PAPEL DO SCREENING NO CANCER DE PRÓSTATA

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1 PAPEL DO SCREENING NO CANCER DE PRÓSTATA VICTOR TEIXEIRA DUBEUX Instituto de Urologia do Rio de Janeiro UROTECH Pós Graduado em Uro Oncologia INCa [TISBU] RJ Co autor José C. A. Milfont Instituto de Urologia do Rio de Janeiro - UROTECH Mestre pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro [TiSBU] RJ INTRODUÇÃO - O PROBLEMA Em 2011, cerca de homens terão o diagnóstico de câncer de próstata nos Estados Unidos (EUA), causando cerca de óbitos (1). Os fatores de risco mais relevantes do cancer de próstata (CAP) são a idade avançada, história familiar positiva, e raça negra. A idade media ao diagnóstico é de 67 anos e a idade media no momento do óbito pela doença é de 81 anos (2). Homens negros, inclusive, além de apresentarem maior incidência de câncer de próstata nos EUA, costumam apresentar-se no momento do diagnóstico, com doença em estágio mais avançado do que nos outros grupos étnicos (2). Nos EUA, aproximadamente 90% dos pacientes portadores de (CAP) são diagnosticados por meio do screening (3). Após a introdução do PSA (Antígeno Prostático Específico), o risco de um homem receber o diagnóstico de CAP ao longo se sua vida dobrou, subindo de 9% em 1985 (4) para 16% em 2007 (2). O risco de ser ter diagnosticado um câncer de próstata dobrou nos últimos vinte anos, em função da ampla disseminação dos testes de triagem para detecção precoce da doença. No entanto, dados do Sistema Norte Americano de Triagem Epidemiologia e Impacto Final (SEER) detectaram que a maioria dos pacientes com diagnóstico de ACP morre por outras causas. Segundo o Medicare (sistema de saúde dos EUA) cerca de pacientes idosos com ACP inicial não foram tratados entre 1992 e 2002, ou foram submetidos a tratamento que não visavam à cura da doença, como por exemplo, bloqueio hormonal (5). Ficamos então no meio de um dilema. Será que estamos detectando e tratando pacientes que não necessitariam de tratamento, por apresentarem tumores de baixa agressividade? Ou será que o fato de detectarmos a doença num estágio mais localizado aumentaria os índices de cura do ACP? Será que o screening ajuda nesta doença ou não? SCREENING:

2 O rastreio de pacientes para qualquer doença maligna se baseia no fato de que a detecção precoce da doença facilita seu tratamento e aumenta os índices de cura. Para ser eficaz, requer que sejam realizados testes eficientes, facilmente administrados, e capazes de detectar cânceres significativos em estágios pré-clínicos ou em condições de tratamento curaticos (6). Por muitos anos o exame de toque retal foi a única forma de rastreio para pacientes em risco de ACP. Entretanto, este método sofre uma variabilidade em função das diferenças de critérios entre os examinadores (7). Além disso, a maioria dos casos diagnosticados por meio de exame de toque retal isoladamente está em estádios mais avançados (8). A ampla disseminação do uso do teste de PSA foi baseada na grande possibilidade de detecção de tumores em estagio inicial, principalmente quando comparado ao exame de toque retal isoladamente. No entanto, não há evidencia de que o emprego do teste tenha reduzido o risco de morte pela doença (6). Inicialmente se considerava o ponto de corte do PSA em torno de 4,0ng/ml, mas posteriormente outros valores mais baixos foram postulados. Em contrapartida, a maioria dos testes de PSA alterados são falsos positivos, podendo ser causados por hiperplasia prostática benigna, prostatites, cistites, ejaculação, trauma perineal, instrumentação ureteral, ou cirurgia do trato genito urinário. Além disso, um exame de toque retal normal, não descarta a existência de um CAP. Dados do grupo controle do Estudo de Prevenção do Cancer de Próstata (PCPT) demonstraram que 15% dos pacientes com exame retal normal e PSA abaixo de 4ng/dl apresentavam ACP na biopsia (9). Numerosas abordagens foram propostas para melhorar a acuracia do uso do PSA na detecção do CAP, incluindo a sua velocidade de duplicação, PSA livre, densidade de PSA e adequação do ponto de corte em função da idade, raça ou grupo étnico (10), porém nenhuma delas tem eficácia clínica comprovada. POTENCIAIS EFEITOS BENÉFICOS DO SCREENING Estudos já sugerem associação entre o exame de PSA e a diminuição da mortalidade pelo CAP, mas os dados são conflitantes (11-14). Dados do SEER mostram diminuição da mortalidade por CAP ajustada à idade desde Mas uma queda de apenas 10,4 mortes por habitantes (2). Modelos matemáticos estimaram que 45 a 70% da queda da mortalidade foi atribuída ao screening (15).

