UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA UNIFESP EPM

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1 1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA UNIFESP EPM PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TRANSLACIONAL Coordenador: Prof. Dr. José Alberto Neder Serafini Projeto de Pesquisa Doutorado Lucas Pedroso Fernandes Ferreira Leal Repercussões orgânicas da transposição ileal em ratos com dismetabolismo glicídico induzido por dieta. Orientador: Prof. Dr. João Luiz Moreira Coutinho de Azevedo Co-Orientadores: Profa. Dra. Valderez Bastos Valero Lapchick Profa. Dra. Gui Mi Ko Profa. Dra. Maria Teresa de Seixas Alves Prof. Dr. Ismael Dale Cotrim Guerreiro da Silva Prof. Dr. Sérgio Atala Dib Prof. Dr. Antônio Ricardo de Toledo Gagliardi SÃO PAULO 2011

2 2 RESUMO INTRODUÇÃO: O tratamento clínico do diabetes mellitus tipo 2 é sabidamente complexo e permanente, tendo a doença caráter progressivo. Atualmente busca-se procedimento cirúrgico que seja eficaz em sua resolução, inclusive em indivíduos não-obesos. A transposição ileal isolada teoricamente pode constituir-se numa alternativa terapêutica efetiva. Essa intervenção não foi até o momento realizada em humanos, e também não há relatos da sua utilização em modelo experimental de dismetabolismo glicídico induzido por dieta. OBJETIVOS: O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos orgânicos da transposição ileal em ratos com dismetabolismo glicídico induzido por dieta, considerando suas repercussões no metabolismo da glicose. MÉTODOS: Utilizar-se-ão 40 ratos machos (Rattus norvegicus albinus), Wistar - 2BAW Heterogêneos, com 12 semanas de vida, distribuídos em quatro grupos de 10 animais cada: Grupo Transposição Ileal (GT) com os animais sob dieta hipercalórica-hiperlipídica; Grupo Sham (GS), submetidos à operação simulada e utilizando a mesma dieta; Grupo Controle 1 (GC1), não submetidos a nenhuma intervenção cirúrgica e consumindo a dieta hipercalórica-hiperlipídica; e Grupo Controle 2 (GC2) - não submetidos a nenhuma intervenção cirúrgica e consumindo ração padrão. As intervenções cirúrgicas serão realizadas na 20ª semana de vida. Coletas sangüíneas para os testes laboratoriais serão realizadas na 12ª semana de vida dos animais, no dia da operação e na 08ª semana de pós-operatório, após pesagem e sob anestesia prévia. Serão feitas em todos os animais as determinações séricas de glicose e insulina, assim como de glucagon-like peptide-1, peptídeo C e hemoglobina glicada. Também serão realizados o teste de tolerância à insulina, com a utilização do software PRISMA, e o cálculo da resistência insulínica, pelo teste indireto HOMA-IR. Estudo biomolecular da expressão relativa de 252 genes de interesse será feito com PCR em tempo real. Nos dias determinados, com 20 semanas de vida, dois ratos serão separados e aleatoriamente distribuídos no GT e no GS. Todos serão acompanhados até a 08ª semana de pós-operatório, quando serão sacrificados e então coletados os depósitos de gordura periepididimal e retroperitoneal para pesagem em balança de precisão, e o pâncreas e segmentos de intestino para estudo anátomo-patológico e imunohistoquímico.

3 3 RESUMO EXPANDIDO INTRODUÇÃO: O tratamento clínico da síndrome metabólica - principalmente o dismetabolismo glicídico traduzido por resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2 - é sabidamente complexo e permanente, tendo a doença caráter progressivo. A resistência insulínica e o diabetes mellitus são condições que estão correlacionadas mais comumente à obesidade. Entretanto, ambos não acometem somente a população obesa, uma vez que há uma incidência cada vez maior de DM2 entre indivíduos com índice de massa corporal (IMC) na faixa da eutrofia e do sobrepeso. Sabe-se que a resistência insulínica é que primordialmente causa a doença cardiovascular nesses indivíduos. Atualmente busca-se procedimento cirúrgico que seja eficaz no tratamento da síndrome metabólica, principalmente em relação à diabetes mellitus tipo 2, inclusive em indivíduos não-obesos. Em pacientes obesos mórbidos, é consensual que a intervenção cirúrgica dita padrão-ouro para o tratamento da obesidade mórbida é a gastroplastia vertical com anel de contenção e derivação gastrojejunal em Y-de-Roux (operação de Fobi-Capella, modificada) por atingir os objetivos de perda de peso e controle de comorbidades, mantidos em longo prazo. Por outro lado, em pacientes com dismetabolismo glicídico mas sem obesidade mórbida (com obesidade leve ou apenas sobrepeso), a tecnicamente mais simples e facilmente reversível transposição ileal isolada teoricamente pode constituir-se numa alternativa terapêutica efetiva. Essa intervenção não foi até o momento realizada de forma isolada em humanos - a experiência relatada na Literatura diz respeito a associação com a gastrectomia vertical -, e também não há relatos da sua utilização em modelo experimental de síndrome diabetes mellitus induzida por dieta. OBJETIVOS: O objetivo geral deste estudo é o de avaliar os efeitos orgânicos da transposição ileal no diabetes mellitus tipo 2. Os objetivos específicos são, em ratos com dismetabolismo glicídico induzido por dieta: (1) investigar as alterações morfológicas e funcionais ocorridas nas células L intestinais num segmento de íleo distal interposto ao jejuno proximal; (2) estudar as modificações estruturais no intestino delgado de animal submetido à transposição de um segmento de íleo distal para uma situação proximal no tubo digestório; (3) avaliar o pâncreas endócrino após a transposição ileal; (4)

