM, ANTIDEPRESSIVOS, SUCO DE GRAPEFRUIT, CETOCONAZOL, ERITROMICINA. POSOLOGIA: OS COMPRIMIDOS DEVEM SER INGERIDOS NA ORDEM INDICADA NA CARTELA, TODOS OS DIAS. A INGESTÃO DOS COMPRIMIDOS É CONTÍNUA. DEVE-SE INGERIR UM COMPRIMIDO POR DIA DURANTE 28 DIAS CONSECUTIVOS. CADA CARTELA SUBSEQUENTE É INICIADA NO DIA SEGUINTE À INGESTÃO DO ÚLTIMO COMPRIMIDO DA CARTELA ANTERIOR, SEM PAUSA ENTRE ELAS. EM GERAL, O SANGRAMENTO POR PRIVAÇÃO INICIA-SE DURANTE A INGESTÃO DOS ÚLTIMOS COMPRIMIDOS DA CARTELA-CALENDÁRIO. PARA PROCEDIMENTOS SOBRE MUDANÇA DE CONTRACEPTIVO, CASO DE ESQUECIMENTO DE COMPRIMIDOS OU OCORRÊNCIA DE VÔMITOS E/OU DIARREIA, CONSULTAR A BULA DO PRODUTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. L.BR.WH Consulte as normas editoriais. Em caso de dúvida, envie para: femina.febrasgo@gmail.com ou femina@febrasgo.org.br FEBRASGO CONTRAINDICAÇÃO: TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL OU VENOSO. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: ANTIBIÓTICOS E ANTICONVULSIVANTES. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. SULAK ET AL. HORMONE WITHDRAWAL SYMPTONS IN ORAL CONTRACEPTIVES USERS. OBSTET GYNECOL. 2000;95(2): MABEY RG, PARKE S, MELLINGER U, SERRANI M, JENSEN J. HORMONE WITHDRAWAL-ASSOCIATED SYMPTOMS: COMPARISON OF E2V/DNG VERSUS EE/NGM. (POSTER PRESENTED AT THE ACOG 60TH ANNUAL CLINICAL MEETING 2012, SAN DIEGO). BOOK OF ABSTRACTS; MONDAY POSTERS SESSION, CONTRACEPTION/FAMILY PLANNING; P PALACIOS S, ET AL. EFFICACY AND SAFETY OF A NOVEL ORAL CONTRACEPTIVE BASED ON OESTRADIOL (OESTRADIOL VALERATE/DIENOGEST): A PHASE III TRIAL. EUROPEAN JOURNAL OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY AND REPRODUCTIVE BIOLOGY 2010; 149: Material destinado exclusivamente a profissionais de saúde. Revista da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia PAG Reduz a severidade e frequência dos sintomas relacionados ao intervalo livre de hormônios tais como: cefaleia, dor pélvica, náusea, mastalgia e inchaço2 28 dias Maior aderência ao tratamento3 Tomada contínua sem pausa EPTIV AC O TR AL R O Qlaira associa estradiol e dienogeste em regime 26/22

2 ISSN FEBRASGO - DIRETORIA Presidente Etelvino de Souza Trindade (DF) Diretora Administrativa Vera Lúcia Mota da Fonseca (RJ) Diretor Financeiro Francisco Eduardo Prota (SP) Revista da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia Diretor Científico Nilson Roberto de Melo (SP) Diretor de Defesa Profissional Hélcio Bertolozzi Soares (PR) Corpo editorial Vice-presidente da região Norte Júlio Eduardo Gomes Pereira (AC) Vice-presidente da região Nordeste Olímpio Barbosa Moraes Filho (PE) Vice-presidente da região Centro-Oeste Paulo Roberto Dutra Leão (MT) Vice-presidente da região Sudeste Hugo Miyahira (RJ) Vice-presidente da região Sul Jorge Abi Saab Neto (SC) Assessora Especial de Diretoria Hitomi Miura Nakagava (DF) Presidência e Secretaria Executiva Avenida das Américas, 8.445, sala 711 Barra da Tijuca CEP Rio de Janeiro/RJ Tel.: (21) Fax: (21) presidencia@febrasgo.org.br publicacoes@febrasgo.org.br FEMINA é uma revista mensal com entrega automática para os sócios da FEBRASGO. Remessa com devolução garantida em caso de erro postal. Assinatura para pessoas jurídicas pelo endereço eletrônico: publicacoes@febrasgo.org.br Tiragem: exemplares Editor Científico Aroldo Fernando Camargos Editor Científico de Honra Jean Claude Nahoum Conselho editorial Aderson Tadeu Berezowski (SP) Alberto Carlos Moreno Zaconeta (DF) Alex Sandro Rolland de Souza (PE) Almir Antonio Urbanetz (PR) Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva (SP) Angélica Lemos Debs Diniz (MG) Anaglória Pontes (SP) Angela Maggio da Fonseca (SP) Anna Maria Bertini (SP) Antonio Alberto Nogueira (SP) Antonio Carlos Vieira Lopes (BA) Antonio Chambô Filho (ES) Aristóteles Mauricio Garcia Ramos (ES) Aurélio Antônio Ribeiro da Costa (PE) Bruno Ramalho de Carvalho (DF) Carlos Alberto Petta (SP) César Eduardo Fernandes (SP) David Barreira Gomes Sobrinho (DF) Dirceu Henrique Mendes Pereira (SP) Eddie Fernando Candido Murta (MG) Edmund Chada Baracat (SP) Eduardo de Souza (SP) Eduardo Leme Alves da Motta (SP) Ernesto Antonio Figueiró Filho (MS) Fernanda Polisseni (MG) Fernando Marcos dos Reis (MG) Frederico José Silva Corrêa (DF) Garibalde Mortoza Junior (MG) Geraldo Duarte (SP) Gustavo Py Gomes da Silveira (RS) Hélio de Lima Ferreira F. Costa (PE) Henrique Moraes Salvador Silva (MG) Hubert Caldeira (MG) Editores Associados (Ginecologia) Cláudia Navarro Carvalho D. Lemos Ricardo Mello Marinho Agnaldo Lopes da Silva Filho Ione Rodrigues Brum (AM) Ione Cristina Barbosa (BA) José Eleutério Júnior (CE) José Mendes Aldrighi (SP) Julio Cesar Rosa e Silva (SP) Laudelino de Oliveira Ramos (SP) Laudelino Marques Lopes (RJ) Lourivaldo Rodrigues de Souza (AM) Lucas Vianna Machado (MG) Luciane Maria Oliviera Brito (MA) Luciano de Melo Pompei (SP) Luciano Marcondes Machado Nardozza (SP) Luiz Camano (SP) Luiz Gustavo Oliveira Brito (MA) Luiz Henrique Gebrim (SP) Manoel João Batista Castello Girão (SP) Marcelino Espírito Hofmeister Poli (RS) Marcelo Zugaib (SP) Marco Aurélio Albernaz (GO) Marco AurelIo Pinho de Oliveira (RJ) Marcos Felipe Silva de Sá (SP) Marcos Desidério Ricci (SP) Marcos Dias de Moura (SP) Maria Bethânia C. Chein (MA) Maria do Carmo Borges de Souza (RJ) Maria Luiza Bezerra Menezes (PE) Marilza Vieira Cunha Rudge (SP) Marina de Carvalho Paschoini (MG) Mário Dias Corrêa (MG) Mario Silva Approbato (ES) Mario Vicente Giordano (RJ) Mary Ângela Parpinelli (SP) Mauri José Piazza (PR) Editores Associados (Obstetrícia) Regina Amélia Lopes Pessoa de Aguiar Mário Dias Corrêa Júnior Frederico José Amedeé Péret Mauricio Simões Abrão (SP) Melania Maria Ramos de Amorim (PB) Nilson Roberto de Melo (SP) Olímpio Barbosa de Moraes Filho (PE) Patrícia El Beitune (RS) Paula Navarro (SP) Paulo Roberto Dutra Leão (MT) Petrus Augusto Dornelas Câmara (PE) Raphael Câmara Medeiros Parente (RJ) Ricardo de Carvalho Cavalli (SP) Ricardo Cristiano Leal da Rocha (ES) Ricardo Muniz Ribeiro (SP) Ricardo Nascimento (SC) Roberto Eduardo Bittar (SP) Rosa Maria Neme (SP) Rosana Reis (SP) Roseli Mieko Yamamoto Nomura (SP) Rosiane Mattar (SP) Rosires Pereira Andrade (PR) Rubens Lene Carvalho Tavares (MG) Rui Gilberto Ferreira (ES) Sabas Carlos Vieira (PI) Sergio Flávio Munhoz de Camargo (RS) Silvana Maria Quintana (SP) Soubhi Kahhale (SP) Suzana Maria Pires do Rio(MG) Tadeu Coutinho (MG) Tereza Maria Pereira Fontes (RJ) Vicente Renato Bagnoli (SP) Wellington de Paula Martins (SP) Zuleide Aparecida Félix Cabral (MT) Walquiria Quida Salles Pereira Primo (DF) PRODUÇÃO EDITORIAL Uma empresa do Grupo ZP Rua Bela Cintra, 178, Cerqueira César São Paulo/SP - CEP Tel.: publicacoes@febrasgo.org.br femina.febrasgo@gmail.com femina@febrasgo.org.br FEMINA não é responsável por afirmações contidas em artigos assinados, cabendo aos autores total responsabilidade pelas mesmas. Do mesmo modo, a aceitação de anúncios em suas páginas não implica qualquer tipo de endosso aos produtos ou matérias veiculadas, apesar de que FEMINA espera que os mesmos estejam de acordo com os padrões médicos e éticos

