TERAPIA FOTODINÂMICA UMA NOVA OPÇÃO NO TRATAMENTO DOS CARCINOMAS SUPERFICIAIS DE CABEÇA E PESCOÇO

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1 Artigo Original TERAPIA FOTODINÂMICA UMA NOVA OPÇÃO NO TRATAMENTO DOS CARCINOMAS SUPERFICIAIS DE CABEÇA E PESCOÇO PHOTODYNAMIC THERAPY A NEW APPROACH TO THE TREATMENT OF SUPERFICIAL HEAD AND NECK CARCINOMA 1 ORLANDO PARISE JR. ANTONIO CARLOS BUZAID RESUMO Introdução: Terapia fotodinâmica (PDT) é uma nova forma de tratamento do câncer baseada na incorporação seletiva de drogas pelo tumor e sua posterior ativação por luz. Objetivo: Avaliar a segurança e a efetividade da PDT nas lesões cérvico-faciais superficiais com escopo terapêutico. Casuística e métodos: Estudo prospectivo, não-aleatório, não-comparativo. A droga utilizada foi uma hematoporfirina na dose de mg/kg, ativada 48 após a administração intravenosa pela luz de um laser específico para PDT com = 630 (dose de energia de J/cm, densidade de potência de 0,15 w/cm ). Foram inclusos pacientes apresentando lesões da boca, faringe, laringe e pele. Todos os pacientes foram submetidos à exame clínico e laboratorial pré e póstratamento. Resultados: Foram tratadas por PDT 18 lesões em oito pacientes, com um total de 4 campos de aplicações. A administração da hematoporfirina foi assintomática. Todos os pacientes apresentaram foto-sensibilidade cutânea, um paciente apresentou conjuntivite e dois apresentaram dor severa pós-tratamento. A PDT mostrou-se efetiva na totalidade das 18 lesões aplicadas, sendo 17 com resposta completa. Discussão: O fato de todos os pacientes terem apresentado resposta ao tratamento sem complicações maiores, leva-nos a considerar a PDT como uma alternativa válida na manejo de doença local em casos selecionados. Conclusões: A PDT é uma forma simples, factível, segura e 1. Cirurgião de Cabeça e Pescoço.. Especialista em Oncologia Clínica Instituição: Serviços de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e de Oncologia Clínica do Hospital Sírio-Libanes, São Paulo. Correspondência: Orlando Parise Jr., Rua Dona Adma Jafet, 50 conj São Paulo. oparise@uol.com.br Recebido em: 0/1/005; aceito para publicação em: 17/0/006. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 35, nº, p abril / maio / junho 006 eficaz para o tratamento de lesões superficiais, necessitando rigoroso manejo da dor em alguns casos. Descritores: Terapia fotodinâmica; fototerapia; PDT; carcinoma; neoplasmas de cabeça e pescoço. ABSTRACT Introduction: Photodynamic therapy (PDT) is a new cancer treatment based on a specific drug uptake by the tumor followed by light activation. The aim of this preliminary study was to evaluate the safety and effectiveness of PDT in head and neck superficial lesions. Patients and methods: Prospective study, non-randomized, non-comparative. Hematoporphyrin was used at mg/kg, activated 48 hrs after IV injection by a PDT laser light with lambda = 630 nm (total energy of J/cm, power density 0.15 w/cm). Patients presenting superficial dysplasia or initial carcinomas of oral cavity, larynx, hypopharynx and skin were included. All patients had physical examination and laboratory tests, pre and post-treatment. Results: Eighteen lesions were treated by PDT in 8 patients, with a total of 4 fields. Hematoporphyrin administration occurred without complications. All patients developed cutaneous photosensitivity, one patient developed conjunctivitis and two patients developed severe posttreatment pain. PDT was effective in all 18 lesions, of which 17 had a complete clinical response. Conclusions: All patients treated with PDT had encouraging responses, without major complications. PDT appears to be a simple, feasible, safe and efficacious therapeutic method in the management of superficial lesions, requiring adequate pain management in some patients. Prospective studies to evaluate PDT's role in superficial cancerous lesions are warranted. Key words: Photodynamic therapy; phototerapy; PDT; carcinoma; neoplasms of the head and neck. 11