4 4 verificar as alterações do metabolismo glicídico e lipídico após a transposição ileal; e (5) analisar os níveis de expressão relativa dos genes específicos de interesse. MÉTODOS: Utilizar-se-ão 40 ratos machos (Rattus norvegicus albinus), Wistar - 2BAW Heterogêneos, com 12 semanas de vida, distribuídos em quatro grupos de 10 animais cada: Grupo Transposição Ileal (GT) com os animais sob dieta hipercalórica-hiperlipídica; Grupo Sham (GS), submetidos à operação simulada e utilizando a mesma dieta; Grupo Controle 1 (GC1), não submetidos a nenhuma intervenção cirúrgica e consumindo a dieta hipercalórica-hiperlipídica; e Grupo Controle 2 (GC2) - não submetidos a nenhuma intervenção cirúrgica e consumindo ração padrão. As intervenções cirúrgicas serão realizadas na 20ª semana de vida. Coletas sangüíneas para os testes laboratoriais serão realizadas na 12ª semana de vida dos animais, no dia da operação e na 08ª semana de pós-operatório, após pesagem e sob anestesia prévia. Serão feitas em todos os animais as determinações séricas de glicose, insulina, triglicérides, colesterol total e frações, assim como de glucagon-like peptide-1, peptídeo C e hemoglobina glicada. Será realizado o teste de tolerância à insulina, com a utilização do software PRISMA, e o cálculo da resistência insulínica, pelo teste indireto HOMA-IR. Determinar-se-ão os níveis de expressão relativa de 252 genes referentes a apoptose de células beta pancreáticas, desenvolvimento de diabetes mellitus e diferenciação de células-tronco mediante estudo biomolecular específico com PCR em tempo real. Nos dias determinados, com 20 semanas de vida, dois ratos serão aleatoriamente distribuídos no GT e no GS. Todos serão acompanhados até a 08ª semana de pós-operatório, quando serão sacrificados e então coletados os depósitos de gordura periepididimal e retroperitoneal para pesagem em balança de precisão, e o pâncreas, o fígado e segmentos de intestino para estudo anatomopatológico e imunohistoquímico.

5 5 ABSTRACT INTRODUCTION: The clinical treatment of metabolic syndrome, principally that of glucose dysmetabolism (which is characterized by insulin resistance and type 2 diabetes mellitus), is known to be complex and lifelong, which is due to the progressive nature of the disease. Insulin resistance and diabetes mellitus are more commonly associated with obesity. However, the two conditions are not exclusive to the obese population, as evidenced by an increasingly higher incidence of type 2 diabetes mellitus among normal weight and overweight individuals. Insulin resistance is known to be the primary cause of cardiovascular disease in these individuals. There is currently a search for a surgical procedure that can effectively treat individuals (including non-obese individuals) with metabolic syndrome (principally type 2 diabetes mellitus). The gold standard for the treatment of morbid obesity is vertical banded gastric bypass, since this procedure achieves long-term weight loss and comorbidity control. However, in patients with glucose dysmetabolism without morbid obesity (i.e., mildly obese or overweight), ileal transposition-a technically simpler and more easily reversible procedure-can theoretically be an effective therapeutic alternative. There are reports in the literature regarding the use of ileal transposition in combination with sleeve gastrectomy. However, to date, ileal transposition has not been performed in isolation in humans. There are no reports of the use of ileal transposition in experimental models of diet-induced metabolic syndrome. OBJECTIVES: The overall objective of the present study is to evaluate the clinical effects of ileal transposition on metabolic syndrome. The specific objectives of the study, which will investigate rats with diet-induced obesity, are as follows: 1) to study the morphological and functional changes in L cells in a segment of the distal ileum that will be interposed with the proximal jejunum; 2) to study the structural changes in the small intestines of animals submitted to transposition of a segment of the distal ileum to a proximal position in the digestive tract; 3) to evaluate the endocrine pancreas after ileal transposition; and 4) to analyze changes in glucose and lipid metabolism after ileal transposition. METHODS: Forty 12-week-old male Wistar rats (Rattus norvegicus albinus) of the WAB strain (heterogeneous) will be used. The rats will be divided into four groups of 10 animals: ileal transposition group,

6 6 comprising animals on a high-calorie, high-fat diet; sham group, comprising sham-operated animals on a high-calorie, high-fat diet; control group 1, comprising animals that will be fed a high-calorie, high-fat diet and will not be submitted to surgical intervention; and control group 2, comprising animals that will be fed standard chow and will not be submitted to surgical intervention. The surgical procedures will be performed when animals are 20 weeks of age. The animals will be weighed, and blood samples will be collected under anesthesia when animals are aged 12 weeks, 20 weeks, and 28 weeks (postoperative week 8). In all animals, serum levels of glucose, insulin, triglycerides, total cholesterol, low-density lipoprotein, high-density lipoprotein, glucagon-like peptide-1, C-peptide, and glycosylated hemoglobin will be determined. The insulin tolerance test will be performed using the PRISMA software, and insulin resistance will be calculated using the homeostasis model assessment of insulin resistance. When rats are aged 20 weeks, two animals will be randomly distributed into the ileal transposition group and the sham group. All animals will be monitored for 8 postoperative weeks, after which they will be sacrificed. Epididymal and retroperitoneal fat pads will be collected and weighed on a precision balance, and the pancreas, the liver, and intestinal segments will be analyzed (anatomic pathology and immunohistochemistry).

7 7 1. INTRODUÇÃO Nas últimas décadas a população mundial vem experimentando um significativo aumento na prevalência da obesidade 1. Na transição do milênio, aproximadamente dois terços dos adultos dos países desenvolvidos eram obesos, e quase 5% deles eram portadores de obesidade mórbida. 2 Esse cenário é deletério, uma vez que a obesidade mórbida predispõe os pacientes a comorbidades que afetam quase todos os sistemas orgânicos. 3 Quando a obesidade está associada à resistência insulínica (RI), hipertensão arterial sistêmica (HAS), dislipidemia e diabetes mellitus do tipo 2 (DM2), constitui-se a Síndrome Metabólica (SM), a qual representa importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. 4 Em 1998, a Organização Mundial de Saúde (OMS) estabeleceu que a SM é caracterizada pela associação de RI ou DM2 a dois ou mais dos seguintes critérios: (1) pressão arterial (PA) maior ou igual a 160/90 mmhg; (2) hiperlipemia, definida com níveis de triglicerídeos acima de 150 mg/dl e/ou HDL-colesterol abaixo de 35 mg/dl em homens e abaixo de 39 mg/dl em mulheres; (3) obesidade central com relação cintura/quadril maior que 0,9 em homens e maior que 0,85 em mulheres e/ou IMC maior que 30 kg/m 2 e (4) microalbuminúria de pelo menos 20mg/min ou relação albumina/creatinina maior que 20mg/g 4. Ademais, esses indivíduos frequentemente apresentam doença cardiovascular, síndrome de hipoventilação, asma, apneia do sono, acidente vascular cerebral, pseudotumor cerebral, artropatias, diversos tipos de câncer, incontinência urinária, colecistopatias, doença do refluxo gastroesofágico e depressão. 4-6 A obesidade encurta a expectativa de vida. 7 Essa redução no obeso mórbido é de aproximadamente 12 anos, quando comparado a um indivíduo de peso normal. Isso ocorre de forma diretamente proporcional ao aumento do índice de massa corporal 8 (IMC). Em um futuro próximo, a obesidade mórbida deverá ultrapassar o hábito de fumar na liderança das causas de morte em países desenvolvidos. 9 Atualmente, só nos Estados Unidos há mais de nove milhões de obesos mórbidos que necessitam de ajuda. 2 Contudo, o tratamento conservador da obesidade mórbida, com dieta, exercícios físicos, modificação de hábitos de vida e uso de medicações, apenas muito raramente consegue determinar perda de peso em níveis adequados e de forma duradoura. 10 De