3 Aos Autores Informações gerais Femina é uma publicação mensal da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO) que tem como principal objetivo divulgar artigos de revisão sistemática, além de artigos relacionados a tópicos específicos de Ginecologia ou Obstetrícia. Os autores podem colaborar com a Femina com os seguintes tipos de manuscritos: Cartas ao Editor, que devem ser sucintas e apresentar um ponto de vista a respeito de artigo publicado na revista não se deve ter como propósito primeiro polemizar com o colega; Artigos de Revisões Sistemáticas ou Meta-análise; sugere-se a leitura dos editoriais das edições de maio, junho e agosto de 2008 da Femina; Recomendações das Comissões Nacionais Especializadas da FEBRASGO; Normas das Comissões Nacionais Especializadas, para divulgação de normas e condutas aprovadas pelas Comissões Nacionais Especializadas da FEBRASGO. Submissão do manuscrito A submissão dos artigos ocorre pelo sistema cego (sem identificação de autores e instituições). O manuscrito é, então, analisado por conselheiros da revista, que geram pareceres, os quais são examinados, também de maneira cega, pelo editor científico e pelos editores associados, que decidem sobre a conveniência da publicação. O Corpo Editorial seleciona, a cada edição, os artigos que serão publicados imediatamente. O recebimento do artigo pela editoria da revista Femina não assegura sua publicação; os autores são devidamente comunicados acerca dos pareceres. Preparação do original O número máximo de autores para cada manuscrito é 7 e o número máximo de referências é 25 exceto para artigos de revisão, que podem contar com até 50 referências. O tamanho dos artigos deverá respeitar os limites da seção a que se destina: Artigo de Revisão Sistemática ou Meta-análise: 10 a 20 páginas por volta de a caracteres; Cartas ao Editor: até 2 páginas até carcateres; Normas das Comissões Nacionais Especializadas: número de páginas/ caracteres a critério da diretoria da FEBRASGO; Resumo dos dois melhores trabalhos apresentados em congressos ou encontros anuais regionais de cada federada: as normas para composição do texto são enviadas para os presidentes das federadas. O original deve ser digitado em papel A4 e com espaçamento de 2 cm entre linhas (inclusive nas tabelas) e margens de 3 cm. O processador de texto aceito é o Word for Windows, de qualquer versão. As afirmações feitas nos artigos são de responsabilidade integral dos autores. Pede-se atenção à correção do português e do inglês. Caixas-altas (letras maiúsculas) e sublinhados devem ser evitados; se julgar conveniente, expressá-los em itálico. O itálico deve ser reservado também para termos estrangeiros. Não usar pontos em sigla (INSS e não I.N.S.S.). Evitar siglas ou abreviaturas que não sejam oficiais ou clássicas e sempre explicá-las ao serem usadas pela vez primeira. Para a apresentação do manuscrito, pede-se que: notas de rodapé não sejam utilizadas; na página de rosto, seja inserido um título em português e sua versão em inglês; ainda na página de rosto, constem nome completo e titulação do(s) autor(es), nome da instituição onde os autores atuam, endereço completo, telefone, fax e do autor correspondente com exceção dos Artigos de Revisão que dispensam este item; na segunda página, seja apresentado o resumo do trabalho, com o mínimo de 100 e máximo de 200 palavras. O texto deve ser corrido (sem parágrafo) e sem títulos ou subtítulos das partes. O resumo deve ainda apresentar de três a cinco palavras-chave selecionadas entre os termos que constam no Descritores em Ciência da Saúde (DeCS), disponíveis no endereço eletrônico Para as seções Carta ao Editor e Normas das Comissões Especializadas, não é necessário resumo e palavras-chave. na página seguinte, apresentar o Abstract, uma versão fiel do Resumo, e as keywords, correspondentes aos termos em português encontrados no DeCS; na quarta página e subsequentes, deve ter início o corpo do trabalho. Em geral, trabalhos de revisão sistemática ou meta-análise devem dispor de: introdução, que deve ser breve e comunicar a relevância do tema. Deve conter ainda o objetivo do trabalho; metodologia, item que deve mencionar as palavras-chave empregadas nos sites de busca; o período em que a busca foi realizada; os sites de busca utilizados; o número de trabalhos encontrados; os critérios de seleção para inclusão/exclusão dos trabalhos encontrados; discussão ou comentário, que se destine a uma análise crítica dos trabalhos selecionados. Mencionar no texto o grau de evidência científica (A, B, C e D), seguida da referência. Por exemplo: Evidências atuais demonstram que a prescrição profilática de progesterona é uma importante estratégia na prevenção do nascimento prematuro em grupos específicos de gestantes - (A). No entanto, alguns estudos não apresentaram resultados satisfatórios, (A). ; conclusão ou recomendações finais, para trazer ao leitor a resposta ao objetivo do trabalho. Ressalta-se a necessidade do uso da medicina baseada em evidência para categorização dos trabalhos citados na revisão, utilizando-se a classificação proposta pela Associação Médica Brasileira (AMB, Grau de recomendação e força de evidência A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência (meta-análises ou ensaios clínicos randomizados) B: Estudos experimentais ou observacionais de menos consistência (outros ensaios clínicos não-randomizados ou estudos observacionais ou estudos caso-controle) C: Relatos ou séries de casos (estudos não-controlados) D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais Citações e referências As citações e as referências deverão ser apresentadas de acordo com os requisitos do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals

4 consultar links: uniform_requirements.html e html (em português). São aceitas até 25 referências exceto para artigos de revisão, que podem apresentar até 50 referências, com ênfase para as mais recentes ou de maior relevância. Em trabalhos de revisão sistemática ou meta-análise, é indispensável, nas referências, a menção do seu nível de evidência científica. A Editoria Científica se reserva o direito, em casos especiais e selecionados, de permitir a inserção de mais de 25 referências. Como o tema é de revisão sistemática ou meta-análise, não se justifica e não é aceita a inexistência de referências recentes publicada nos três últimos anos. Exemplos de referências Artigos de revistas Até seis autores: Halpern SD, Ubel PA, Caplan AL. Solid-organ transplantation in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002;347(4): Mais de 6 autores: Rose ME, Huerbin MB, Melick J, Marion DW, Palmer AM, Schiding JK, et al. Regulation of interstitial excitatory amino acid concentrations after cortical contusion injury. Brain Res. 2002;935(1-2):40-6. Livros FEBRASGO. Tratado de Ginecologia. Rio de Janeiro: Revinter; Eisen HN. Immunology: an introduction to molecular and cellular principles of the immune response. New York: Harper and Row; Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4 th ed. St. Louis: Mosby; Gilstrap LC 3rd, Cunningham FG, VanDorsten JP, editors. Operative obstetrics. 2 nd ed. New York: McGraw-Hill; Capítulos de livros Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill; p Teses e dissertações Borkowski MM. Infant sleep and feeding: a telephone survey of Hispanic Americans [dissertation]. Mount Pleasant (MI): Central Michigan University; Trabalhos em eventos Christensen S, Oppacher F. An analysis of Koza s computational effort statistic for genetic programming. In: Foster JA, Lutton E, Miller J, Ryan C, Tettamanzi AG, editors. Genetic programming. EuroGP 2002: Proceedings of the 5 th European Conference on Genetic Programming; 2002 Apr 3-5; Kinsdale, Ireland. Berlin: Springer; p Artigos de revistas na Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet] Jun [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: < org/ajn/2002/june/wawatch.htm> Monografias na Internet Foley KM, Gelband H, editors [Internet]. Improving palliative care for cancer. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: < Homepage/Website Cancer-Pain.org [Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul. 9]. Available from: < American Medical Association [Internet]. Chicago: The Association; c [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: < ama-assn.org/ama/pub/category/1736.html> Elementos não-textuais Gráficos, gravuras, fotografias, esquemas, desenhos, tabelas, quadros, fórmulas etc. constituem os elementos não-textuais. Eles servem à elucidação, explicação e simplificação do entendimento do texto, devendo ser autoexplicativos. Os elementos devem ser mencionados no texto como Figura, Tabela, Gráfico ou Quadro, e numerados sequencialmente com algarismos arábicos, devendo possuir, além de identificação e número, título e fonte no rodapé. As tabelas deverão ser elaboradas em conformidade com a Norma de Apresentação Tabular do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), de Desenhos, gráficos, figuras ou outras ilustrações não-originais já publicados por outros autores devem ser submetidos à autorização para publicação na Femina. Envio do original Os manuscritos devem ser enviados exclusivamente por meio eletrônico, para o femina.febrasgo@gmail.com ou pelo endereço febrasgo.org.br, juntamente de carta de submissão (escaneada) assinada por todos os autores e com a declaração de que: 1. o manuscrito não foi submetido e/ou publicado por outra revista anteriormente; 2. a versão final foi lida e aprovada por todos os autores; 3. os direitos autorais serão repassado à FEBRASGO caso o artigo seja publicado. O cadastro (login e senha) no endereço permite o acompanhamento de todo o processo de avaliação e publicação do artigo.

5 Índice FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº Editorial A cultura da Carta ao Editor Melania Maria Ramos de Amorim, Alex Sandro Rolland Souza, Alexandre de Almeida Barra, Annamaria Massahud Rodrigues dos Santos, Cristovão Pinheiro de Barros, Daniel Sad Silveira, Débora Balabram, Karina Ferreira Soares, Silmara Teixeira Alves Trota Revisão Avaliação endometrial em pacientes usuárias de tamoxifeno Alexandre de Almeida Barra, Annamaria Massahud Rodrigues dos Santos, Cristovão Pinheiro de Barros, Daniel Sad Silveira, Débora Balabram, Karina Ferreira Soares, Silmara Teixeira Alves Trota Eventos tromboembólicos na gestação e puerpério: revisão sistemática e recomendação atual Denise Medeiros Pontes, Leopoldo Gurgel Barroso Pimentel, Francisco Herlânio Costa Carvalho Resistência a antirretrovirais nas gestantes infectadas pelo HIV: revisão sistemática Bruno Vitiritti, Júlio Milanezi Neto, Agueda Isabel Acela Lopez Perez, Daniel Ricardo Monteiro, Ernesto Antonio Figueiró Filho Uso e dependência de cocaína/crack na gestação, parto e puerpério Ana Paula Machado Botelho, Regina da Cunha Rocha, Victor Hugo Melo Pólipos endometriais e seu risco de malignização: aspectos epidemiológicos, clínicos e imunoistoquímicos Daniel Spadoto Dias, Flávia Neves Bueloni-Dias, Rogério Dias, Jorge Nahás-Neto, Eliana Aguiar Petri Nahás, Tatiana Silva de Assunção, Roberto Eduardo Bittar, Mário Henrique Burlacchini de Carvalho, Rossana Pulcineli Vieira Francisco, Marcelo Zugaib A ausência do eco glandular endocervical e a presença de sludge no líquido amniótico podem ser consideradas imagens ultrassonográficas preditivas de parto prematuro? Tatiana Silva de Assunção, Roberto Eduardo Bittar, Mário Henrique Burlacchini de Carvalho, Rossana Pulcineli Vieira Francisco, Marcelo Zugaib Métodos de indução do trabalho de parto Guilherme Negrão de Souza, Márcio Sakita, Viviane Lopes, Denise Queiroz Ferreira, Samirah Hosney Mahmoud Mohamed, Eduardo de Souza I Agenda