2 INTRODUÇÃO A terapia fotodinâmica (PDT) é uma tecnologia recentemente aprovada no exterior para tratamento de alguns tipos de câncer. Ela é diferente da cirurgia, da radioterapia e da quimioterapia, não limitando o emprego desses outros métodos. A PDT baseia-se no princípio de que certas drogas, chamadas de agentes foto-sensitizantes ou corantes, quando presentes no interior das células e expostas à luz, geram compostos tóxicos. Não existe limite para o número de aplicações da PDT, desde que a reepitelização do tratamento anterior esteja completa. Cada droga apresenta sua própria curva de absorção da luz e, conseqüentemente, uma banda (ou mais de uma banda) de comprimento de onda de luz que a ativa. Atualmente, a PDT é utilizada no tratamento ou detecção de lesões benignas, pré-malignas e malignas de pulmão, esôfago, cólon, peritônio, pleura, trato genitourinário, vias biliares, cabeça e pescoço, cérebro, olho e pele. Outras patologias como artrite reumatóide, degeneração macular e úlceras infecciosas em pacientes diabéticos foram igualmente tratadas por PDT, além da utilização de reação fotodinâmica para esterilização de produtos hematológicos. Diversas revisões na literatura dão uma idéia do potencial de 1,, 3 aplicabilidade da PDT. O mecanismo que leva à concentração dos fotosensitizantes nas células tumorais não está completamente esclarecido, variando de acordo com o tipo de sensitizante estudado. Basicamente, a dificuldade de estudo da lesão fotodinâmica está na presença de múltiplos alvos no interior 4 da célula. Foto-sensitizantes que se localizam preferencialmente nas mitocôndrias levam a célula principalmente à apoptose, enquanto que os fotosensitizantes que se localizam nos lisossomos ou nas membranas, em geral, promovem tanto a apoptose quanto a 5 necrose. Sabe-se que, uma vez no interior das células do tumor, o agente foto-sensitizante excitado pela luz em quantidade suficiente no comprimento de onda correto, produz reações de tipo I ou tipo II, resultando no dano nas membranas celulares ou proteínas e levando a célula à morte. O principal mecanismo de especificidade contra as células do câncer vem do fato de que as células normais excretam ou metabolizam os agentes foto-sensitizantes mais rapidamente do que as células do câncer. Além das diferenças metabólicas existentes, diferenças estruturais entre as células normais e neoplásicas e na microcirculação dos tumores diferenciam os tecidos malignos ou pré-malignos dos tecidos normais, resultando no aumento de especificidade da reação fotodinâmica. Provavelmente, isso é conseqüência de uma concentração preferencial dos agentes foto-sensitizantes nas membranas (por exemplo, das mitocôndrias, abundantes nas células malignas) e, principalmente, no arcabouço da microvasculatura do tumor. Dessa forma, embora toda a região de um tumor seja estimulada pela luz no comprimento de onda pré-determinado, as células do câncer são mortas em muito maior número, com baixa toxicidade no local, pois o agente foto-sensitizante, após certo tempo, foi excretado por suas células normais e retido seletivamente nas células do câncer. No caso específico do câncer, a utilização de drogas 6 que induzam a apoptose, reforça o racional do uso da PDT. Embora a presença de oxigênio seja fundamental para que ocorra a reação fotodinâmica, foi demonstrado que a concentração de oxigênio necessária é mínima para as reações do tipo I, sendo, portanto, factível o tratamento por PDT, mesmo em tecido hipóxico, como nos casos com intensa 7 fibrose ou pós-radioterapia. Com as hematoporfirinas, uma concentração de 5% de oxigênio é suficiente para que o máximo