3 Resultados de estudos recentes randomizados, entretanto, não estabeleceram o exato impacto do screening com PSA na diminuição da mortalidade por CAP. O ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), conduzido em sete centros Europeus acessou os dados de homens com idades entre 50 e 74 anos para avaliação com PSA a cada 4 anos versus nenhuma avaliação rotineira, divididos em dois grupos. Após um acompanhamento médio de nove anos, CAP foi detectado em 8,2% dos casos no grupo submetido à screening e 4,8% no grupo controle. A mortalidade por CAP foi 20% menor no grupo submetido à screening. Entretanto, a diferença absoluta foi de 0,7 mortes por 1000 homens, sugerindo que cerca de 1410 homens deveriam ser rastreados num período de nove anos para que uma morte por CAP fosse prevenida. Mais além; deveria-se diagnosticar 48 pacientes com CAP para se prevenir uma morte. O screening não resultou em diminuição da mortalidade global ou específica para o CAP nos casos de homens na faixa entre os 50 e 54 anos e entre os 70 a 74 anos. No estudo sueco, que avalia os pacientes a cada dois anos, ao invés de quatro, houve uma diminuição do risco de morte por CAP com screening nos homens com idade entre 50 e 64 anos acompanhados em media por 14 anos (17). Estes achados correspondem à necessidade de se rastrear 293 pacientes, e de se diagnosticar 12 casos para se prevenir uma morte por cancer de próstata. As explicações para estes números, provavelmente se dão em função dos testes com intervalos menores, idade de início do rastreio mais precoce e acompanhamento por um período mais longo. Estudos estimam que o screening com PSA seja capaz de detectar CAP 5 a 10 anos antes de sua manifestação clínica (18), e as curvas de sobrevida após o tratamento para CAP clinicamente detectados não divergiu por pelo menos cinco anos (19). Em contrapartida, podemos ver os dados do estudo PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Screening Trial), que acessou os dados de pacientes com idades entre 55 e 74 anos sendo submetidos a avaliação com PSA anual por 06 anos associado a exame de toque retal por 4 anos, versus nenhum screening. Este estudo não mostrou nenhuma redução na mortalidade por CAP com screening (20). O screening resultou num aumento da incidência de CAP, com 22% de casos detectados a mais no grupo rastreado em relação ao grupo controle. Os casos diagnosticados no grupo submetido à screening apresentaram características menos agressivas do que os casos do grupo controle após um follow up de sete anos, incluindo menor grau de Gleason. No entanto, não foi observada redução da mortalidade cancer específica pelo CAP no grupo submetido à screening. Estas diferenças talvez possam ser explicadas em função do tempo de acompanhamento ter sido mais curto (sete anos). Além disso, somente 40% dos pacientes no grupo rastreado com PSA alterado foram submetidos à biópsia prostática, com esta incidência diminuindo mais ainda nas avaliações subseqüentes neste estudo (21).

4 POTENCIAIS AMEAÇAS DO SCREENING Exames anormais de PSA levam a realização de biópsias, que podem levar a infecção e sangramento. Este procedimento pode ser estressante e frequentemente leva a muita ansiedade diante da possibilidade de diagnostico de um cancer tanto para o paciente quanto para seus familiares. Modelos matemáticos estimam que 23 a 42% dos cânceres detectados por PSA são insignificantes, ou seja, levando-se em conta a expectativa de vida no momento do diagnóstico, e a história natural da doença na ausência do screening, não seria esperada nenhuma manifestação clínica decorrente da doença durante a vida do paciente (18). Além disso, o tratamento agressivo destes tumores insignificantes está muitas vezes desnecessariamente associado à disfunção erétil ou urinaria, que podem afetar significativamente a qualidade de vida dos pacientes (22). Estudos que tem por objetivo avaliar a sobrevida específica para CAP em pacientes submetidos à próstata vesiculectomia radical defendem o uso de tratamento agressivo para esta condição em pacientes diagnosticados através de screening. Em 2002 o estudo número 4 do Scandinavian Prostate Cancer Group randomizou 695 homens com menos do que 75 anos de idade com CAP localizado para serem submetidos à cirurgia versus acompanhamento clínico, mostrando uma diminuição do risco de morte por CAP de 50% nos casos submetidos a próstata vesiculectomia radical, num acompanhamento de 6,2 anos (19). Este benefício persistiu até 15 anos de acompanhamento (23). Entretanto, nenhum benefício foi mostrado em homens acima dos 65 anos de idade no momento do diagnóstico e tratamento. Vale ressaltar que 5% dos casos foram detectados por screening, e mais de 75% eram palpáveis, o que torna questionável a aplicação destes dados para a nossa discussão, já que a maioria dos casos era de pacientes com doença clinicamente significativa. Outro estudo randomizou 731 homens com CAP para serem submetidos a acompanhamento ou cirurgia (24). Três quartos dos tumores foram diagnosticados primariamente com anormalidade no PSA e cerca de metade eram palpáveis. Estudos preliminares não mostraram diferenças significativas na mortalidade global ou específica para o CAP após 12 anos de acompanhamento, particularmente em pacientes com CAP de baixo risco (25). Em outros estudos randomizados, a combinação de radioterapia externa e bloqueio hormonal foi associada a aumento na sobrevida global e

5 específica para o CAP se comparada a radioterapia isolada em pacientes com diagnostico de CAP de risco intermediário ou alto com doença localizada (26 27). TOMANDO DECISÕES Diante da complexidade dos fatos expostos, a decisão de indicarse pacientes para screening ou não deve levar em conta os seguintes fatos: A introdução do PSA praticamente dobrou o risco de se diagnosticar um cancer de próstata ao longo da vida dos homens. Um percentual significativo dos pacientes com cancer de próstata diagnosticado a partir de alteração do PSA é considerado overdiagnosed devido ao fato de provavelmente não causarem problemas clínicos ao longo da vida dos pacientes. Resultados de dois grandes estudos randomizados controlados de screening são inconsistentes: um estudo Europeu mostrou uma queda discreta na mortalidade específica por cancer de próstata, e outro estudo americano não mostrou diminuição na mortalidade cancer específica. Tratamentos para cancer de próstata podem levar a complicações, incluindo disfunção sexual, urinaria, e intestinal. Homens considerando submeter-se a screening para cancer de próstata devem ser informados sobre o potencial risco de diagnóstico de tumores insignificantes e dos riscos inerentes aos possíveis tratamentos. Uma boa estratégia para se definir quais pacientes se beneficiariam de tratamento, uma vez diagnosticados com CAP através de screening, seria o uso da estratificação de risco, baseada no Gleason da biopsia, no PSA e no exame de toque retal. Esta estratificação não é perfeita, mas pode prever os casos que irão necessitar de tratamento mais agressivo. Neste cenário, a Active Surveillance (AS) surge como opção interessante. Vale a pena antes diferenciar o que seria Watchfull Waiting (WW) de AS. A WW consiste em aguardar que a doença progrida e dê sinais de avanço para depois então se iniciar um tratamento, que geralmente consiste de um bloqueio hormonal tratando-se as complicações inerentes ao avanço da doença, tais como obstruções tumorais ou metástases a medida emque elas vão surgindo (19). Já a AS consiste de uma vigilância ativa, indicada geralmente para casos de pacientes com tumores insignificantes, que requer um acompanhamento rigoroso, com avaliações trimestrais e repetição da biópsia,

6 para que se estabeleça um tratamento radical no momento em que a doença se torne significativa (28) ou na solicitação do paciente. Entretanto, os sinais de progressão da doença ainda são controversos. Resultados de sete estudos observacionais envolvendo 2130 homens mostraram um risco muito baixo de morte decorrente de cancer de próstata (0,3%) com cerca de 64% dos homens aderindo ao AS num follow up de 43 meses (29). Apesar de a decisão de se fazer screening ser recomendada, mais pesquisas devem ser realizadas no sentido de se determinar o formato ideal, o intervalo de tempo e seu impacto clínico, bem como qual o perfil de pacientes diagnosticados com screening necessitaria de tratamento. ORIENTAÇÃO A orientação atual da Sociedade Americana de Urologia, bem com da Sociedade Brasileira de Urologia, estimula uma decisão conjunta entre o paciente e seu medico no sentido de se fazer o exame de PSA rotineiramente nos pacientes com expectativa de vida acima de 10 anos, deixando claro para o paciente a possibilidade de diagnóstico de tumores insignificantes e que não teriam impacto na sobrevida daquele indivíduo.

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