6 editorial A cultura da Carta ao Editor Melania Maria Ramos de Amorim 1 Alex Sandro Rolland Souza 2 Praticamente todas as grandes revistas científicas têm, na atualidade, uma seção de Cartas ao Editor, ou um sistema online permitindo que os leitores possam postar resultados preliminares de suas próprias pesquisas ou, mais frequentemente, apresentar suas críticas ou solicitar esclarecimento de eventuais dúvidas suscitadas por um artigo publicado nos últimos números da revista 1,2. A depender do periódico, há um prazo, que varia entre 15 dias e 3 meses, para comentar um artigo depois de sua publicação. Mesmo na era da Medicina Baseada em Evidências, com a nítida melhora da produção científica e do rigor metodológico dos artigos publicados que vêm sendo a tônica nos últimos anos, não há trabalho científico perfeito, vieses pós-publicação podem ser identificados e motivar até mesmo a retratação dos autores ou, em caso de se constatar fraude ou manipulação dos resultados, a retirada do artigo da revista. Em outros casos, erros estatísticos podem ser evidenciados, ou, ainda, mínimas correções requeridas, não comprometendo as conclusões do artigo. Mas, a grande maioria das controvérsias reside, certamente, na interpretação dos achados, porque, com base na mesma evidência, autores e pesquisadores diferentes podem chegar a conclusões diferentes, e há casos em que todos têm sua parcela de razão. Cartas ao Editor representam a correspondência entre diversos autores e os leitores, através dos editores das revistas. Elas oferecem não apenas a oportunidade de debater em um fórum aberto, mas também contribuem para a validação da pesquisa 3,4. Os autores do artigo original podem responder praticamente em tempo real, defender os seus achados ou explanar melhor os seus argumentos, contribuindo assim para a compreensão e divulgação das pesquisas 3. A verdade é que um artigo científico raramente está pronto e acabado, apenas se chega a um ponto em que o autor se dá por vencido e resolve submeter a sua pesquisa ou sua revisão à comunidade científica, aguardando críticas e sugestões. No sistema de peer review, as grandes revistas submetem o artigo enviado aos pares, outros autores com expertise na área, que muitas vezes dão grandes contribuições para a versão final do periódico. Nós, particularmente, temos aprendido muito com os revisores que comentam os nossos artigos, e isso acontece especialmente quando uma primeira versão é rejeitada. Como muitas revistas anexam um parecer especializado do estatístico, temos também a oportunidade de revisar a nossa análise e melhorá-la ou aprender novas técnicas e testes. 1 Professora da Pós-graduação em Saúde Materno-Infantil do Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP) Recife (PE), Brasil; Professora de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG) Campina Grande (PB), Brasil; Pesquisadora Associada da Biblioteca Cochrane. 2 Professor da Pós-graduação em Saúde Materno-Infantil do IMIP; Coordenador do Serviço de Medicina Fetal do IMIP Recife (PE), Brasil; Professor de Obstetrícia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) Recife (PE), Brasil. Endereço para correspondência: Melania Maria Ramos de Amorim Rua Neuza Borborema de Souza, 300 CEP: Campina Grande (PB), Brasil melania.amorim@gmail.com

7 Esse sistema de peer review, todavia, não se encerra com a publicação e, é aqui, que entramos no mérito das cartas ao Editor, que permitem uma terceira, quarta, quinta, infinitas revisões que podem contribuir ainda mais para a melhora do artigo publicado e para a compreensão dos leitores. Nenhum artigo está isento de erros e vieses e a comunidade científica só tende a ganhar com os comentários publicados, muitas vezes gerando-se um fluxo dinâmico de respostas trocadas entre autores e leitores. Isso aconteceu recentemente com a tão citada e controvertida metanálise sobre parto domiciliar publicada por Wax et al. 5, em 2010, no conceituado periódico American Journal of Obstetrics and Gynecology, que motivou a publicação de numerosas cartas ao editor e respostas dos autores e dos próprios editores 5-7. Aqui, no Brasil, não temos essa cultura, pelo menos não nas revistas de Ginecologia e Obstetrícia. A própria Revista Femina tem essa seção, mas dificilmente encontramos publicação de comentários aos artigos aqui publicados, o que é uma pena, em se tratando da revista mais lida pelos ginecologistas e obstetras do país, sobretudo agora que o texto completo dos artigos está disponibilizado online, aumentando a quantidade de acessos. Essa nossa reflexão foi motivada por uma série de artigos que publicamos em Femina em 2010, sobre indicações de cesariana baseadas em evidências Temos, bem claro, que não somos os donos da verdade, e que nossa interpretação das evidências pode não coincidir com a de alguns colegas, e gostaríamos muito de ter recebido cartas e comentários para discutir as nossas conclusões. No entanto, em vez disso, até hoje recebemos s, alguns desaforados, de leitores discordando dos referidos artigos, embora também tenhamos recebido muitos elogios pelo esforço de tentar sumariar as correntes indicações de cesariana respaldadas (ou não) por evidências científicas. O problema é que alguns desses leitores, colegas obstetras, se enfureceram ao ponto de apelar para ofensas pessoais e não fizeram o menor esforço de tentar rebater os artigos do ponto de vista metodológico, do processo de revisão, ou da crítica aos estudos citados para estabelecer níveis de evidências e graus de recomendação. Houve quem nos agredisse dizendo que estávamos insultando os grandes mestres da Obstetrícia Nacional, como Bussâmara Neme, Domingos Delascio e Jorge de Rezende, o que obviamente não é verdade, uma vez que não citamos nem criticamos qualquer desses tratados de Obstetrícia em nossa revisão. As críticas mais acerbadas e agressivas vieram ao nosso terceiro artigo, Condições frequentemente associadas à cesariana sem respaldo científico 10, que ainda nos chegam por ou em redes sociais, quase dois anos depois de sua publicação. Gostaríamos, portanto, de conclamar os leitores de Femina a ler com espírito crítico os artigos aqui publicados e envidar todos os esforços para, em vez de escrever s ou cartas com ofensas pessoais para os autores, encontrar problemas metodológicos ou erros conceituais, ou, ainda, partilhar novos artigos e conclusões oriundas de uma nova revisão da literatura. É claro que entre o processo de escrever, enviar para a revista, aguardar a revisão pelos pares, efetuar as correções necessárias e, enfim, ter o artigo publicado há um certo atraso, o que pode tornar ultrapassado o artigo publicado hoje. Todas as contribuições são bem-vindas para que possamos transmitir aos leitores o que há de mais moderno no estado da arte em relação aos diversos aspectos de teoria e prática da Obstetrícia. Todavia, não é concebível, no panorama atual, que se venha rebater com argumentos pouco consistentes como minha experiência pessoal se a experiência pessoal 2 FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1

8 não foi submetida a tratamento estatístico e publicada ou a citações a parágrafos inteiros de antigos tratados em que apenas se expressava a opinião dos antigos Mestres, desprovidas de senso crítico ou de referências para corroborar conceitos e práticas hoje ultrapassadas. Se nós escrevemos, por exemplo, sobre evidências para realização de episiotomia, apontando para a necessidade de restringir o seu uso 11, não há sentido em rebater com a referência da 11ª edição da Obstetrícia de Rezende, em que se afirma: É a episiotomia, quase sempre, indispensável nas primiparturientes, e nas multíparas em as quais tenha sido anteriormente praticada. Feita com tesoura ou bisturi, poderá ser mediana (perineotomia) e médio-lateral, que tem nossa preferência; a ferida incisa, de mais fácil e segura recomposição, substitui-se à lesão contusa da rotura 12. Só para constar, o referido parágrafo não inclui nenhuma referência para corroborar essa conclusão, e é idêntico ao texto escrito para a 1ª edição, em Os nomes tutelares da Obstetrícia Nacional tiveram grande importância no passado e nos trouxeram ensinamentos valiosos. Os capítulos de História da Obstetrícia do livro de Jorge de Rezende são preciosos, da mesma forma que os primorosos capítulos sobre mecanismo e fisiologia do parto 12. No entanto, a parte reservada ao estudo clínico do parto e assistência merece certamente uma revisão cuidadosa 12, uma vez que os últimos 20 anos trouxeram modificações importantes da prática obstétrica, respaldadas pelas evidências científicas disponíveis em revisões sistemáticas da Biblioteca Cochrane, e que nós pudemos revisar em dois artigos, também publicados em Femina, sobre assistência ao parto baseada em evidências 13,14. Reconhecendo que críticas epistemológicas válidas podem ser contrapostas à própria Medicina Baseada em Evidências, esperamos que a publicação deste Editorial possa gerar muitas cartas com comentários valiosos dos nossos leitores e dos principais pesquisadores em Obstetrícia do Brasil. É necessário entender que uma Carta irá ser avaliada pelo Editor, que avaliará a pertinência de sua publicação, e enviada aos autores para respostas. Só não vale apelar para grosserias ou ofensas pessoais, de ambas as partes. A Carta precisa vir respaldada por referências corroborando os comentários aos artigos em tela. Ironia e humor podem acompanhar as cartas para o Editor, mas de forma polida e politicamente correta 2,15. Com tudo isso, estaremos contribuindo para melhorar o nível geral de nossas publicações, da Revista Femina em particular, não apenas aumentando as citações, mas facilitando a sua indexação em outros bancos de dados, como Medical Literature Analysis and Retrieval System on Line (MEDLINE) e Embase, e permitindo que os leitores confrontem os diversos argumentos e cheguem às suas próprias conclusões no sentido de melhorar a sua prática clínica. Um abraço para todos e ficamos aguardando os comentários! Leituras suplementares 1. Papanas N, Georgiadis GS, Maltezos E, Lazarides MK. Letters to the editor: definitely not children of a lesser god. Int Angiol. 2009;28(5): Peh WC, Ng KH. Writing a letter to the Editor. Singapore Med J. 2010;51(7): Magnet A, Carnet D. Letter to the editors: still vigorous after all these years? A presentation of the discursive and linguistic features of the genre. English for Specific Purposes. 2006;26(2): FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1 3