efeito fotosensitizante ocorra e para que a metade do efeito fotosensitizante máximo ocorra, são suficientes de 0,5 à 1 % de 8, 9 oxigênio. Existe ainda um efeito indireto da PDT, que resulta na estimulação do sistema imunológico através da liberação de citoquinas no processo inflamatório resultante do tratamento, promovendo uma resposta imunitária contra o 10 câncer de intensidade variável. Existem, portanto, três fatores principais que interferem no resultado final da PDT: A concentração do agente foto-sensitizante no tecido-alvo, exposição desse tecido à luz do laser com o comprimento de onda adequado e a presença (mesmo que mínima) de oxigênio nas suas células. A maioria dos agentes fotosensitizantes tem em comum a presença de um anel pirrólico na sua composição e grande parte deles é derivada da porfirina. Os agentes fotosensitizantes são substâncias, geralmente, no estado singleto ou levadas ao estado singleto e que, quando excitadas pela energia dos fótons de luz, vão ao estado tripleto. O oxigênio é uma das raras substâncias que estão no estado tripleto em condições normais. O foto-sensitizante excitado (tripleto) pode reagir com moléculas do substrato biológico, gerando radicais que, por sua vez, reagem com o oxigênio gerando oxidação (reação do tipo I) ou transferir a energia diretamente 11 ao oxigênio gerando o oxigênio singleto (reação do tipo II). O oxigênio singleto, por sua vez, reage com moléculas no interior da célula e nas membranas (na forma de peróxidos, por exemplo), causando o dano celular. Os radicais gerados nas reações do tipo I explicam o porquê de dano na reação 7 fotodinâmica ocorrer mesmo com hipóxia celular. As reações de tipo I e II geram compostos altamente reativos com meia vida muito curta (entre 10 e 50 ìs) e cuja difusão é da ordem 0,1 ìm, o que explica a seletividade do dano no tecido que concentra o foto-sensitizante. Se o foto-sensitizante excitado decai ao estado inicial, sem dar início a reações do tipo I ou II, emite fluorescência, o que pode ser utilizado no diagnóstico. A escolha de um foto-sensitizante determina a escolha de um laser que forneça a luz com comprimento de onda exato para ativá-lo. Esse fato ilustra que, para determinada aplicação um foto-sensitizante, pode ser mais adequado que outro. Quanto maior o comprimento de onda utilizado, maior será a penetração da luz, porém, os fótons terão menor energia. Isto é demonstrado pela equação de Planck: Constante de Plank = comprimento de onda () X energia do fóton (E) A luz utilizada para ativar o foto-sensitizante na PDT, geralmente, é um laser. Entre as vantagens do laser como fonte de luz, estão a estabilidade, coerência e previsibilidade. No caso da cabeça e pescoço, a luz é levada até o tecido-alvo através de uma fibra ótica, tendo, na sua porção final, a presença de microlentes ou difusores cilíndricos. A escolha de uma ou outra é definida pela anatomia da área. As microlentes projetam a luz anteriormente, formando um plano circular e os difusores cilíndricos distribuem a luz 360 perpendicular ao eixo da fibra. A dosimetria da luz (o cálculo da quantidade luz para ativar a droga) depende da potência do laser, medida em Watts. Quanto maior a potência, menor o tempo necessário de iluminação para se obter uma determinada dose de energia, medida em Joules: dose de energia = potência (watts) x tempo (segundos) = Joules (J), onde: 1