8 8 fato, quatro estudos a longo prazo sobre tratamento conservador da obesidade mostraram uma média de perda de peso de apenas 4%. Recente estudo prospectivo e controlado demonstrou que o tratamento conservador ao longo de dez anos resultou em aumento do peso corporal da ordem de 1,6%, comparado com 13,2% de perda de peso com a banda gástrica ajustável e 35% com a gastroplastia redutora e derivação gastrojejunal. 15 Desde o advento da cirurgia minimamente invasiva tem havido um incremento considerável nos procedimentos gastrointestinais que determinam perda de peso significativa e duradoura, com taxas de complicações muito baixas Ao contrário da abordagem conservadora 19, a cirurgia bariátrica condiciona melhora ou resolução das doenças associadas à obesidade em 70% a 100% dos pacientes. 18 Pode-se observar, ainda, que as taxas de mortalidade em pacientes obesos mórbidos são diminuídas de forma importante após operação bariátrica, quando comparadas com as oriundas de grupos de pacientes obesos tratados clinicamente. 20,21 Nessa ordem de ideias, torna-se óbvio que a cirurgia bariátrica é, na atualidade, o tratamento mais efetivo para a obesidade mórbida, promovendo emagrecimento significativo e sustentado, melhorando ou resolvendo definitivamente as comorbidades associadas e prolongando a expectativa de vida dos pacientes acometidos. 22 É consensual 23 que a intervenção cirúrgica dita padrão-ouro para o tratamento da obesidade mórbida é a gastroplastia vertical com anel de contenção e derivação gastrojejunal em Y-de-Roux (operação de Fobi 24 - Capella,25, modificada) por atingir os objetivos de perda de peso e controle de comorbidades, mantidos em longo prazo. 16 O emagrecimento é usualmente atribuído a uma combinação da diminuição acentuada do volume do reservatório gástrico aliada à má-absorção intestinal. Por sua vez, o controle das comorbidades após a derivação gastroduodenal em Y-de-Roux principalmente aquelas decorrentes dos distúrbios do metabolismo da glicose é geralmente atribuído à própria diminuição da massa corporal. Não obstante, foi demonstrado efeito endócrino potencialmente controlador da glicemia e promotor de saciedade precoce após operação de Fobi-Capella, antes mesmo de qualquer perda de peso importante. 26

9 9 Adicionalmente, observou-se que estavam aumentadas no sangue periférico após derivação gastroduodenal substâncias secretadas pelo intestino diretamente na corrente sanguínea, tais como glucagon-like peptide 1 (GLP-1) e peptide YY (PYY), providas da capacidade de estimular a produção de insulina pelas células beta do pâncreas, de facilitar a ação desse hormônio no transporte da glicose para o interior das células e de agir no hipotálamo, induzindo sensação de saciedade alimentar. 27 Ademais, operação de Fobi- Capella reduz drasticamente os níveis do hormônio orexígeno grelina, o que contribui decisivamente para o efeito de redução de peso corporal inerente a esse procedimento operatório. 28 A grelina diminui porque as zonas gástricas produtoras desse hormônio (fundo gástrico e grande curvatura) não recebem o estímulo alimentar porquanto são excluídas do trânsito digestivo. 28 O GLP-1 e o PYY aumentam porque a derivação gastrojejunal em Y-de-Roux propicia o estímulo das células L, produtoras desses hormônios, por alimentos que chegam rapidamente e mal digeridos às porções mais distais do intestino delgado. 29 Destarte, a gastroplastia vertical redutora com anel e derivação gastrojejunal em Y-de-Roux (operação de Fobi-Capella) constitui-se numa intervenção eminentemente metabólica. Outrossim, tem sido preconizada a construção de outras configurações cirúrgicas do tubo digestório visando provocar resposta metabólica adequada frente ao desafio de tratar mediante cirurgia a doença da obesidade. Dessa forma, diversas técnicas operatórias estão sendo avaliadas no presente momento. Pesquisas estão voltadas também para a correção - mediante cirurgia - das comorbidades que o excesso de tecido adiposo no organismo pode acarretar. O tema é relevante porque a obesidade é uma condição de crescentes incidência e prevalência 30, de distribuição universal 31, sem discriminação de faixas etárias e etnias, a qual acarreta consequências graves na saúde de seus portadores devido à sua associação com numerosas comorbidades 32 e que implica importantes repercussões financeiras na economia mundial. 33 Constata-se, ainda, que a obesidade também é uma questão candente junto às crianças e aos adolescentes. A crescente pandemia de

10 10 obesidade cada vez mais os tem afetado, e pode tomar até 20 anos de suas vidas. 34 A resistência insulínica e o diabetes mellitus são condições que estão correlacionadas mais comumente à obesidade. Entretanto, ambos não acometem somente a população obesa, uma vez que há uma incidência cada vez maior de DM2 entre indivíduos com índice de massa corporal (IMC) na faixa da eutrofia e do sobrepeso. 35,36 Sabe-se que a resistência insulínica é que primordialmente causa a doença cardiovascular nesses indivíduos. 37 A etiologia da resistência insulínica na obesidade pode decorrer de fatores genéticos. Postula-se que a Seleção Natural teria elegido como sobreviventes os indivíduos portadores do gene econômico de energia, já que essas pessoas são dotadas de uma maior habilidade em estocar calorias no tecido gorduroso, daí advindo nítida vantagem de sobrevivência durante os períodos de escassez alimentar, principalmente em nosso ambiente ancestral Não obstante, apesar de indivíduos modernos serem dotados de programação genética adequada à sobrevivência sob eventual restrição calórica, alguns possuem mais desses genes econômicos poupadores de energia que outros, destarte apresentando maior probabilidade de desenvolver obesidade quando expostos ao regime de alimentação com teor calórico elevado. A superalimentação, aliada ao sedentarismo que a vida moderna impõe, condiciona os predispostos geneticamente a acumular gordura em depósitos centrais no corpo. Tal gordura, dita visceral, está diretamente relacionada com o desenvolvimento de resistência insulínica e, eventualmente, diabetes mellitus. 42 A qualidade da dieta também tem importante influência no desenvolvimento da resistência insulínica 43. Sob esses fatores, ocorrem alterações nos receptores da insulina ou nas suas vias de sinalização, há aumento da produção de citocinas produzidas pelo tecido adiposo e modificações na produção dos enterohormônios do trato gastrointestinal relacionados à dicotomia fome/saciedade e ao metabolismo de carboidratos Também têm sido propostos como causas primárias de resistência insulínica a disfunção mitocondrial 47,48 e o acúmulo intracelular de gordura. 49

11 11 Contudo, longe de ser apenas setor de armazenamento, o tecido adiposo é também considerado atualmente um órgão endócrino, o qual secreta moléculas protetoras contra a ocorrência de diabetes mellitus tipo 2, como a adiponectina. 50 Adipócitos produzem, ainda, fatores que desencadeiam fenômenos inflamatórios responsáveis por grande número de doenças associadas à obesidade e à própria resistência insulínica No âmbito dessa gama multifacetada e intensamente imbricada de fatores que intervêm na gênese da obesidade e de suas doenças associadas principalmente na mais importante delas, a que diz respeito aos distúrbios do metabolismo da glicose sobressaem-se os hormônios produzidos pelo tubo digestório e, mais especificamente, o produzido pelas células L, localizadas no intestino delgado e grosso, e mais densamente concentradas no íleo terminal, isto é, o glucagon-like peptide-1 (GLP-1). 55 O GLP-1 é secretado pelas células neuroendócrinas L intestinais em resposta ao estímulo direto gerado por nutrientes dotados de efeito incretínico. 56 As incretinas são hormônios secretados no trato gastrointestinal para a circulação sanguínea em resposta à ingestão de certos nutrientes, com o resultante aumento na produção de insulina e, com isso, da captação de glicose. O GLP-1 exerce algumas funções bem definidas, como o estímulo de secreção glicose-dependente da insulina; o aumento da transcrição do gene da insulina, com incremento da biossíntese desse hormônio; a indução da neogênese e da proliferação das células beta das ilhotas de Langerhans; a inibição da apoptose das células beta; o aumento da expressão fenotípica de células betas diferenciadas; o estímulo da produção de somatostatina e a redução da produção de glucagon. 57,58 O diabetes mellitus tipo 2 é um problema epidêmico que afeta mais de 150 milhões de pessoas em todo o mundo. Este número deve dobrar nas primeiras décadas do terceiro milênio. 59 A abordagem terapêutica do DM2 e da resistência insulínica inclui uma ampla variedade de opções, como o tratamento clínico multidisciplinar com o objetivo de perda ponderal, opções farmacológicas e técnicas operatórias bariátricas e metabólicas. É bem sabido que essas intervenções cirúrgicas podem controlar a DM2, mesmo em longo prazo. 60 Curioso é constatar que também no diabetes mellitus tipo 1 as

12 12 intervenções bariátricas têm se mostrado eficazes na melhora do controle terapêutico da glicemia 61. Em contrapartida, a manutenção do controle glicêmico nos pacientes obesos diabéticos por medidas conservadoras é um desafio. As dietas que impõem grande restrição calórica e os programas clínicos multidisciplinares para perda ponderal raramente têm demonstrado benefícios em médio e em longo prazos. Somam-se a isso os efeitos colaterais e as limitações dos fármacos antidiabéticos e da eficácia em longo prazo da insulinoterapia no DM2. 62,63 Nessa ordem de ideias, a cirurgia bariátrica e metabólica apresentase como uma alternativa válida para o tratamento da obesidade e de suas comorbidades, inclusive o diabetes tipo 2. 64,65 Com a evolução dos estudos de motilidade do tubo digestório e a descrição de neurohormônios neurogastroenterologia, houve um melhor entendimento de aspectos da fisiologia gastrointestinal e, assim, as modalidades de intervenções cirúrgicas bariátricas foram evoluindo até o conceito atual de procedimentos mistos que contemplam, ao lado dos aspectos de restrição e disabsorção, também e principalmente os fatores neurohormonais e metabólicos desses procedimentos, sendo que os termos cirurgia baroendócrina e cirurgia metabólica são cada vez mais utilizados, em especial para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. 66,67 As modalidades de cirurgias bariátricas ditas mistas representam, na atualidade, o tratamento com maior eficácia para pacientes com obesidade mórbida, com maior segurança e perda ponderal sustentada em longo prazo, além de melhora significativa das comorbidades associadas. 68 Há uma série de estudos revelando que, após a realização de um bypass gástrico em Y-de- Roux, ocorre uma maior liberação de GLP-1 e um maior controle glicêmico, antes mesmo que advenha uma perda significativa de peso. Isto demonstra que o controle do diabetes mellitus pode estar relacionado a efeitos hormonais secundários à técnica operatória realizada. 69,70 Apesar de proporcionarem maiores perdas ponderais, as quais se sustentam por períodos mais prolongados, as técnicas mistas, como a operação de Fobi-Capella apresentam desvantagens, notadamente em longo prazo, como

13 13 síndrome de dumping 71, hérnias internas 72, estenose de anastomoses 73, fístulas gastrogástricas e enteroentéricas 74,75, úlceras pépticas 76, diarreia, hipoproteinemia, hipocalcemia e dificuldade do acesso endoscópico às áreas excluídas do tubo digestório Buscando-se evitar as intercorrências próprias da operação de Fobi- Capella surgiu a gastrectomia vertical, realizada de forma isolada previamente parte primeira de operação mista mais complexa denominada duodenal switch 80, com remoção da curvatura maior e do fundo gástricos, e consequente redução da produção de grelina Trata-se de procedimento bariátrico emergente 83,84, restritivo, causador de saciedade, podendo ser utilizado como etapa inicial de operação em dois tempos para doentes de alto risco cirúrgico 85-87, ou como operação isolada e definitiva 88. A gastrectomia vertical isolada vem demonstrando bons resultados de perda ponderal 89, controle glicêmico 90 e saciedade precoce, mesmo na avaliação em longo prazo 91. O controle glicêmico obtido em seu pós-operatório pode ser devido à chegada de alimentos não totalmente digeridos ao íleo distal, em função da velocidade de esvaziamento gástrico aumentada após essa operação, com consequente incremento da secreção de GLP1 pelas células L 92,93. Recentes estudos demonstram que a gastrectomia vertical como procedimento bariátrico isolado e definitivo é tão eficaz quanto a operação de Fobi-Capella no controle das comorbidades, além de ser potencialmente capaz de evitar algumas das suas complicações Apesar de ser uma modalidade cirúrgica mais simples, pesquisas realizadas em seres humanos submetidos a gastrectomia vertical isolada demonstram a existência de limitações 98 e complicações. 99,100 Estudos continuam sendo realizados com vistas ao desenvolvimento de terapêuticas cirúrgicas mais simples e efetivas para as doenças metabólicas associadas ao sobrepeso e à obesidade, principalmente o DM2. Nesse cenário, postula-se que pode haver fatores anti-incretínicos secretados no intestino delgado proximal, os quais deixariam de ser produzidos se esse segmento fosse excluído do trânsito alimentar. A ausência das supostas anti-incretinas

14 14 na circulação potencializaria a ação das incretinas e destarte melhoraria o DM Diversos autores afirmam ter demonstrado que a derivação do trânsito digestório de modo a excluir um curto segmento de intestino delgado proximal produz uma melhora do diabetes mellitus tipo 2 de per si, independentemente dos efeitos de restrição da ingesta alimentar, da perda de peso corporal, de eventual má absorção dos alimentos ou da chegada de alimentos pouco digeridos ao intestino delgado distal. Baseados nos resultados de seus trabalhos, preconizam a intervenção cirúrgica com exclusão duodenal como uma alternativa válida para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Ademais, alegam que deve haver substâncias ou fatores outros secretados pelo intestino proximal e ainda não descobertos que possam contribuir na etiopatogenia do diabetes mellitus tipo Mais recentemente foram publicados resultados promissores em humanos de técnicas que associam a gastrectomia vertical à interposição de segmento de íleo distal no trajeto do jejuno proximal. Esse tipo de procedimento operatório pode induzir saciedade precoce associada a benefícios no metabolismo glicídico e causar perda ponderal, em curto e em médio prazos. Em pacientes diabéticos não-obesos essa técnica operatória demonstrou eficácia no controle do diabetes mellitus tipo É interessante observar que nas intervenções cirúrgicas antidiabéticas propostas por essa equipe , um dos tempos operatórios constantes em todas as suas versões, é a gastrectomia vertical. Note-se que a gastrectomia vertical é um procedimento restritivo (pela acentuada redução da capacidade reservatória gástrica) e metabólico (pela diminuição dos níveis circulantes do hormônio orexígeno grelina, produzido pelo fundo e grande curvatura gástricos 82,91 ), o qual visa, primordialmente, a perda de peso. Nesse cenário, surge a questão: qual a finalidade da realização dessa etapa operatória a gastrectomia vertical em pacientes que não necessitam da perda ponderal? Pode-se inferir, portanto, que os benefícios metabólicos obtidos mediante esses procedimentos devem-se quase que exclusivamente à interposição ileal. Note-se que o aumento da velocidade do trânsito intestinal que a gastrectomia vertical determina 92,93 pode contribuir para a chegada mais

15 15 rápida de alimentos ainda não digeridos na região onde o segmento ileal foi interposto e assim contribuir para a produção de GLP-1 pelas células L ileais. Não obstante, a interposição ileal isolada já se mostrou eficaz na correção do dismetabolismo em diversas pesquisas envolvendo animais de experimentação 112,113. Ressalte-se que a avaliação de modalidade operatória, no âmbito da cirurgia bariátrica e metabólica, envolvendo apenas a transposição ileal não foi ainda realizada em humanos. Entretanto, foi demonstrado, em animais de experimentação, que a interposição de um segmento de íleo distal no jejuno proximal acarreta maiores liberação e síntese de GLP Isso pode ser atribuído a um maior estímulo sobre as células L localizadas no segmento do íleo interposto, provocado por uma quantidade maior de nutrientes parcialmente digeridos que, quando atinge mais precocemente essa porção distal do intestino delgado, ocasiona a liberação de GLP-1 que, por sua vez, estimula uma maior produção de insulina, com efeitos diretos no metabolismo glicídico 115. O GLP-1 se eleva no plasma em resposta ao estímulo alimentar e tem efeito sacietógeno no sistema nervoso central 116, diminui a absorção de gorduras pelo trato gastrointestinal 117 e diminui as motilidades gástrica 118 e intestinal 119. Finalmente, o efeito mais notório do GLP-1 é o de promover diminuição da resistência insulínica periférica, redução da apoptose das células β- pancreáticas, aumento da diferenciação das células primitivas dos canalículos pancreáticos para células beta adultas e incremento da proliferação destas 120,121, o que se conhece como síndrome do íleo vazio O GLP-1 é o hormônio incretínico mais associado aos efeitos antidiabéticos da cirurgia bariátrica. Estimular as células L ileais a clivar o proglucagon e liberar o GLP-1 parece ser o meio mais eficaz de se obter o efeito incretínico nos pacientes diabéticos submetidos à cirurgia bariátrica. Várias são as técnicas que podem alcançar este efeito, todas elas baseadas na hipótese do intestino posterior, conhecida como teoria hindgut. Esta tem sua base racional no fato de que o íleo, ao ser colocado em contato com alimentos ainda não totalmente digeridos, corrige os efeitos deletérios da síndrome do intestino distal vazio que é ocasionada pela falta de estimulação das células L produtoras de GLP-1.

16 16 O estímulo do íleo por alimentos pouco digeridos libera hormônios intestinais, cujas ações interferem positivamente no controle da obesidade e em seus distúrbios metabólicos associados, sobretudo na resistência periférica à insulina. A simples interposição de um segmento de íleo nos segmentos mais proximais do intestino delgado é o procedimento cujos resultados mais enfatizam essa hipótese. Estudo da interposição de segmento de íleo terminal em jejuno proximal em animais de experimentação submetidos a um modelo de obesidade induzida por dieta demonstrou aumento significante dos níveis de GLP Do mesmo modo, estudo clínico cuja técnica operatória coloca um segmento de íleo 50 cm distalmente ao ângulo de Treitz demonstrou esse mesmo estímulo endócrino, com melhora do quadro diabético 111, 126. Pesquisas que demonstram a capacidade da estimulação alimentar ileal em liberar GLP-1 e provocar o efeito incretínico são atuais e abundantes na literatura. Entretanto, estudos histológicos que investigam as células L são antigos e anteriores ao conhecimento científico atual. Limitam-se a identificar a localização dessas células e marcá-las como capazes de clivar o proglucagon e liberar seus produtos (GLP-1 e GLP-2) Hoje em dia, confere-se a essas células um papel mais relevante no tratamento cirúrgico do DM2, uma vez que se busca a possibilidade de se instituirem medidas terapêuticas ao DM2 com base no efeito incretínico. Logo, conhecer a reação das células L quando estimuladas a esse efeito parece ser uma etapa importante nesse conhecimento 130. Há um grande número de pesquisas e informações produzidas a partir de observações dos resultados em seres humanos na literatura biomédica. Porém, em comparação com os estudos clínicos, escassos são os trabalhos que envolvem animais de experimentação em cirurgia bariátrica e metabólica. Os animais de experimentação, sobretudos ratos, quando utilizados em modelos de obesidade e síndrome metabólica parecem dar mais credibilidade às conclusões que aquelas obtidas em animais sadios. Com isso, vários modelos experimentais têm sido utilizados 102, O modelo animal de obtenção da obesidade por meio de alterações provocadas na dieta obesidade induzida por dieta é o que parece melhor mimetizar a condição da obesidade humana. Na maioria dos casos, embora

17 17 não haja um padrão bem definido, obtém-se obesidade mórbida aumentando a quantidade relativa de gorduras na dieta Pesquisas experimentais em animais, embora não possam ter suas conclusões diretamente extrapoladas aos seres humanos, são relevantes ao permitirem eutanásia e análise postmortem do animal, especialmente da histopatologia do tubo digestório operado. Embora se conheça o perfil dos enterohormônios após a cirurgia bariátrica com efeito incretínico em humanos, ainda não foi feita uma correlação direta com a reação das células L intestinais nessas situações. Além do freio ileal expressão utilizada para caracterizar a reação de redução da motilidade do trânsito gastrointestinal proximal relacionada à produção de enterohormônios secundária à cirurgia de interposição ileal estudos demonstram os efeitos benéficos dessa técnica operatória na estrutura do pâncreas, em especial em animais de experimentação diabéticos e não obesos 113, 115. Observou-se, também, que em ratos euglicêmicos, a interposição ileal melhorou a tolerância à glicose, sem que, no entanto, a avaliação morfológica do pâncreas destes animais fosse realizada 143. O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica heterogênea progressiva, cujos mecanismos fisiopatológicos envolvem dois efeitos principais: resistência insulínica periférica e disfunção gradual de células beta pancreáticas 144, 145, surgindo invariavelmente quando as ilhotas pancreáticas não são mais capazes de manter a hiperinsulinemia em um nível suficiente para sobrepor a resistência tissular periférica. Assim, o tratamento é dirigido, inicialmente, para reduzir o peso do paciente e, em conseqüência, a resistência insulínica, melhorando a tolerância à glicose. Com o decorrer dos anos, o diabetes passa por fases intermediárias, em que ambos os efeitos podem coexistir, indicando-se, então, associar-se às drogas sensibilizadoras da ação insulínica, drogas secretagogas de insulina. À medida que a deficiência se acentua, inevitavelmente, as combinações terapêuticas de agentes orais podem não mais serem eficazes em controlar a hiperglicemia e a administração de insulina se impõe, para otimização do tratamento 144,

18 18 É fundamental que se caracterize, em determinado paciente, o seu grau de resistência insulínica, de acordo com a circunstância clínica encontrada, uma vez que disso dependerá a orientação terapêutica. Ocorre que nenhuma das terapêuticas atuais tem um impacto significante na progressão da doença 149. Nos indivíduos diabéticos tipo 2, nos quais obesidade e resistência insulínica estão presentes em mais de 80% dos casos, o tratamento deve, inicialmente, se basear em uma mudança substancial do estilo de vida. É dirigido fundamentalmente para a adequação dietética, com dieta hipocalórica, e implementação de atividade física regular 150, embora com tendência a desmoronar. No entanto, quando essas medidas comportamentais não são suficientes para atingir ou manter a glicemia nos padrões adequados, com a perda de peso e isso acontece com a maioria dos pacientes, em virtude, principalmente, da falta de condescendência com essas alterações no estilo de vida e a evolução da doença os agentes antidiabéticos orais devem ser associados 151. Atualmente, existem diferentes classes de fármacos com diferentes mecanismos de ação, os quais podem ser utilizados isoladamente ou em combinações terapêuticas diversas 150. Isso porque muitos pacientes não têm controle glicêmico adequado com o uso de uma única droga, necessitando, em longo prazo, de combinações entre dois ou mais agentes orais , às vezes como prelúdio da insulinoterapia. Nos últimos anos, com o objetivo de melhorar a adesão do paciente às combinações medicamentosas, têm surgido no mercado preparações com dois componentes num mesmo comprimido. Contudo, com o decorrer dos anos, o tratamento tradicional com agentes orais passa a não mais ser eficaz e, em conseqüência, os níveis glicêmicos aumentam, não sendo mais possível manter o controle metabólico. Assim, consoante a evolução da afecção, os indivíduos vêm a necessitar do uso de insulina 148. Ocorre que o esquema combinado de insulina com agentes orais também pode, com o passar do tempo, não mais ser suficiente, o que é comprovado pelo aumento dos valores glicêmicos obtidos pela

19 19 automonitoração e pelo aumento progressivo dos níveis de hemoglobina glicada. Passam a ser, então, necessárias maiores e mais doses diárias de insulina. Finalmente, quando não há mais possibilidade do uso de esquemas combinados de agentes orais e insulina, indica-se a insulinização plena. Não obstante, a insulina se mantém como única alternativa terapêutica efetiva, quando as medidas conservadoras e os agentes antidiabéticos orais não são mais suficientes para o controle metabólico 144,146,154. A intensificação da insulinoterapia no tratamento do diabetes tipo 2 é a forma mais apropriada para se buscar atingir a normoglicemia e reduzir as complicações da afecção, com controle glicêmico precoce, rigoroso, persistente e efetivo 144, Pacientes submetidos ao tratamento intensivo, apesar de não conseguirem a normalização completa da hemoglobina glicada, mostram substancial redução no risco de eclosão ou na progressão das complicações crônicas e tardias do diabetes micro e macrovasculares, as quais constituem importante causa de morbimortalidade na população acometida 144, 155, 156. Pode-se, assim, constatar que o diabetes tipo 2 é uma afecção multifacetada, que necessita de uma abordagem integrada e individualizada nos cuidados de cada paciente 150, a qual pode ser desafiadora 158. Os pacientes freqüentemente se apresentam com pequeno controle glicêmico apesar das medidas terapêuticas instituídas 149, 158. Considera-se ótimo o controle glicêmico de um indivíduo com diabetes tipo 2 quando os valores de sua glicemia são o mais próximo possível dos níveis de um indivíduo sem diabetes 159 com vistas à prevenção de suas complicações 144. Percebe-se, portanto, que atingir níveis ótimos de controle glicêmico ainda continua sendo um dos maiores desafios na prática clínica, com apenas uma pequena parcela da população com diabetes alcançando as metas terapêuticas 157,159. Limitações da maioria das medidas terapêuticas disponíveis tem impedido conquistar esse objetivo 159. Algumas das razões incluem baixa adesão a dietas, também pouco efetivas, e iniciativas insuficientes para controle de peso, somadas à limitada eficácia de agentes terapêuticos ou

20 20 associação com eventos adversos excessivos, ao atraso no início da insulinoterapia e à pobre aceitação de um regime diário de múltiplas injeções pelo próprio paciente 157, 160. É bem sabido que a maioria dos indivíduos não sustentará um nível adequado de controle glicêmico valendo-se de medidas comportamentais ou de monoterapia oral 151. E, mesmo que as terapias orais tradicionais sejam usualmente efetivas na diminuição da hiperglicemia, não previnem nem impedem a progressão da doença, fazendo com que, assim, muitos pacientes requeiram insulina 148. Outros indivíduos podem, ainda, ter alergia ou contraindicações às medicações, não aderir ou ser resistentes à continuidade do tratamento quando se defrontam com efeitos colaterais indesejáveis, como ganho de peso e hipoglicemia, associado a muitas das terapias convencionais, além de reações dermatológicas, distúrbios gastrointestinais, reações hematológicas, eventos coronarianos agudos, alterações visuais e metabólicas, limitando seu uso , 152, 158, 161. A maioria das medicações anti-diabéticas, incluindo sulfoniuréias, tiazolidinadionas, e insulina, melhora o controle glicêmico mas nem sempre corrige as disfunções metabólicas associadas, e se associa a aumento do peso corporal, como ocorre também com a insulina, por estimulação do apetite, o que gera preocupação 147, 161, 162. Note-se que foi demonstrado que as sulfoniuréias aceleram a apoptose de células beta, agravando o declínio linear de suas funções, com a diminuição de sua massa no pâncreas humano 145. No caso das tiazolidinadionas, o ganho de peso é promovido por expansão volêmica e edema, o qual pode se manifestar com insuficiência cardíaca em indivíduos susceptíveis ou agravar a pré-existente, podendo, assim, causar ou exacerbar a insuficiência cardíaca congestiva e mesmo eventos cardíacos isquêmicos, mitigando os riscos associados ao incremento da gordura corporal 151,152,161. Dados recentes sugerem, também, que tiazolidinadionas podem reduzir a densidade mineral óssea 151. Assim, na escolha terapêutica deve-se considerar, além do decréscimo da hemoglobina glicada, a tolerabilidade, os efeitos não-glicêmicos dos agentes anti-diabéticos, os efeitos sobre as comorbidades associadas e o próprio custo 151, 154.

21 21 O inadequado controle glicêmico é, além da natureza progressiva da própria doença, também devido aos atrasos no início do tratamento com antidiabéticos orais e da introdução da insulina, e à falha da intensificação mais precocemente da insulinoterapia em pacientes que não atingem os objetivos glicêmicos 148, 155. Existem verdadeiras barreiras, tanto para pacientes quanto para médicos, que comprometem a iniciação e intensificação da insulinoterapia, as quais se correlacionam com a pequena motivação individual, a falta de familiaridade com o ato de aplicação, a necessidade de injeções freqüentes de insulina, medo que serão dolorosas e difíceis de serem administradas, além de preocupações quanto a hipoglicemia e ganho de peso 155, 160, 163. Destarte, o atraso na inicialização precoce da insulinoterapia, inapropriadamente, considerando-se a evolução do diabetes, não permite que se atinjam os níveis recomendados de glicemia, nem que se mantenha um controle glicêmico mais adequado 146, 154, 160. É necessário, para que se tenha sucesso com a insulinoterapia, que o paciente esteja motivado e adequadamente informado, merecendo participação e apoio de uma equipe multidisciplinar. Existe, atualmente, grande número de preparações insulínicas disponíveis para o tratamento do diabetes, incluindo várias pré-misturas e apresentações em cartuchos utilizadas em canetas injetoras, que podem tornar o tratamento do diabetes potencialmente mais complexo. O paciente deve, assim, ser orientado quanto às diferentes apresentações, formas, vias e locais de aplicação e cuidados de armazenamento da insulina, assim como quanto às formas e à importância da monitoração glicêmica. Ademais, deve ser enfatizada a necessidade da manutenção das outras medidas de modificação do estilo de vida - regime alimentar adequado e da atividade física. Os riscos do desenvolvimento de hipoglicemia também devem ser explicados ao paciente e aos seus familiares, assim como os mesmos devem ser esclarecidos quando às medidas necessárias para evitá-la e revertê-la. Percebe-se, com isso, que o esquema de tratamento intensivo com insulina exige melhores níveis sócio-econômico e cultural do paciente, além de alto grau de adesão e capacidade de aprendizado, pois será ele mesmo a

22 22 monitorar o tratamento e a decidir sobre as doses de insulina, a presença de hipoglicemia e a prevenção de complicações agudas. Há que se adquirir conhecimento bastante grande, com discernimento, e disponibilidade de recursos para sua exeqüibilidade, sendo necessário estímulo constante, tanto da parte do paciente quanto de toda a equipe médica multiprofissional. Logo, vê-se que existe uma clara necessidade de novas opções terapêuticas anti-diabéticas, mais agressivas, as quais podem ser combinadas com agentes farmacológicos existentes, focadas para se preservar a função das células beta e interromper a progressão do diabetes mellitus tipo Nenhuma das terapêuticas disponíveis para o diabetes mellitus mencionadas demonstrou preservar a função das células beta pancreáticas no decorrer do tempo. As limitações desse tratamento mais antigo tornam imperativa a obtenção de novos meios que ofereçam maiores eficácia, durabilidade, conveniência, segurança e tolerabilidade, a fim de se atingir mais precocemente os objetivos de um controle glicêmico adequado e de se evitar ou retardar a necessidade de medidas adicionais 145. Tornam-se, assim, necessárias opções mais agressivas, baseadas na etiopatogenia da afecção, e que incluam maior controle tanto da glicemia de jejum quanto da glicemia pósprandial 154. As terapias baseadas nas incretinas, como os agonistas dos receptores de GLP-1, adminstrados via subcutânea, e os inibidores da DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), administrados via oral, oferecem uma nova abordagem no manejo do diabetes tipo 2, mais atual e interessante, havendo ainda novos agentes em desenvolvimento 145, 149. Esses dois grupos já disponíveis na atualidade demonstraram-se seguros e efetivos na diminuição dos níveis glicêmicos, promovendo também efeitos favoráveis em relação ao peso, isto é, redução ou manutenção do mesmo, respectivamente 148, 151, 161, 162. Alguns estudos demonstraram efeitos benéficos dessas drogas promissoras também sobre o perfil lipídico e a pressão arterial dos pacientes 145. Tanto os agonistas dos receptores de GLP-1 quanto os inibidores da DPP-4 levam à secreção de insulina e à supressão de glucagon glicosedependente, com conseqüente baixo risco de hipoglicemia quando utilizados isoladamente ou em terapia combinada, exceto se concomitantes com

23 23 sulfoniuréias. Ademais, estudos experimentais demonstraram que prolongam a sobrevida das células beta pancreáticas, atrasando sua disfunção e promovendo sua regeneração, permitindo, teoricamente, a possibilidade de se diminuir a progressão do diabetes mellitus tipo 2. Não foram verificados, até o momento, esses resultados em estudos clínicos 145, 148, 149. Contudo, apesar das atraentes características desses novos agentes, seu alto custo em relação às drogas orais de primeira linha e a indisponibilidade de dados de pesquisas em longo prazo quanto à suas segurança e resultados clínicos, devem ser levados em consideração. Há relatos de náuseas, cefaléia, casos de pancreatite aguda, infecção de vias aéreas superiores, depressão, hipoglicemia severa e reações alérgicas dermatológicas, por seu uso; alguns indivíduos apresentam, ainda, modesta redução dos seus níveis de hemoglobina glicada (HbA1C), de cerca de 1,0%, em comparação com a que ocorre com a utilização de insulina e agentes mais antigos. O desenvolvimento de carcinomas em cobaias, pela sua utilização, ainda não foi confirmado em humanos 145, 152,153. Além de novas classes de medicações antidiabéticas, o desenvolvimento de análogos da insulina e de outras alternativas não-invasivas para a utilização da insulina são promissoras opções para o manejo do diabetes mellitus tipo 2 146, 163. Podem auxiliar no vencimento de alguns desafios, visando atingir um melhor controle glicêmico, apesar das dificuldades pela progressão natural da própria doença e pela perda da eficácia em longo prazo dos agentes orais 159. Novos análogos da insulina basal, incluindo pré-misturas, como lispro, aspart e glargina, permitem uma reposição mais fisiológica, com mais liberdade, flexibilidade e conveniência na adminstração e em relação ao conteúdo da alimentação, se comparados às formulações da insulina regular, propiciando melhor qualidade de vida 144, 146, 163. Formulações inovadoras, sem a necessidade de injeções subcutâneas, podem suplantar algumas das limitações da insulinoterapia usual e, assim, facilitar a utilização precoce da insulina, permitindo se alcançar e manter em longo prazo um melhor controle glicêmico, aumentando a qualidade de vida dos indivíduos 157. Há, por outro lado, clara necessidade de se somar apropriado aconselhamento, com

24 24 educação individual, também às modernas terapias disponíveis no tratamento clínico do diabetes tipo 2, as quais tentam transpor as conhecidas barreiras da insulinoterapia 154. Os objetivos do tratamento do diabetes mellitus tipo 2 resumem-se à melhora da qualidade de vida e à prevenção da mortalidade precoce dos indivíduos acometidos através de um intensivo controle glicêmico, minimizando o risco de seus efeitos microvasculares, ainda que não se tenham demonstrado benefícios substanciais quanto às suas implicações macrovasculares 62, Entretanto, a manutenção de um adequado controle glicêmico em pacientes obesos com diabetes tipo 2 por meios conservadores é um verdadeiro desafio. As dietas que impõem grande restrição calórica e os programas clínicos multidisciplinares para perda ponderal raramente têm demonstrado benefícios consideráveis em médio e em longo prazos, além das próprias limitações e dos efeitos colaterais dos fármacos antidiabéticos e da insulinoterapia. Até o presente, mesmo regimes de intensificação do controle glicêmico, mediante combinação e instituição otimizada dos agentes tradicionais, falharam na conquista dessas metas terapêuticas. Mesmo os novos agentes orais e os análogos da insulina, os quais necessitam de maiores estudos para sua validação, consideram as necessidades individuais e o estilo de vida de cada paciente. Assim, não é necessário apenas um ótimo controle glicêmico, mas também intervenções sobre o estilo de vida de indivíduos diabéticos, combatendo obesidade, hipertensão arterial, dislipidemia e tabagismo, para que se conquistem os resultados desejados no tratamento do diabetes tipo 2 62, 145, 154, 168. Na abordagem terapêutica do DM2 e da resistência insulínica, além de uma ampla variedade de opções no tratamento clínico multidisciplinar, com o objetivo de perda ponderal e controle da glicêmica com opções farmacológicas, podem, portanto, ser incluídas técnicas operatórias bariátricas e metabólicas. É bem sabido que essas intervenções cirúrgicas podem controlar a DM2, mesmo em longo prazo 169. O tratamento cirúrgico de pacientes portadores de diabetes mellitus do tipo 2, obesos ou não, deve ser visto atualmente como uma alternativa válida para a abordagem dessa enfermidade.