9 4. Winck JC, Morais A. Cartas ao editor: Like a rolling stone? Rev Port Pneumol. 2012;18(1): Wax JR, Lucas FL, Lamont M, Pinette MG, Cartin A, Blackstone J. Maternal and newborn outcomes in planned home birth vs planned hospital births: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(3):243.e Sandall J, Bewley S, Newburn M. Home birth triples the neonatal death rate: public communication of bad science? Am J Obstet Gynecol. 2011;204(4):e17-8; author reply e18-20, discussion e Editors comment. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(4):e Amorim MMR, Souza ASR, Porto AMF. Indicações de cesariana baseadas em evidências - Parte I. Femina. 2010; 38(8): Souza ASR, Amorim MMR, Porto AMF. Indicações de cesariana baseadas em evidências - Parte II. Femina. 2010;38(9): Souza ASR, Amorim MMR, Porto AMF. Condições frequentemente associadas com cesariana, sem respaldo científico. Femina. 2010;38 (10): Amorim MMR, Katz L. Episiotomia na obstetrícia moderna. Femina. 2008;36(1): Rezende J. Obstetrícia. 11a ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan; Porto AMF, Amorim MMR, Souza ASR. Assistência ao primeiro período do parto baseada em evidências. Femina. 2010;38(10): Amorim MMR, Porto AMF, Souza ASR. Assistência ao segundo e terceiro períodos do parto baseada em evidências. Femina. 2010;38(11): Goodmand NW. How to write a critical letter and respond to one. Hosp Med. 2001;62(7): FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1

10 REVISÃO Avaliação endometrial em pacientes usuárias de tamoxifeno Endometrial assessment in patients taking tamoxifen Alexandre de Almeida Barra 1 Annamaria Massahud Rodrigues dos Santos 2 Cristovão Pinheiro de Barros 3 Daniel Sad Silveira 4 Débora Balabram 4 Karina Ferreira Soares 4 Silmara Teixeira Alves Trota 4 Palavras-chave Neoplasias da mama Tamoxifeno Endométrio Keywords Breast neoplasms Tamoxifen Endometrium Resumo O câncer de mama é a neoplasia maligna mais frequente em mulheres tanto no Brasil quanto no mundo. A doença é mais comum acima dos 50 anos, coincidindo com a faixa etária de risco para o câncer de endométrio. O tamoxifeno é um modulador seletivo de receptor de estrogênio (SERMs), usado na terapêutica das mulheres portadoras de câncer de mama. Assim como os outros SERMs (raloxifeno,toremifeno, arzoxifeno e lasoxifeno), o tamoxifeno pode atuar como antagonista ou agonista, dependendo do tecido-alvo. Nestas pacientes, o uso destes agonistas seletivos embora apresente maior benefício do que risco para o tratamento do câncer de mama, pode causar efeitos secundários no endométrio, com aumento do risco para doenças malignas. Consensos atuais, porém, não demonstram benefício de nenhum método de rastreio para câncer endometrial de rotina. O que se recomenda, nas pacientes na pré e pós-menopausa com câncer de mama, é o exame ginecológico com intervalo anual e o prosseguimento com propedêutica, através de biópsia do endométrio nas pacientes pós-menopausa que apresentam sangramento vaginal. Abstract Breast cancer is the most common malignancy in women both in Brazil and in the world. The disease is more common over 50 years, coinciding with the age of risk for endometrial cancer. Tamoxifen is a selective modulator of estrogen receptor (SERMs) used in the treatment of women with breast cancer. Like other SERMs (raloxifene, toremifene, arzoxifeno and lasoxifeno), tamoxifen may act as antagonist or agonist depending on the target tissue. In these patients, although showing greater benefit of what risk for the treatment of the breast cancer, can cause side effects on the endometrium, with increased risk for malignant diseases. Current consensus, however, do not demonstrate any benefit from routine screening method for endometrial cancer. Women with breast cancer should undergo annual gynecologic examinations for premenopausal and postmenopausal patients and further workup by means of biopsy in patients with postmenopausal vaginal bleeding. 1 Mestre e Doutor em Ginecologia pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Belo Horizonte (MG), Brasil; Professor Adjunto de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP) Ouro Preto (MG), Brasil; Mastologista do Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais (IPSEMG) Juiz de Fora (MG), Brasil. 2 Mestre em Ciências da Saúde pelo Programa de Pós-Graduação do IPSEMG; Mastologista do IPSEMG Juiz de Fora (MG), Brasil. 3 Mastologista do IPSEMG Juiz de Fora (MG), Brasil. 4 Residente do Serviço de Mastologia do IPSEMG Juiz de Fora (MG), Brasil. Endereço para correspondência: Alexandre de Almeida Barra Rua Padre Marinho, 49, sala 405 CEP: Belo Horizonte (MG), Brasil barraalexandre@hotmail.com Conflito de interesse: não há.

11 Barra AA, Santos AMR, Barros CP, Silveira DS, Balabram D, Soares KF, Trota STA Introdução O câncer da mama é a neoplasia maligna mais frequente em mulheres não só no Brasil, mas também em todo mundo. Em 2012, esperou-se, para o Brasil, casos novos da doença, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres por ano 1 (D). A sobrevida média após cinco anos do diagnóstico na população, em países desenvolvidos, está em torno de 85%. Apesar de ser de relativamente bom prognóstico se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade continuam elevadas, principalmente nos países subdesenvolvidos, devido ao diagnóstico tardio. A idade, história familiar positiva, menarca precoce, menopausa tardia e idade da primeira gravidez após os 30 anos são considerados fatores de risco estabelecidos para o câncer de mama. A idade, após o gênero, é o principal fator de risco. A doença é mais comum acima dos 50 anos, coincidindo com a faixa etária de risco para o câncer de endométrio. Nesta faixa etária, frequentemente, faz parte da terapia sistêmica a hormonioterapia, que inclui drogas que, de modo geral, agem inibindo algum receptor ou enzima responsável pelo metabolismo hormonal. O tamoxifeno é um hormônio agonista seletivo dos receptores de estrogênio, usado na terapêutica coadjuvante das mulheres portadoras de câncer de mama, com ação antagonista na mama e agonista no endométrio. Nestas pacientes, embora o seu uso apresente maior benefício do que risco, pode causar efeitos secundários no endométrio, com aumento da ocorrência de doenças malignas 2 (B). O objetivo deste trabalho de revisão foi avaliar evidências científicas e protocolos que normatizam a avaliação endometrial de pacientes usuárias de tamoxifeno. Metodologia Trata-se de uma revisão da literatura, na qual foram consultadas as bases de dados do MEDLINE/PubMed, LILACS, SciELO, o site Up to Date e protocolos do National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC). Realizou-se a busca por artigos nos idiomas inglês, português e espanhol, classificados de acordo com seu nível e grau de recomendação. Utilizando-se as palavras chave descritas anteriormente, foram encontrados 582 artigos; desses, 490 foram excluídos por não estarem relacionados ao foco de interesse. Foram lidos 41 artigos. Ao final, 19 foram selecionados por tratarem de estudos clássicos ou mais recentes, com maior nível de evidência ou por serem consensos de sociedades médicas e possuírem valor teórico relevante para a elaboração do texto. Discussão Atualmente, o tamoxifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio (Selective Estrogen Receptor Modulator SERM), é liberado pela agência norte americana de controle de drogas e alimentos (Food and Drug Administration FDA) para tratamento hormonal adjuvante de pacientes com carcinoma invasivo ou in situ de mama com receptor de estrógeno (RE) e/ou receptor de progesterona (RP) positivo, como tratamento paliativo em carcinomas metastáticos e como quimioprofilaxia em pacientes de risco elevado 3-5 (A). Pode ser utilizado tanto na pré quanto na pós menopausa, em dose padrão de 20 mg/dia. O seu uso por cinco anos levou a reduções das taxas de recidiva (41%) e de morte por câncer de mama (34%), além da redução na incidência de câncer de mama contralateral (39%) 6 (A). Trata-se de uma pró-droga que necessita ser metabolizada através do citocromo P450 CYP2D6 à sua forma metabolicamente ativa, o endoxifeno. Assim como os outros SERMs (raloxifeno, toremifeno, arzoxifeno e elasoxifeno). (O tamoxifeno pode atuar como antagonista ou agonista, dependendo do tecido-alvo) 6 (A). Na mama, o endoxifeno atua inibindo a proliferação celular através dos seguintes mecanismos: inibindo a transformação do fator de crescimento alfa, reduzindo o fator de crescimento insulina like, estimulando a transformação do fator de crescimento beta, ligando-se à calmodulina e inibindo a atividade da proteína quinase. Os mecanismos de resistência à droga ainda não estão totalmente elucidados 7 (A). Em outros tecidos, como o ósseo e o uterino, o tamoxifeno atua como agonista estrogênico e pode aumentar a incidência de lesões endometriais, embora a grande maioria delas não evolua para câncer 8 (B). Outros conhecidos efeitos colaterais dos SERMs são: eventos tromboembólicos, artralgias, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos, fogachos, cefaléia e aumento do risco de sarcomas uterinos 7 (A). Tamoxifeno no endométrio No útero, foram observados aumento da incidência de proliferação endometrial, hiperplasia e pólipo endometrial, carcinoma de endométrio e sarcoma 9 (D). Pacientes usuárias de tamoxifeno tiveram incidência de carcinoma endometrial aumentada em três vezes em relação às não usuárias (1,9x0,6 por 1000/ano). No entanto, o risco absoluto da doença é baixo, mesmo nas usuárias do tamoxifeno 10 (A). No estudo NSABP Prevention Trial p-1 11 (A), o risco relativo (RR) de desenvolver carcinoma de endométrio foi de 2,53 (IC95% 1,35 4,97) em mulheres usando tamoxifeno em relação às usuárias de placebo. Quando analisado por subgrupos de idade 6 FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1