3 Tempo (seg) = densidade de energia (J/cm ) / densidade de potência (w/cm ) No tratamento do câncer, a densidade de energia é predefinida pelos ensaios pré-clínicos e varia em função da localização e tumor a ser tratado e do foto-sensitizante utilizado. Já a densidade de potência é característica da fonte de luz e da fibra utilizada, devendo ser calibrado a cada aplicação. Os resultados obtidos com PDT no manejo das lesões cérvico-faciais são muito promissores. Nas lesões inciais, em 5 pacientes portadores de Tis e T1 de glote tratados exclusivamente com uma única aplicação de PDT (hematoporfirina como foto-sensitizante), com seguimento médio de 79 meses, apenas um paciente apresentou recidiva 1 local. O mesmo artigo apresenta 9 casos de lesões de cavidade oral Tis, T1 e rt1, todos com resposta completa após uma aplicação de PDT, porém, com cinco recidivas em um seguimento médio de 70 meses. A complicação mais freqüente foi uma transitória foto-sensibilidade cutânea, sem seqüelas permanentes. Esse índice de controle das lesões iniciais pela PDT é comparável aos índices obtidos pela radioterapia ou cirurgia. A vantagem da PDT em relação à radioterapia é que a PDT é realizada em um tempo único, não induz seqüelas, como trismo ou xerostomia e pode ser repetida quantas vezes for necessário. Comparativamente à cirurgia, a PDT tem a vantagem de destruir seletivamente o tecido neoplásico, poupando o tecido adjacente normal, resultando em uma preservação funcional de estruturas como as pregas vocais, supraglote e língua. Ainda favorecendo a PDT no tratamento de áreas com anatomia complexa e funcionalmente sensíveis como a laringe, existe o fato de a cicatrização do tecido danificado pela PDT ocorrer principalmente à custa de regeneração epitelial, praticamente 13 sem cicatrização fibrosa. Os objetivos desse estudo preliminar foram avaliar a efetividade e segurança da PDT no tratamento de lesões préneoplásicas e tumores de cabeça e pescoço e tumores de pele (não-melanoma). Pacientes e Método. Esse estudo piloto foi prospectivo, não-aleatório, não-comparativo, tendo sido aprovado junto ao CONEP. Foram incluídos, sob assinatura de consentimento informado, pacientes portadores de lesões pré-neoplásicas e tumores de cabeça e pescoço (clinicamente iniciais classificadas in situ, T1 ou T superficiais) e tumores de pele (não melanoma), confirmados histologicamente. Os demais critérios clínicos e laboratoriais estão na tabela 1. Todos os pacientes foram submetidos a exame físico completo e avaliação laboratorial hematológica, eletrolítica, função hepática e eletrocardiograma no dia prétratamento e sete dias após a administração da droga fotosensitizante. Tabela 1 Critérios de inclusão no estudo. Para lesões de mucosa de laringe e cavidade oral será necessário ser realizado tomografia computadorizada ou ressonância magnética para confirmação do estadiamento em até 1 dias antes da inclusão no estudo. Pacientes com idade superior a 18 anos. Pacientes sem doença metastática conhecida. Pacientes com exames hematológicos dentro dos padrões de normalidade (plaquetas a /mm3, leucócitos a 3.000/mm3) Pacientes com função hepática normal (TGO,TGP,FA e DHL,5 x limite superior de normalidade). Pacientes com função renal normal (creatinina sérica dentro dos limites normais) Os pacientes precisam dar consentimento pósinformação por escrito de acordo com as exigências regulatórias do CONEP. Grau de desempenho (Perfomance Status) de 0, 1 ou, segundo o ECOG (Eastern Cooperative Group) A droga utilizada foi uma hematoporfirina na dose de mg/kg de peso, administrada por veia periférica. Todas as lesões tratadas foram fotografadas pré-tratamento e em cada o retorno dos pacientes (semanal no 1 mês e mensal nos cinco meses subseqüentes). Para o estudo da eficiência, os resultados oncológicos, funcionais e cosméticos foram avaliados. As respostas foram consideradas completas quando não havia mais evidência clínica da lesão, geralmente, por volta de duas semanas pós-tratamento ou parciais, quando havia redução da lesão e melhora objetiva dos sintomas referidos pelos pacientes. A hematoporfirina foi ativada 48 após a administração intravenosa pela luz de um laser específico para PDT (Ceralas, CeramOptec GmbH, Bonn, Alemanha) com = 630, utilizando, na ponta das fibras, difusores cilíndricos, no caso de lesões endoviscerais circulares ou microlentes no caso de lesões planas. A dose de luz utilizada variou em função da localização da lesão, de 60 até 75 J/cm no caso do uso de microlentes ou 00 J/cm no caso de difusores cilíndricos, com uma densidade de potência de 0,15 w/cm no caso do uso de microlentes ou 0,4 w/cm, no caso de difusores cilíndricos. Pelo modelo do estudo, optou-se pelo não-tratamento estatístico dos dados. RESULTADOS Um total de oito pacientes foi incluído no estudo, sendo tratadas, por PDT, 18 lesões, com um total de 4 campos de aplicações. A administração da hematoporfirina foi bem tolerada, assintomática, sem repercussões laboratoriais. Além da foto-sensibilidade cutânea presente em todos os casos, um paciente apresentou conjuntivite e dois apresentaram dor severa pós-tratamento, necessitando uso de analgésicos opiáceos por vários dias. Nas lesões cutâneas, foi aplicada topicamente sulfadiazina de prata, para evitar a infecção secundária nas áreas tratadas. As lesões eram distribuídas em nove carcinomas basocelulares de pele, seis CECs/displasias graves de pele (doença de Bowen), um CEC de borda de língua, uma carcinoma in situ de recesso piriforme e uma displasia de laringe. Em todos os pacientes, utilizaram-se microlentes para a aplicação do laser e, em dois pacientes, a aplicação do laser foi feita durante laringoscopia de suspensão. Imediatamente após a PDT, iniciava-se um edema importante da área tratada, que involuía após 6 a 8 horas. Nas 48 horas subseqüentes, havia a delimitação da área que entrava em epiteliólise, geralmente, correspondendo a área clinicamente ocupada pela lesão e menor do que a área submetida a aplicação do laser, o que sugere a especificidade do tratamento para as células transformadas pela carcinogênese. A PDT mostrou-se efetiva nas 18 lesões tratadas, sendo em 17 respostas completas. Um paciente tratado por quatro carcinomas basocelulares faceleu quatro semanas após o tratamento, por embolia pulmonar, evento considerado sem relação com a PDT. No total, excluindo-se as quatro lesões do paciente que foi a óbito por embolia pulmonar e a lesão que apresentou resposta parcial, nas 13 lesões foram seguidas de 18 a 8 meses, ocorreram duas recidivas: a displasia de laringe quatro meses após o 13

4 tratamento e um carcinoma basocelular de pele, seis meses após o tratamento, ambos com resgate cirúrgico. A opinião dos pacientes foi igualmente favorável sobre a PDT e, mesmo os que apresentaram dor mais intensa, manifestaram aprovação do método. Nenhum dos pacientes violou a restrição de exposição solar e nenhum paciente apresentou foto-sensibilidade cutânea superior a três semanas. Os primeiros quatro casos foram hospitalizados por 4 horas para seguimento imediato pós-tratamento. Posteriormente, os pacientes passaram a ser dispensados, poucas horas após a aplicação do laser. Figuras 1 e Pré- e pós-tratamento de displasia de prega vocal esquerda. Figuras 3 e 4 Pré- e pós-tratamento de CEC de pele. a PDT, deve-se mencionar a foto-sensibilidade cutânea e o risco de subestimar a espessura da lesão, possibilitando que ocorra a permanência de nichos de células tumorais viáveis abaixo da reepitelização. No que se refere às vantagens da PDT sobre a cirurgia, repetidas ressecções na mesma área podem levar a seqüelas estéticas e/ou funcionais, muitas vezes necessitando de retalhos ou enxertos para a reparação. No caso das vantagens da PDT sobre a radioterapia, trata-se de um tratamento feito em um tempo único, a dose máxima de irradiação ao redor de 8000 cgy limita a reirradiação de recidivas ou novas lesões próximas a áreas irradiadas, além de seqüelas actínicas ou xerostomia, no caso da cavidade oral. Nesse estudo, a PDT mostrou ser de fácil planejamento e execução, tendo