12 Avaliação endometrial em pacientes usuárias de tamoxifeno (49 anos ou menos versus acima de 50 anos), o RR foi respectivamente de 1,21 (IC95% 0,41 3,60) e de 4,01 (IC95% 1,70 10,90). Em outro estudo, não foram encontradas diferenças quanto ao espessamento endometrial e volume uterino nas pacientes em pré-menopausa usuárias de tamoxifeno ou placebo, mas nas pacientes em pós-menopausa usando tamoxifeno ocorreu um aumento significativo de alterações 12 (A). Em um estudo caso controle, Swerdlon e Jones encontraram aumento de risco de carcinoma de endométrio em mulheres em pré-menopausa e pós-menopausa (OR=2,4; IC95% 1,8 3,0; p<0,001). O risco ocorreu durante o tratamento e permaneceu até cinco anos após o término do mesmo 13 (B). Estudos têm demonstrado que a maioria dos casos de câncer de endométrio ocorridos em mulheres que usaram tamoxifeno foi diagnosticada nos estádios iniciais e o tratamento foi instituído com sucesso 11,14 (A). Entretanto, nas pacientes que desenvolveram câncer de endométrio e cujo diagnóstico foi feito em estágios mais avançados, o prognóstico foi pior. Tendo em vista esses achados, foi recomendada a monitoração do endométrio de pacientes tratadas com tamoxifeno, com intuito de diagnosticar precocemente essas lesões 14 (A). Utilizando a ultrassonografia transvaginal (USTV) em pacientes usuárias de tamoxifeno, não existe na literatura um ponto de corte padronizado da espessura endometrial para indicação de procedimentos invasivos. No rastreamento de pacientes não usuárias de tamoxifeno, podemos verificar, conforme verificado na Tabela 1, que quanto maior o valor de corte da espessura endometrial, menor será sua sensibilidade (maior número de falso-negativos) e maior a sua especificidade (menor número de casos falso-positivos) 15 (B). O achado ultrassonográfico mais comum em usuárias de tamoxifeno é um espessamento endometrial com espaços císticos. Este espessamento tem baixa especificidade e valor preditivo positivo para anormalidades histológicas. O tamoxifeno induz a proliferação estromal subepitelial, obstruindo o lume glandular e levando a alterações císticas. Esta condição anatômica mimetiza a hiperplasia endometrial ao USTV, enquanto o epitélio está normal ou atrófico na maioria dos casos. O resultado falso positivo é identificado como um fator de risco para o carcinoma de endométrio, causando ansiedade e medo entre pacientes e médicos, levando a procedimentos invasivos desnecessários 10,16 (A,B). Embora a recomendação atual seja pelo controle ginecológico de rotina para mulheres usuárias de tamoxifeno, Polin e Ascher comentam que metade destas mulheres fazem ultrassom transvaginal periodicamente 17 (B). O Guideline do NCCN recomenda que mulheres com útero que estiverem usando tamoxifeno, se tiverem sangramento vaginal, devem ter uma rápida avaliação ginecológica, pois a vasta maioria das mulheres com carcinoma endometrial associado ao uso de tamoxifeno, apresentam sangramento. A avaliação com USTV ou biópsia endometrial em mulheres assintomáticas não é recomendada, pois nenhum dos dois testes tem demonstrado utilidade como rastreamento 18 (D). O ACOG recomenda que nas mulheres em pré-menopausa, em uso de tamoxifeno, apenas os cuidados ginecológicos de rotina devem ser tomados, pois este grupo não apresenta risco aumentado para câncer uterino. Já as mulheres na pós-menopausa, em uso de tamoxifeno, devem ser monitorizadas rigorosamente para sintomas ou sinais de hiperplasia ou câncer endometrial 9 (D). Sugere-se uma avaliação endometrial ao USTV, anterior ao início do tratamento para afastar anormalidades prévias. Em uma mais recente reunião de consenso da SOGC não se recomenda em mulheres assintomáticas, usando tamoxifeno, USTV de rotina para avaliação endometrial 19 (D). Até a data desta publicação, não se encontrava na literatura médica estudos avaliando o efeito das várias modalidades de rastreamento de câncer endometrial na mortalidade das mulheres usando tamoxifeno para tratamento ou prevenção do câncer de mama. Conclusões O tamoxifeno é uma droga usada há muito tempo no tratamento de câncer de mama e mais recentemente, também na quimioprevenção. Apresenta um perfil de tolerabilidade aceitável. Na abordagem terapêutica, é relevante a identificação do perfil das pacientes em uso da hormonioterapia, favorecendo a elaboração de estratégias de intervenção próprias e adequadas a cada mulher, a fim de minimizar os possíveis efeitos colaterais do seu uso. Quanto ao risco de carcinoma endometrial, este mostra-se aumentado nas pacientes pós-menopausadas, mas mesmo neste subgrupo não existe consenso na literatura a respeito do benefício de rastreamento, por qualquer método, Tabela 1 - Sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de câncer endometrial usando diferentes medidas da espessura do endométrio Endométrio(mm) Nº de Mulheres Sensibilidade % (IC95%) Nº de Mulheres Especificidade % (IC95%) (89 100) (32 45) (93 98) (51 55) (94 98) (59 63) (92 97) (53 57) (89 98) (59 69) (92 99) (56 64) (79 97) (75 82) IC: Intervalo de confiança Fonte: Bindman et al. 15 FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1 7

13 Barra AA, Santos AMR, Barros CP, Silveira DS, Balabram D, Soares KF, Trota STA nas pacientes assintomáticas. Os guidelines do NCCN, AGOG e SOBC recomendam investigação apenas nas mulheres que apresentam sangramento vaginal. Entretanto, cabe ressaltar que um grande número de mulheres apresentam receio em relação ao câncer de endométrio durante o uso do tamoxifeno, o que poderia suscitá-las o desejo de abandonar o tratamento. Dessa forma, conhecer esse dado reforça a importância de inseri-las em um programa que viabilize orientações e esclarecimentos quanto aos benefícios, riscos e efeitos colaterais da medicação da qual farão uso, podendo favorecer a adesão ao tratamento. Leituras suplementares 1. Instituto Nacional do Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Incidência de câncer no Brasil. Available from: 2. Machado F, Rodrígues JR, León JP, Parrilla JJ, Abad L. Tamoxifen and endometrial cancer. Is screening necessary? A review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol. 2005;26: Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, CronimWm, Cechini RS, Atkins JN, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes. JAMA. 2006;295(23): Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronim WM, et al. Endometrial cancer in tamoxifen treated breast cancer patients: findings from NSABP B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;86: Allred DC, Anderson SJ, Paik S, Wickerham DL, Nagtegaal ID, Swain SM, et al. Adjuvant tamoxifen reduces subsequent breast cancer in women with estrogen receptor-positive ductal carcinoma in situ: a study based on NSABP protocol B-24. J Clin Oncol. 2012;30(12): EBCTCG. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet.1998;351: Visvanathan K, Chlebowski RT, Hurley P, Col NF, Ropka M, Collyar D, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Pharmacologic Interventions Including Tamoxifen, Raloxifene, and Aromatase Inhibition for Breast Cancer Risk Reduction. J Clin Oncol. 2009;27(19): Deligdisch L, Kalir T, Cohen CJ, Latour M, Le Bouedec G, Penault-Llorca F. Endometrial histopathology in 700 patients treated with tamoxifen for breast cancer. Gynecol Oncol. 2000;78(2): ACOG Committee Opinion N o 336. Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2006;107(6): Bertelli G, Hall E, Ireland CF, Snowdon CF, Jassen J, Drosik K, et al. Long-term endometrial effects in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES) a randomized controlled trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2-3 years tamoxifen. Ann Oncol. 2010;21(3): Fisher B, Costantino JP, Wickerhan DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin Wm, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Cheng WF, Lin HH, Torng PL, Huang SC. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and nontreated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol. 1997;66: Swerdlow AS, Jones ME. Tamoxifen treatment for breast cancer and risk of endometrial cancer: a case-control study. J Natl Cancer Inst. 2005;97(5): Bergman L, Beelen ML, Gallee MP, Hollema H, Benraadt J, Van Leeuwen FE. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Comprehensive Cancer Centres ALERT Group. Assessment of liver and endometrial cancer risk following tamoxifen. Lancet. 2000;356: Bindman RS, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA. 1998;280: Karen FKF. Prospective longitudinal study of ultrasound screening for endometrial abnormalities in women with breast cancer receiving tamoxifen. Gynaecology Oncol. 2003;91(1): Polin SA, Ascher SM. The effect of tamoxifen on the genital tract. Cancer Imaging. 2008;8: NCCN. Treatment guidelines for breast cancer. [cited 2013 Feb. 23]. Available from: SOC. Clinical Practice Guideline N o 249. Asymptomatic endometrial thickening. JOGC. 2010;249: FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1

14 REVISão Eventos tromboembólicos na gestação e puerpério: revisão sistemática e recomendação atual Thromboembolic events in pregnancy and puerperium: systematic review and current recommendation Denise Medeiros Pontes 1 Leopoldo Gurgel Barroso Pimentel 2 Francisco Herlânio Costa Carvalho 3 Palavras-chave Tromboembolia venosa Prevenção de doenças Gravidez Período pós-parto Keywords Venous thromboembolism Disease prevention Pregnancy Postpartum period Resumo Os eventos tromboembólicos são a principal causa de morte materna em países desenvolvidos. A incidência desses eventos varia entre 0,76 a 1,72 a cada gestações, sendo quatro a cinco vezes mais frequente que em mulheres não grávidas. Dois terços dos casos de trombose venosa profunda ocorrem durante a gestação e são igualmente distribuídos nos três trimestres, enquanto 43 a 60% dos episódios de embolia pulmonar ocorrem no período puerperal. Os principais fatores de risco são: história familiar ou pessoal, trombofilia, idade maior que 35 anos, obesidade, multiparidade e cesariana. Este artigo propôs-se a revisar o mecanismo fisiopatológico dos eventos tromboembólicos na gestação, sua terapia e profilaxia; comparando as diversas opções terapêuticas quanto aos benefícios e aos riscos maternos e fetais. Sempre que disponíveis são oferecidos os graus de recomendação de cada conduta adotada. Abstract Thromboembolic events are the leading cause of maternal death in developed countries, with an incidence that varies from 0.76 to 1.72 per 1,000 pregnancies, four to five times more frequent than in non-pregnant women. Two-thirds of deep venous thrombosis cases occur during pregnancy, equally distributed within the three trimesters, while 43 60% of pulmonary embolism events occur during postpartum. Important risk factors include: personal or family history, thrombophilia, age over 35, obesity, multi-parity and prior cesarean. This article aimed to review the pathophysiological mechanism of thromboembolic events during pregnancy, its treatment and prophylaxis; analyzing various treatment options, their benefits and comparing their maternal and fetal risks. Each degree of recommendation is shown when available. 1 Acadêmica de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC) Fortaleza (CE), Brasil. 2 Médico pela Faculdade de Medicina da Universidade de Fortaleza (Unifor) Fortaleza (CE), Brasil. 3 Mestrado e Doutorado em Obstetrícia pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) São Paulo (SP); Professor Adjunto do Departamento de Saúde Materno Infantil da UFC Fortaleza (CE); Professor do Mestrado em Saúde Pública da UFC Fortaleza (CE), Brasil. Endereço para correspondência: Denise Medeiros Pontes Avenida Washington Soares, 5353, bloco 4, apto. 402 CEP: Fortaleza (CE), Brasil denimedeirosp@hotmail.com

15 Pontes DM, Pimentel LGB, Carvalho FHC Introdução Embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) constituem dois componentes de um só processo fisiopatológico chamado tromboembolismo venoso (TEV) 1 (D). A EP ocorre, geralmente, em consequência de uma TVP, mas muitas vezes a trombose não é diagnosticada antes da ocorrência da embolia 2 (D). Os eventos tromboembólicos estão entre as principais causas de morbidade materna e mortalidade no período gestacional e puerperal 2,3 (D). Enquanto a principal causa de morte materna em países em desenvolvimento é a hemorragia, os eventos tromboembólicos são a principal causa de morte materna em países desenvolvidos, onde o óbito por hemorragia é prevenido 4 (B). A incidência desses eventos varia entre 0,76 a 1,72 a cada gestações, sendo quatro a cinco vezes mais frequente que em mulheres não grávidas 5 (B). Uma metanálise mostrou que dois terços dos casos de TVP ocorriam durante a gestação e eram igualmente distribuídos nos três trimestres, enquanto 43 a 60% dos episódios de EP ocorriam no período puerperal 4,6,7 (B). A TVP em membro inferior é o tipo mais comum de tromboembolismo venoso durante a gravidez 8 (B). Aproximadamente 30% de episódios isolados de embolia pulmonar estão associados com TVP silenciosa, e em pacientes que apresentam sintomas de TVP a frequência de embolia pulmonar é em torno de 40 50% 1 (D). O risco de tromboembolismo venoso, somado ao estado gravídico, é ainda maior se estiver associado a outros fatores, como história familiar ou pessoal de TEV, trombofilia, idade maior que 35 anos, obesidade e grande paridade 9,10 (D). O parto cesáreo também aumenta significativamente o risco de fenômenos tromboembólicos se comparado ao parto vaginal 11 (B). Em adição à morbidade imediata, o TEV também está associado à morbidade em longo prazo. A EP traz um risco de subsequente desenvolvimento de hipertensão pulmonar, enquanto a TVP está associada a um significante risco de tromboses recorrentes e de insuficiência venosa, provocando sequelas que vão desde edema e alterações na pele até ulcerações e necrose tissular, caracterizando a síndrome pós- -trombótica. Além das consequências para sua própria saúde, as mulheres que sofrem de TEV estão mais sujeitas a ter um desfecho gestacional desfavorável, incluindo descolamento prematuro de placenta, pré-eclampsia, restrição do crescimento intrauterino, óbito fetal e abortos recorrentes 6,12 (B). Este artigo teve como objetivo revisar os principais tópicos sobre tromboembolismo venoso na gravidez e puerpério e as recomendações atuais para sua prevenção e tratamento, uma vez que a identificação precoce dos fatores de risco e instituição de uma profilaxia adequada podem diminuir a incidência de TEV durante o período gestacional e puerperal e se tornam de fundamental importância na prática obstétrica contemporânea 13 (D). Metodologia Foi realizada uma pesquisa nas bases de dados PubMed e SciELO, com os seguintes descritores (em português e inglês) para a revisão bibliográfica: tromboembolismo venoso/venous thromboembolism; gravidez/pregnancy; puerpério/ puerperium; tromboprofilaxia/thromboprophylaxis; tratamento/ treatment; trombofilia/thrombophilia; heparina não fracionada/ unfractionated heparin; heparina de baixo peso molecular/ low molecular weight heparin. A pesquisa foi realizada para o período de 2000 a Também foram buscadas referências clássicas citadas pelos trabalhos das bases de dados. Foram selecionados 63 artigos; porém, após trabalhos em outros idiomas que não o inglês e o português, e trabalhos publicados em revistas com fator de impacto menor que 1,0 serem excluídos, permaneceram 35 artigos. Os critérios de inclusão foram trabalhos que avaliassem os fatores de risco de desenvolvimento de tromboembolismo na gravidez e no puerpério, métodos profiláticos e terapêuticos, assim como suas indicações, eficácia, potenciais complicações e contraindicações. Fatores de risco A instituição de tromboprofilaxia específica depende da identificação do nível de risco em que uma grávida se encontra. Idealmente, tais avaliações de risco devem ser feitas antes ou no começo do período gestacional 14 (D). A gravidez em si gera um estado de hipercoagulabilidade que, somado à estase sanguínea e a fatores endoteliais, predispõe a gestante ao TEV 9,13 (D). A trombofilia, uma entidade que inclui desordens hereditárias e adquiridas associadas a um aumento na tendência ao desenvolvimento de TEV, é um dos principais determinantes dessa complicação durante a gestação. As principais condições hereditárias de trombofilia incluem deficiência de antitrombina, proteína C e proteína S, mutações do gene da protrombina e fator V de Leiden, homozigose para metilenotetrahidrofolato redutase e hiperhomocisteinemia 15 (D). Como estados trombofílicos adquiridos, podemos citar a síndrome 10 FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1

16 Eventos tromboembólicos na gestação e puerpério revisão sistemática e recomendação atual do anticorpo antifosfolipídio (SAF) e a síndrome nefrótica com consequente diminuição dos níveis de antitrombina. É interessante notar que mulheres com SAF e hiperhomocisteinemia têm um risco elevado tanto para trombose venosa quanto para arterial. A abordagem terapêutica para essas gestantes deve incluir, portanto, doses baixas diárias de aspirina 13 (D). Estudos sugerem que pelo menos 50% dos casos de TEV durante a gravidez estão associados com alguma trombofilia hereditária ou adquirida; no entanto, eventos tromboembólicos acontecem em apenas 0,1% das gestantes com trombofilia 1 (D). Portanto, o rastreamento de trombofilia não se faz necessário a todas as gestantes. Fatores obstétricos, tais como parto cesáreo especialmente se feito de emergência, parto vaginal operatório, hemorragias obstétricas, hiperêmese gravídica e pré-eclâmpsia e fatores relacionados à paciente, como história pessoal ou familiar de TEV, idade maior que 35 anos, obesidade, presença de varizes, problemas clínicos significativos (síndrome nefrótica, cardiopatias), infecções ativas, paraplegia, desidratação, imobilidade, viagem longa recente, abuso de drogas intravenosas e hiperestimulação ovariana já estão bem estabelecidos como fatores que aumentam o risco de TEV na gravidez. É curioso observar que TEV em decorrência de hiperestimulação ovariana acontece usualmente na veia jugular interna, apresentando-se com dor no pescoço e edema 14 (D). Fisiopatologia do tromboembolismo venoso na gravidez Hipercoagulabilidade, estase sanguínea e lesão endotelial caracterizam a tríade clássica de Virchow de fatores subjacentes ao TEV e ocorre fisiologicamente no curso da gravidez e pós-parto, mesmo não complicado 2,12 (D). Mudanças associadas à gestação resultam em aumento fisiológico da capacidade e distensibilidade do sistema venoso 3 (D). Níveis plasmáticos de fatores da coagulação como os II, VII, VIII, X e de von Willebrand estão elevados durante a gravidez e contribuem para o estado pró-trombótico, assim como a produção elevada de fibrinogênio. Há também uma resistência adquirida ao anticoagulante endógeno, a proteína C ativada, e uma redução dos níveis de proteína S, um cofator da proteína C 16 (D). Embora haja resistência à proteína C, seus níveis plasmáticos permanecem normais 3 (D). Além disso, a fibrinólise é inibida pelo aumento dos níveis de inibidores 1 e 2 do fator ativador de plasminogênio, sendo este último derivado da placenta, principalmente durante o terceiro trimestre de gestação 2,12 (D). Relativa estase venosa em membros inferiores, medida por ultrassom, é observada durante a gravidez com uma redução de até 50% no fluxo sanguíneo venoso por volta de semanas de gestação, atingindo um pico em torno da 36ª semana e voltando ao fluxo não gravídico cerca de 6 semanas pós-parto 12 (D). Curiosamente, cerca de 70 a 90% das TVP ocorrem nas veias do membro inferior esquerdo, possivelmente em decorrência do efeito compressivo da artéria ilíaca sobre elas 8 (B). Mais de 70% das TVP na gravidez são iliofemorais, enquanto em mulheres não grávidas esse território é acometido em aproximadamente 9% dos casos, a maioria comprometendo veias da panturrilha 1,2 (D). Finalmente, algum grau de lesão endotelial nos vasos pélvicos ocorre durante o parto vaginal ou a cesariana e pode contribuir na fisiopatogenia do tromboembolismo puerperal 2,12 (D). Terapia anticoagulante Heparínicos X Cumarínicos Extensa experiência clínica e estudos retrospectivos têm estabelecido a heparina como sendo o anticoagulante mais seguro para ser usado durante a gravidez, por não cruzar a placenta e, consequentemente, não causar efeito teratogênico ou hemorragia no feto 1,3,12,17,18 (D). Agentes cumarínicos, como a warfarina, cruzam a barreira placentária e podem causar embriopatia (hipoplasia nasal, epífises com calcificação em pontilhado, membros e falanges encurtados), anormalidades no Sistema Nervoso Central, hemorragia fetal e aumento no risco de aborto e por isso seu uso não é indicado ou deve ser limitado a período de menor risco 1,9,19,20 (D). O risco de desenvolver embriopatia por warfarina é maior entre a 6ª e 12ª semanas de gestação, enquanto as anormalidades do Sistema Nervoso Central podem ocorrer com exposição em qualquer trimestre. O uso de warfarina no segundo e começo do terceiro trimestre está associado com hemorragia intracraniana fetal e esquizocefalia 18 (D). Alguns autores recomendam o uso de warfarina durante a gravidez em algumas circunstâncias especiais, como em mulheres portadoras de válvulas cardíacas mecânicas 21 (D), aquelas que tiveram recorrência enquanto recebiam heparina e aquelas com contraindicações ao uso de heparina 3 (D). A warfarina não induz efeitos anticoagulantes em crianças que se alimentam de leite materno e, portanto, pode ser usada com segurança no período de pós-parto 17,21,22 (D). Heparina não fracionada X Heparina de Baixo Peso Molecular Heparina não fracionada (HNF) é uma mistura heterogênea de cadeias com pesos moleculares entre e daltons, com apenas um terço dessas moléculas FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1 11

17 Pontes DM, Pimentel LGB, Carvalho FHC exibindo atividade anticoagulante. Possui uma meia-vida curta; portanto, deve ser administrada por via endovenosa para o tratamento de tromboembolismo venoso. A heparina de baixo peso molecular (HBPM) é derivada de uma despolimerização da heparina não fracionada, resultando em cadeias menores de a daltons e possui melhores propriedades farmacodinâmica e farmacocinética que a HNF e, portanto, resposta anticoagulante mais previsível. Além disso, a HBPM possui uma meia-vida plasmática mais longa, permitindo ser administrada uma ou duas vezes por dia 23,24 (D). As vantagens da HBPM sobre a HNF incluem menor risco de reações alérgicas 9 (D), de sangramento 25 (D), de trombocitopenia induzida por heparina e de fraturas osteoporóticas 24,26,27 (A). A literatura atual recomenda o uso da HBPM devido a menores efeitos colaterais e boa eficácia e segurança 1,28,29,30 (A). Uma metanálise mostrou que a HBPM é pelo menos tão efetiva quanto a HNF em prevenir a recorrência de eventos tromboembólicos 31 (A). A HNF pode ser usada no lugar da HBPM para o tratamento ou profilaxia de eventos tromboembólicos durante a gravidez em consequência do seu menor custo ou maior disponibilidade. Recomenda-se o monitoramento do tempo de tromboplastia parcial ativada (TTPA) durante seu uso 32 (A). Complicações maternas e efeitos colaterais da terapia anticoagulante Complicações maternas da terapia anticoagulante são similares àquelas vistas em mulheres não grávidas e incluem dor no local da injeção, sangramento, trombocitopenia e osteoporose induzidas por heparina 28 (A). Em um estudo de coorte, o índice de sangramento em pacientes gestantes tratadas com HNF foi de 2%, compatível com os índices para sangramento associado com a terapia com heparina em mulheres não grávidas. Doses ajustadas de heparina subcutânea podem causar um estado anticoagulante persistente, o que pode complicar seu uso próximo ao parto. O mecanismo desse efeito prolongado é incerto; no entanto, uma maneira de evitar um efeito anticoagulante indesejado durante o parto em mulheres recebendo doses ajustadas de HNF subcutânea é interromper o uso da heparina 24 horas antes de uma indução eletiva de trabalho de parto. Complicações hemorrágicas parecem ser bastante incomuns com a heparina de baixo peso molecular 29,30 (B). No, entanto, é sugerida a mesma abordagem antes do parto para pacientes que estiverem recebendo doses terapêuticas de HBPM 17 (D). Aproximadamente 3% de pacientes não grávidas recebendo HNF apresentam trombocitopenia imune mediada por IgG. Este evento deve ser diferenciado de uma trombocitopenia inicial, benigna e transitória que pode ocorrer no início do uso da HNF e de desordens específicas da gravidez, como trombocitopenia incidental da gravidez e síndrome HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas e diminuição de plaquetas). A trombocitopenia induzida por heparina (TIH) deve ser suspeitada quando a contagem de plaquetas cair para menos de /mm 3 ou 50% dos valores de base 5 a15 dias depois de iniciada a heparina. Para gestantes que desenvolvem trombocitopenia, o uso de heparinoides, como o danaparoide sódico, é recomentado pois é um agente antitrombótico efetivo, não cruza a placenta e tem pouca reação cruzada com a HNF e, portanto, raramente produz trombocitopenia. Embora a TIH possa acontecer também com a HBPM, o risco parece ser bem menor do que com o uso de HNF 28 (A). Osteopenia induzida por heparina é relatada na gravidez, no entanto está normalmente associada com a administração de pelo menos UI por dia por pelo menos seis meses. A osteopenia parece ser reversível na maioria dos casos 3 (D). Osteoporose associada a tratamento em longo prazo com HNF é bem descrita tanto em animais quanto em humanos 33 (A). Foi relatado que fraturas vertebrais sintomáticas ocorrem em aproximadamente 2 a 3% dos pacientes e redução significante da densidade mineral óssea parece ocorrer em mais de 30%. Diversas linhas de evidências sugerem que a HBPM tem menor risco de osteoporose que a HNF 28 (A). Existe, ainda, risco de reações alérgicas ao uso da heparina, que se manifesta como lesões pruriginosas, eritematosas, no local da injeção. Mudar a preparação da heparina pode ajudar, mas é possível que ocorra reação cruzada. Esse tipo de reação deve ser distinguido de acidentes durante a injeção, que também pode manifestar-se com eritema 12 (D). Riscos fetais com terapia anticoagulante Alguns estudos retrospectivos sugeriam que a heparina estava associada com um aumento na incidência de aborto e prematuridade. No entanto, análises mais recentes apoiam a segurança e eficácia dessa droga 3 (D). Há duas complicações temidas com o uso materno de terapia anticoagulante: teratogênese e hemorragia. Nem a HNF nem a de HBPM cruzam a barreira placentária e, portanto, não têm potencial para causar hemorragia fetal ou teratogênese, embora sangramento na junção uteroplacentária seja possível 17,22 (D). 12 FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1

18 Eventos tromboembólicos na gestação e puerpério revisão sistemática e recomendação atual Em contraste, antagonistas da vitamina K (AVK) cruzam a barreira placentária. A anormalidade fetal mais comum é a embriopatia por cumarínicos, que consiste em hipoplasia nasal e/ou epífises em pontilhado. Hipoplasia de membros também tem sido relatada em mais de um terço dos casos de embriopatia durante o primeiro trimestre de gravidez. O uso de cumarínicos até a 6ª semana de gestação parece ser seguro; no entanto, existe um risco definitivo de embriopatia se derivados cumarínicos forem usados entre a 6ª e a 12ª semanas de gestação. AVKs também têm sido associados com anormalidades do SNC depois de exposição durante qualquer trimestre. Dois padrões de lesão do SNC foram descritos: displasia da linha média dorsal (agenesia do corpo caloso, malformação de Dandy-Walker e atrofia da linha média cerebelar) e displasia ventro-mediana levando a atrofia óptica. Essas complicações são raras. Além disso, AVKs estão associados com perda fetal e podem causar complicações hemorrágicas, provavelmente porque o fígado do feto é imaturo e os níveis de fatores de coagulação fetais dependentes de vitamina K são normalmente baixos. Coagulopatia fetal é uma preocupação adicional no momento do parto 28 (A). Embora estudos com animais tenham mostrado que aspirina pode aumentar o risco de anormalidades congênitas, dados de estudos com humanos são conflitantes. Novas evidências agora sugerem que baixa dose de aspirina durante o segundo e terceiro trimestres é segura para o feto e deve ser usada conforme indicações maternas. Embora a segurança do uso de aspirina durante o primeiro semestre permaneça incerta; não há evidências claras de danos ao feto 28 (A). Profilaxia A profilaxia para mulheres com evento prévio único de TVP tem sido bastante controversa até recentemente devido à grande variação de risco (1 13%) e às complicações da profilaxia 12 (D). O uso de HBPM em mulheres em alto risco de desenvolverem TEV na gravidez, embora alguns estudos mostrem considerável falha terapêutica em baixas doses, continua sendo o recurso farmacológico recomendado pelos guidelines atuais para a tromboprofilaxia na gravidez e puerpério 28,34,35 (A). Mulheres com TEV prévio sem trombofilia Em mulheres com TEV único associada a fator de risco passado, sem fatores de risco atuais, e sem trombofilia, HBPM não deve ser prescrita rotineiramente no pré-natal 1 (D). Meias elásticas compressivas podem ser empregadas durante a gestação. No pós-parto, essas pacientes devem receber terapia anticoagulante por, pelo menos, seis semanas (por exemplo: Enoxaparina 40 mg ou Dalteparina 5000 UI/ dia; ou cumarínico associado a HBPM até que o INR seja 2.0) associada ou não a meias elásticas compressivas 12,28 (B). Para mulheres com múltiplos episódios de TEV que não estejam em terapia anticoagulante de longa duração, existe um consenso de que estas deveriam receber profilaxia com HBPM ou HNF no pré-natal associada ao uso de meias elásticas compressivas. No puerpério, a paciente deve receber, no mínimo, seis semanas de profilaxia farmacológica com HBPM associada a Enoxaparina 40 mg ou Dalteparina 5000 UI/dia ou Warfarina ou anticoagulantes orais 12,28 (B). Mulheres com TEV prévio e trombofilia Em mulheres com algum fator de risco (como obesidade) e/ou trombofilia ou TEV idiopática, há fortes argumentos que indicam profilaxia farmacológica no pré-natal. No pré- -natal, deve-se considerar o uso profilático de HBPM 28 (A) em baixas doses (Enoxaparina 40 mg ou Dalteparina 5000 UI/dia) associado ou não ao uso de meias elásticas compressivas. Uma profilaxia mais intensa com HBPM é usualmente prescrita quando há deficiência de antitrombina (Enoxaparina 0,5 1 mg/kg a cada 12 horas ou Dalteparina UI/kg a cada 12 horas); entretanto, muitas mulheres são mantidas em terapia anticoagulante de longa duração. No pós-parto, recomenda-se profilaxia anticoagulante (Enoxaparina 40 mg ou Dalteparina 5000 UI/dia; ou cumarínico associado a HBPM até que o INR seja 2.0) por seis semanas com ou sem uso de meias elásticas compressivas 12,28 (A). Às mulheres com episódio prévio único de TEV associado a algum fator de risco ou trombofilia que não estejam sob tratamento anticoagulante de longa duração, recomenda-se doses profiláticas ou intermediárias de HNF/HBPM no pré- -parto ou acompanhamento clínico durante toda a gestação sucedido de anticoagulantes no pós-parto 28 (A). Quando em uso de profilaxia de longa duração deve- -se substituir o anticoagulante oral por HBPM 28 (A) até seis semanas gestacionais e iniciar o uso de meias elásticas compressivas 12 (D). Essas mulheres devem ser conduzidas como pacientes de risco muito alto para TEV durante o pré-natal e devem receber profilaxia anticoagulante durante toda a gestação. A dose de HBPM deve ser a mais próxima da dose usada no tratamento de TEV do que da dose usada na profilaxia de TEV (Enoxaparina 0,5 1 mg/kg a cada 12 horas ou Dalteparina UI/kg a cada 12 horas. É im- FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1 13

19 Pontes DM, Pimentel LGB, Carvalho FHC portante salientar que é mais vantajoso fazer injeções a cada 12 horas do que apenas uma vez ao dia devido ao aumento do clearance de heparínicos durante a gestação, baseando-se no peso durante o início da gestação. No puerpério, a paciente deve voltar a usar profilaxia anticoagulante oral de longa duração, além de usar meias elásticas compressivas 12,28 (A). Mulheres com trombofilia sem passado de TEV A conduta para essas pacientes é bastante controversa 15 (D). Segundo American College of Chest Physicians (ACCP) em Guidelines on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy (8ª e 9ª edições) 27,28,34 para trombofilia diagnosticada laboratorialmente, assim como mulheres com histórico familiar positivo para TEV, mas que nunca sofreram TEV, vigilância ou profilaxia com HBPM ou HNF 15 (D), associada ou não ao uso de meias elásticas compressivas, pode ser feita durante o pré-natal 12 (D), assim como o uso de anticoagulantes orais no puerpério 15 (B). Deve-se realizar uma avaliação de risco individualizada para cada paciente 15 (A). Para mulheres com deficiência de antitrombina, o guideline atual da ACCP recomenda que seja feita profilaxia tanto no pré-natal quanto no puerpério 15 (B). Existe um forte argumento defendendo o uso de HBPM (Enoxaparina 0,5 1 mg/kg a cada 12 horas ou Dalteparina UI/kg a cada 12 horas) durante o acompanhamento pré-natal. No pós-parto, essas mulheres devem receber terapia anticoagulante por, pelo menos, seis semanas (Enoxaparina 40 mg ou Dalteparina 5000 UI, ou cumarínico associado a HBPM até que o INR seja 2) associada ou não ao uso de meias compressivas 12 (D). Após cesárea ou parto vaginal Mulheres submetidas a parto vaginal ou cesariano devem ser avaliadas quanto ao risco para TEV 28 (B). Na paciente submetida a parto abdominal, tromboprofilaxia (Enoxaparina 40 mg ou Dalteparina 5000 UI) deve ser prescrita se houver um ou mais fatores de risco como: indicação de cesariana de emergência durante o trabalho de parto, idade maior que 35 anos ou IMC elevado 12 (D). Alguns autores recomendam a suspensão da terapia anticoagulante 24 horas antes de parto cesariano eletivo ou de indução de parto normal, ou imediatamente caso a paciente inicie trabalho de parto espontaneamente para diminuir o risco de complicações hemorrágicas. A meia-vida mais curta da HNF permite que as drogas dessa classe possam ser descontinuadas entre 4 a 6 horas antes do início da indução do trabalho de parto. Para diminuir o risco de hematoma espinal e peridural, os guidelines do Congresso Americano de Ginecologia e Obstetrícia e da Sociedade Americana de Anestesia Regional orientam para que se evite a realização de anestesia regional por, pelo menos, 24 horas após a última dose de HBPM em mulheres sob terapia anticoagulante e um intervalo de 12 horas quando a dose for profilática 9 (D). Em parto vaginal, deve-se usar estratégia similar, com HBPM prescrita se houver dois ou mais fatores de risco ou um fator de risco maior, como obesidade mórbida 12 (D) (Quadro 1). Outros métodos profiláticos Hirudina É um inibidor direto da trombina usado em pacientes não grávidas para o tratamento de trombocitopenia induzida pelo uso de heparina e em pacientes que necessitem de tromboprofilaxia como uma alternativa à heparina. Devido ao fato de ser permeável à barreira placentária, este agente não deve ser usado em mulheres grávidas. A hirudina tem sido usada em mulheres no período puerperal que apresentaram TIH, e esta não é detectável no leite materno. Em um relato de caso, a hirudina foi usada com sucesso em uma paciente grávida, portadora de lúpus eritematoso sistêmico e história de TVP recorrente com quadro de trombocitopenia induzida por heparina que era tratada com Dalteparina e também apresentava reação cruzada com danaparoide. Foi realizada anticoagulação com 15 mg de r-hirudina subcutânea duas vezes por dia a partir da 25ª semana Quadro 1 - Profilaxia para TEV em gestantes Pacientes Pré-parto Pós-parto Sem trombofilia com TEV prévio Com trombofilia e e com TEV prévio Com trombofilia sem TEV prévio Meias elásticas compressivas associadas ou não a HBPM em baixas doses HBPM em baixas doses* associada ou não a meias elásticas compressivas Vigilância ou profilaxia com HBPM ou HNF associada ou não a meias elásticas compressivas Terapia anticoagulante por 6 semanas ou cumarínico + HPBM Até INR ou =2 associadas ou não a meias elásticas compressivas Terapia anticoagulante por 6 semanas ou cumarínico + HPBM Até INR ou = 2 associadas ou não a meias elásticas compressivas Terapia anticoagulante oral por 6 semanas associada ou não a meias elásticas compressivas *Deve-se avaliar se há deficiência de antitrombina. Caso haja, deve ser prescrita HPBM em altas doses ou terapia anticoagulante de longa duração. 14 FEMINA Janeiro/Fevereiro 2013 vol 41 nº 1

20 Eventos tromboembólicos na gestação e puerpério revisão sistemática e recomendação atual de gestação até o parto. Não houve tromboembolismo, hemorragia ou toxicidade fetal 12 (D). A hirudina é uma proteína de origem exógena. Anticorpos anti-hirudina foram reportados em mais de 40% das pacientes. O desenvolvimento desses anticorpos relaciona-se com a duração do tratamento. Além disso, esses anticorpos vão potencializar o efeito da r-hirudina e, portanto, a atividade anticoagulante deve ser monitorada 12 (D). Dextrana A dextrana tem sido usada para realização de tromboprofilaxia periparto, particularmente em partos cesarianos. Esta droga deve ser evitada durante a gestação devido ao risco de ocorrência de reações anafiláticas maternas, hipertonicidade uterina, sofrimento e óbito fetais e sequelas neurológicas 2,12 (D). Aspirina Em estudo de metanálise, concluiu-se que a aspirina tem efeitos benéficos na prevenção de TVP. No entanto, a efetividade desta em mulheres grávidas ainda não foi comparada à da heparina. No caso de contraindicação ao uso da heparina ou caso os riscos superem os benefícios de seu uso, a aspirina em baixas doses (60 75 mg por dia) pode ser útil em combinação com meias elásticas compressivas 2,12 (D). Métodos compressivos Tendo em vista as alterações no sistema venoso na gravidez, meias elásticas compressivas podem ser de valor considerável durante a gestação e puerpério, podendo agir prevenindo a distensão venosa excessiva dos membros inferiores, evitando a lesão endotelial e a exposição do colágeno subendotelial com consequente ativação do sistema de coagulação. O método também pode ser utilizado na abordagem de TVP aguda. Outros métodos mecânicos, como compressão pneumática intermitente, são válidos para profilaxia durante o parto cesariano e no pós-parto imediato 2,12 (D). Considerações finais A embolia pulmonar é uma das principais causas de morte materna e a TVP traz morbidade significativa na gravidez e posterior a ela devido à síndrome pós-trombótica. Por se tratar de uma entidade de considerável relevância na prática clínica, deve-se sempre estar atento a identificar gestantes com fatores de risco de desenvolver eventos tromboembólicos, a fim de adotar medidas profiláticas precocemente. A heparina de baixo peso molecular parece ser uma opção promissora na gestação para aquelas mulheres com necessidade de terapia farmacológica pois, comparada à heparina não fracionada, têm uma meia-vida maior e potencialmente menos efeitos colaterais. Leituras suplementares 1. Paul E, Marik, Lauren A. Plante. Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy. N Engl J Med. 2008;359(19): Greer IA. Prevention and management of venous thromboembolism in pregnancy. Clin Chest Med. 2003;24: Toglia ML, Weg JG. Venous Thromboembolism During Pregnancy. N Engl J Med. 2006;335(2); James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol 2005;193: John A. Heit, Catie E. Kobbervig, Andra H. James, Tanya M. Petterson, Kent R. Bailey, L. Joseph Melton III. Trends in the Incidence of Venous Thromboembolism during Pregnancy or Postpartum: A 30-Year Population-Based Study. Ann Intern Med. 2005;143: James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers MR. Venous thromboembolismduring pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J ObstetGynecol. 2006;194: Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RD. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database. Brit J Obstet Gynaec. 2001;108: Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:233.e1-233.e7. 9. 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Thromb Res. 2004;114(5-6): Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J.Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest. 2001;119(1 Suppl):122S-31S. 18. Bates SM. Management of pregnant women with thrombophilia or a history of venous thromboembolism. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007: Duhl AJ, Paidas MJ, Ural SH, Branch W, Casele H, Cox-Gill J, et al. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thromboembolism and adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(5):457.e1-.e Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):627S-44S. 21. Jilma B, Kamath S, Lip GY. Antithrombotic therapy in special circumstances. I pregnancy and cancer. BMJ. 2003;326(7379): Bates SM, Ginsberg JS. How we manage venous thromboembolism during pregnancy. 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