como principais fatores limitantes a foto-sensibilização cutânea e a dor severa na área tratada referida por dois pacientes. O fato de todos os pacientes terem apresentado resposta ao tratamento e, particularmente, a efetividade observada nos casos de lesões superficiais, sem toxicidade ou complicações maiores, levanos a considerar a PDT como uma alternativa válida na manejo de doença local em casos selecionados. A única lesão que apresentou resposta parcial era um CEC úlcerovegetante clinicamente com espessura no limite da indicação de PDT. Com relação à opinião dos pacientes sobre a PDT, o fato de que, mesmo considerando a restrição de exposição solar, edema significativo das áreas tratadas e dor, a manutenção de uma opinião favorável sobre a PDT, ilustra a aceitação do método. Os dois pacientes que necessitaram de analgesia mais intensa apresentavam lesões de diferentes localizações, não compartilhando qualquer característica que permita inferir em quais casos pacientes tratados por PDT devem receber por princípio um controle agressivo da dor pós-tratamento. A PDT mostrou-se segura e efetiva, não sendo surpresa se num futuro próximo tornar-se uma opção de primeira linha no controle local de tumores cutâneos múltiplos ou no manejo do campo de cancerização. CONCLUSÕES A PDT é uma forma simples, factível, segura e efetiva para o tratamento de lesões superficiais, necessitando em certos casos rigoroso manejo da dor. REFERÊNCIAS Figuras 5 e 6 Pré- e pós-tratamento de CEC de borda lateral de língua. DISCUSSÃO Incorporar uma nova tecnologia para o tratamento do câncer requer uma criteriosa avaliação, analisando diversos aspectos como segurança, efetividade e custo. A decisão de estudar a PDT baseou-se na necessidade de opções para o manejo de múltiplas lesões em diferentes estágios de cancerização na mucosa ou na pele. As alternativas existentes hoje como cirurgia e radioterapia, apresentam teoricamente vantagens e desvantagens, se comparadas à 14 PDT. Entre as vantagens da cirurgia e da radioterapia sobre 1. Hsi RA, Rosenthal DI, Glatstein E. Photodynamic therapy in the treatment of câncer: current state of the art. Drugs. 1999;57(5): McCaughan JS Jr. Photodynamic therapy: a review. Drugs Aging. 1999;15(1): Ell C, Gossner L. Photodynamic therapy. Recent Results Câncer Research. 000;155: Morgan J, Oseroff AR. Mitochondria-based photodynamic anticancer therapy. Adv Drug Deliv Ver. 001;49: Moor AC. Signaling pathways in cell death and survival after photodynamic therapy. J Photobiol B. 000;57(1): Granville DJ, McManus BM, Hunt, DW. Photodynamic therapy: shedding light on the biochemical pathways regulaing porphyrinmediated cell death. Histol Histopathol. 001;16(1): Davila J, Harriman A. Photosensitized oxidation of biomaterials and related model compounds. Photochem Photobiol. 1989;50: Chapman JD, Stobbe CC, Arnfield MR, Santus R, Lee J, McPhee MS. Oxygen dependency of tumor cell killing in vitro by ligth activate Photofrin-II. Radiat Res. 1991;16:73-79, Henderson BW, Fingar VH. Relationship of tumor hypoxia and 14

5 response to photodynamic treatment in a experimental mouse tumor. Cancer Res. 1987;47: Hunt DW, Chan AH. Influence of photodynamic therapy on immunological aspects of disease na update. Expert Opin Investg Drugs. 000;9(4): Foote CS. Definition of type I and type II photosensitized oxydation. Photochem Photobiol. 1991;54: Biel M. Photodynamic therapy as na adjuvant intraoperative treatment of recurrent head and neck carcinomas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;1: Kluber AC, Scheer M, Zoller JE. Photodynamic Therapy of head and neck cancer. Onkologie. 001;4(3): Grant WE, Hopper C, Speight PM. Photodynamic therapy of malignant and premalignant lesions in patients with field cancerization of the oral cavity. J Laryngol Otol. 1993;107: