OS BENEFÍCIOS DA VITAMINA C NA MELHORA DO ASPECTO DA PELE ENVELHECIDA.

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1 OS BENEFÍCIOS DA VITAMINA C NA MELHORA DO ASPECTO DA PELE ENVELHECIDA. Claudinéia Zampier 1, Neiva Cristina Lubi 2. 1 Acadêmica do curso de Tecnologia em Estética e Imagem Pessoal da Universidade Tuiuti do Paraná (Curitiba, PR); 2 Farmacêutica, Prof. Msc. adjunta do curso de Tecnologia em Estética e Imagem Pessoal da Universidade Tuiuti do Paraná (Curitiba, PR). Endereço para correspondência: Claudinéia Zampier, claudineia.zampier@hotmail.com RESUMO: O envelhecimento é um processo natural a que todo ser vivo está sujeito com o avançar da idade, tendo como conseqüência várias alterações que comprometem o bom funcionamento do organismo, sendo que a aparência externa também fica comprometida, pois a pele sofre as alterações visíveis. Dessa forma, o trabalho teve como objetivo verificar através de revisão bibliográfica os benefícios da vitamina C na melhora das alterações decorrentes do envelhecimento cutâneo. Resultados mostraram que a vitamina C, através da sua ação antioxidante apresenta eficácia na inativação dos radicais livres e na promoção da síntese do colágeno. Entretanto, para aproveitar seus benefícios e conseguir melhor estabilização nas formulações foram desenvolvidos derivados da vitamina C, assim o fosfato de ascorbil magnésio e o palmitato de ascorbila surgem como promissores agentes para incorporação em formulações tópicas. Palavras-chave: vitamina C, benefícios, envelhecimento cutâneo. ABSTRACT: Aging is a natural process that every living are subject with the increasing age, having as consequence many changes that affect the functioning of the organism and compromise the appearance, as skin shows visible changes. Thus the study aimed to verify through bibliographic review, the benefits of vitamin C to improve the changes caused by skin aging. Results showed that the vitamin C through their antioxidant action is efficacious in inactivating free radicals and promote collagen synthesis. However, to take advantage of the benefits and achieve better stabilization of formulations were developed vitamin C derivatives, as the magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl palmitate that emerges as promising agents to incorporation into topical formulations. Keywords: Vitamin C, benefits, skin aging. 1

2 1. INTRODUÇÃO O envelhecimento é caracterizado por uma série de alterações que afetam o organismo, tornando deficitário seu funcionamento. O envelhecimento cutâneo é subdividido em intrínseco ou cronológico, caracterizado por alterações estéticas leves e que ocorrem de forma gradual, e em extrínseco, o qual é causado pelo estresse e principalmente pela radiação ultravioleta (UV), caracterizando-se por alterações danosas e agressivas a superfície da pele, sendo responsável por modificações como rugas, hipercromias, degradação do colágeno e câncer de pele 1,2. Estudos realizados por Azulay, Caye e Rodrigues, Gonçalves e Maia Campos e Dalcin, envolvendo princípios ativos utilizados no envelhecimento cutâneo têm como referência a vitamina C, quimicamente identificada como ácido ascórbico (AA) 3,4,2,5. A vitamina C, é apontada como auxiliar na manutenção de uma pele jovem e saudável e na melhoria das características gerais da mesma 2. A proteção antioxidante conferida pela vitamina C é utilizada por animais e plantas, porém os humanos são incapazes de sintetizá-la, por esta razão deve ser obtida de fontes externas 2,6. No envelhecimento cutâneo, a função antioxidante atribuída à vitamina C atua na inativação dos radicais livres e na promoção da síntese do colágeno 2. Com esta visão, a busca de substâncias ativas com finalidades cosméticas e o conhecimento de seus benefícios tem sido exigência do mercado consumidor 2. Diante do exposto, o presente trabalho teve por objetivo verificar os benefícios da vitamina C na melhora das alterações decorrentes do envelhecimento cutâneo. 2

3 1.1 ENVELHECIMENTO CUTÂNEO O envelhecimento está relacionado a uma série de alterações inevitáveis que ocorrem progressivamente no organismo ao longo da vida, trata-se de um processo natural a qual todos os seres vivos estão submetidos 7,4,8. Vários são os fatores que contribuem na determinação da aparência envelhecida, dentre eles exposição à radiação solar, genética, dieta, toxicidade do meio ambiente e alterações hormonais 8,9. As alterações cutâneas provenientes do envelhecimento podem ser de origem intrínseca e extrínseca 9,8. O envelhecimento intrínseco é definido por alterações que ocorrem ao longo do tempo na pele não exposta ao sol. Sendo este, caracterizado por uma atrofia, ocorrendo decréscimo da densidade e vascularização da derme, perda progressiva da elasticidade, diminuição da síntese do colágeno, achatamento da junção dermeepiderme, redução do número e tamanho de diversificadas células, menor regeneração celular e diminuição das defesas antioxidantes 1,8,5,10. O envelhecimento extrínseco apresenta-se como uma intensificação do envelhecimento intrínseco e é principalmente representado pelo fotoenvelhecimento, este compreende o conjunto de alterações da pele consequentes a exposição aos raios UV, dentre estas alterações destaca-se a perda do tônus cutâneo, desidratação, elastose, rugas, pigmentação irregular, degeneração do colágeno, deposição de material elástico anormal e diminuição do número de fibroblastos 2,1,5,11. Apesar do envelhecimento cutâneo ser um processo natural, o mesmo é influenciado por diversos fatores e pode tanto ser acelerado quanto retardado 12. Uma das maiores causas do envelhecimento cutâneo é o desequilíbrio do mecanismo de defesa antioxidante do organismo. Estima-se que aproximadamente 80 % dos sinais visíveis causados no envelhecimento são ocasionados pelos raios ultravioletas e pelos radicais livres formados. Sabe-se que as radiações UVA e UVB estimulam a formação de radicais livres, estas atuando juntas são mais prejudiciais que atuando isoladamente e que o estresse oxidativo - desequilíbrio no organismo, com excesso de radicais livres e/ou deficiência do sistema antioxidante - provocado por elas na pele depende da penetração dos raios 13,9. Segundo Zanella, os radicais livres são cada vez mais reconhecidos como 3

4 uma das principais causas do envelhecimento, estes por sua vez, são moléculas que contém um elétron desemparelhado em sua órbita mais externa, tornando-os muito instáveis e reativos, esse elétron é a causa da sua reatividade, pois a partir de reações químicas, tende a formar um par de elétrons em sua órbita, danificando outras espécies menos reativas do organismo 8. A presença de radicais livres em abundância está associada ao desenvolvimento de melanomas, ao fotoenvelhecimento cutâneo e outras desordens que acometem a pele, fato que realça a importância do uso de antioxidantes 2. Os radicais livres são produzidos, normalmente, em pequenas quantidades no decorrer da vida celular, sendo prontamente eliminados, a fim de não provocar alterações no organismo. Dentre os componentes do tecido que são vítimas das agressões dos radicais livres, destaca-se o colágeno, pois os radicais livres aumentam a produção das metaloproteinases, ocasionando a degradação do colágeno 5,8,6. O maior componente da matriz extracelular cutânea é o colágeno, sendo que o colágeno do tipo I constitui 85 a 90% do total de colágeno sintetizado e é responsável pela resistência a tração da derme e o colágeno do tipo III constitui 8 a 11% do colágeno restante e possibilita a flexibilidade da pele. A síntese do colágeno que ocorre nos fibroblastos e as enzimas envolvidas na sua formação diminuem na pele com a idade. Salienta-se que a quantidade de colágeno do tipo I, quando comparada com os outros tipos, é menor na pele fotoenvelhecida, mostrando que provavelmente este tipo de colágeno é o mais importante no envelhecimento cutâneo. O colágeno na pele envelhecida é caracterizado por fibrilas espessadas dispostas em feixes, as quais estão em desordem quando comparadas com o padrão observado na pele mais jovem 14,7,5. Com o envelhecimento, a capacidade de defesa antioxidante do organismo vai diminuindo, deixando-o mais vulnerável ao ataque oxidativo e as lesões decorrentes 5. Assim, para diminuir as agressões provocadas pelos radicais livres, o organismo vale-se de defesas antioxidantes, estas, são substâncias que mesmo em pequenas concentrações tem a função de diminuir ou bloquear as reações de oxidação induzidas pelos radicais livres, reduzindo as lesões por eles provocadas 9,13,15. 4

5 Ressalta-se que a pele por ser uma área extensa e ter função protetora do organismo ao meio fica exposta ao ataque dos radicais livres, sendo a defesa antioxidante constantemente requisitada. Desta forma, torna-se necessário o uso de antioxidantes, os quais propõem o controle e combate do envelhecimento cutâneo 9, VITAMINA C A vitamina C, quimicamente identificada como ácido ascórbico (AA), é uma vitamina hidrossolúvel e termolábil, apresenta-se na forma de pó cristalino branco ou de cristais incolores, inodoros e de característico sabor amargo. Existente em frutas cítricas e vegetais. No entanto, os seres humanos não sintetizam a vitamina C em função da incapacidade de produzir gulonolactona oxidase, a enzima necessária para sua formação, por esta razão a vitamina C deve ser obtida de fontes externas 3,16,5,6. Em 1911, Casimir Funk, bioquímico polonês utilizou pela primeira vez o termo vitamina para se referir a certas substâncias alimentares imprescindíveis a saúde, então criou-se a expressão vital amin (amina vital), que originou a palavra vitamina. Desde então, a palavra vitamina tem sido utilizada para designar um grupo de substâncias necessárias em pequenas quantidades (miligramas ao dia), indispensáveis ao funcionamento do organismo e são essenciais, uma vez que não são produzidas nos tecidos e devem ser obtidas de fontes externas 3,4,10. O uso da vitamina C no envelhecimento cutâneo deve-se ao fato da mesma atuar como antioxidante, inativando os radicais livres e promovendo a síntese do colágeno 2. A vitamina C é a substância antioxidante mais abundante no organismo, depois da exposição à luz ultravioleta os níveis desta na derme e principalmente na epiderme mostram-se reduzidos, pois os raios UV são os principais responsáveis pelo aumento dos radicais livres. Assim, a vitamina C atua inativando os radicais livres formados, reduzindo o dano induzido pela radiação UV à pele 3,4,2,14,15. A inativação dos radicais livres ocorre através da transferência de um elétron a vitamina C, esta por sua vez transforma-se em ascorbato (forma transitória de 5

6 radical livre) que pode se ligar a outros elétrons e eliminar desta forma os radicais livres 14,6. Fries e Frasson, afirmaram que a vitamina C é um importante antioxidante que reage com diversos radicais livres e que seu uso em produtos cosméticos possibilita níveis que não seriam obtidos com o consumo de frutas ou suplementação oral 9. Comprovou-se a eficácia da vitamina C pelo estudo duplo-cego realizado com 19 pacientes (36 a 72 anos) com pele facial fotoenvelhecida, os pacientes fizeram uso de vitamina C tópica a 10% ou veículo na metade da face por três meses, resultando em uma melhora significativa no lado tratado com vitamina C quando comparado com o controle. Observou-se melhora nas rugas finas, nas rugas acentuadas, na aspereza, no tônus da pele e características gerais da mesma, acarretando em uma melhora de 57,9% na aparência cutânea do grupo tratado com vitamina C 6. Outro estudo duplo-cego com duração de seis meses, realizado em pacientes com pele moderadamente fotoenvelhecida, onde se fez uso de creme de vitamina C a 5% no pescoço e antebraços, mostrou uma diminuição altamente significativa das pregas profundas. A histologia demonstrou reparo de tecido elástico, os autores sugeriram que a vitamina C tópica teve influência positiva em todos os parâmetros da pele com lesão actínia 6,5. A vitamina C pode agir sinergicamente com a vitamina E, aumentando sua ação por doar elétrons a essa e regenerá-la - a vitamina E protege as células dos efeitos danosos dos radicais livres, evitando que se formem novos e se inicie uma reação em cadeia 9,5,13. Cita-se que efeitos protetores contra danos causados pela exposição à radiação foram alcançados com a utilização de vitamina C em animais 15. A vitamina C tornou-se um aditivo popular de produtos pós-sol, pois interfere na formação de espécies reativas de oxigênio induzidas pelos raios UV 14. Pesquisadores demonstraram que o tratamento com vitamina C tópica retardou de forma significativa o dano causado pela radiação UVA, após a vitamina C ser incorporada à pele, demonstrou-se o efeito reservatório que permaneceu, com efeito, fotoprotetor com plena potência por no mínimo 3 dias 17. Trabalhos realizados em humanos mostraram que o tratamento tópico com 6

7 vitamina C reduziu o eritema ocasionado pela radiação UVB, o que indica que os radicais livres estão de fato envolvidos nos danos causados pelas radiações UV na pele 17. Salienta-se que a influência da vitamina C na promoção da síntese do colágeno dá-se ao fato de a mesma atuar como um co-fator, participando da hidroxilação do pró-colágeno, processo envolvido na maturação das fibras de colágeno dado pela prolil-hidroxilase e lisil-hidroxilase, enzimas essenciais para estruturação e funcionalidade do colágeno 5,3. A lisil e a prolil hidroxilase são enzimas férricas que auxiliam na formação estrutural do colágeno, entretanto são oxidáveis, a vitamina C previne a oxidação do ferro e, conseqüentemente, protege as enzimas contra a auto-inativação, promovendo a síntese de uma trama colágena madura e normal pela manutenção da atividade das enzimas citadas. Estudos demonstraram que apesar da síntese do colágeno decair com a idade, a vitamina C tem capacidade de promover a síntese desta proteína independente da idade do paciente e sem afetar a síntese de outras proteínas não colágenas. A vitamina C foi capaz de melhorar a proliferação dos fibroblastos de indivíduos com idade entre 78 e 93 anos, bem como aumentar a síntese do colágeno em níveis similares aos de células de recém nascidos 18,3,16,4. A exposição solar é um agravante do envelhecimento celular, os fibroblastos da região pré-auricular (fotoexposta) tiveram sua capacidade de resposta à vitamina C menor do que a dos fibroblastos da região mamária (não fotoexposta). Demonstrou-se que fatores ambientais, como fotoexposição, podem interferir na resposta dos fibroblastos e conseqüentemente na síntese do colágeno, acelerando o envelhecimento 3. Estudo relatou que biópsias da pele de mulheres na pós-menopausa que utilizaram vitamina C a 5% em um antebraço e veículo no outro tiveram níveis de RNAm (atua na tradução dos aminoácidos para formar proteínas) dos colágenos I e III aumentados. Além disso, observou-se um aumento nos níveis de inibidor tissular da MMP1(colagenase intersticial ou de fibroblastos), sugerindo que a vitamina C tópica pode reduzir a quebra do colágeno 6. Portanto, uma vez que a vitamina C é capaz de inativar os radicais livres formados, melhorar a proliferação dos fibroblastos na pele senil e ao mesmo tempo estimular a formação do colágeno tipo I e III, ela deve se mostrar vantajosa no 7

8 tratamento das alterações decorrentes do envelhecimento cutâneo 3. Em relação à utilização de vitamina C em produtos cosméticos, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), determinou através do parecer técnico n 3, de 29 de junho de 2001 (atualizado em 28/06/2004): 1) que os produtos cosméticos contendo o ácido ascórbico e seus derivados, em todas as suas formas de apresentação, tenham sua eficácia e segurança devidamente comprovadas (irritabilidade dérmica primária e cumulativa), bem como sua estabilidade química dentro de limites compatíveis com as finalidades de uso, quando a eles atribuídos algum dos benefícios (...). 2) que a utilização de Vitamina C e de seus derivados na formulação do produto, com a finalidade antioxidante (manutenção da estabilidade), não permita que a mesma seja realçada na rotulagem, à exceção da menção na composição, de maneira igual tanto na forma, quanto na dimensão de caracteres, aos demais constituintes da fórmula. 3) Para fins de registro, os produtos contendo ácido ascórbico e seus derivados serão classificados como Grau 2, exceto quando se enquadrarem na situação descrita no item Vitamina C de uso tópico Com o maior conhecimento da pele, o uso de vitaminas na forma tópica vem aumentando significativamente, principalmente após a constatação de que as vitaminas administradas oralmente nem sempre são transmitidas à pele em quantidades suficientes para exercer suas funções, no caso da vitamina C, isso ocorre porque mesmo com a ingestão de doses altas, a absorção desta é limitada por mecanismos de transporte ativo no intestino, bem como, ocorre elevação na excreção urinária. Dessa forma, a vitamina C se tornou um ativo popular de aplicação tópica 20,6,21. Estudos mostraram que a vitamina C tópica pode ser formulada de maneira que a estabilização seja garantida, ocorrendo aumento da sua permeação. Tais estudos demonstraram que a vitamina C pode ser transportada através da epiderme, desde que seja formulada em níveis de ph inferiores a 3,5. Aplicações diárias durante 5 dias de formulações com 15% de vitamina C, a um ph de 3,2, aumentou os níveis desta vitamina em 20 vezes no tecido, onde ocorreu saturação após 3 dias. Com a pele saturada observou-se que o tempo de meia-vida da vitamina C foi de aproximadamente 4 dias. A concentração para máxima absorção percutânea é de 8

9 20%, nessas condições até 15% da vitamina C aplicada topicamente consegue penetrar na pele em 48 horas e estabilizar-se, depois de estabilizada não é removida por lavagem ou fricção. Os níveis de vitamina C acumulados na pele são de 20 a 40 vezes superiores àqueles adquiridos por ingestão oral 6,5,22, Vitamina C e derivados Estudos demonstraram que o fosfato de ascorbil magnésio (FAM), derivado da vitamina C, ao penetrar na epiderme devido à ação de enzimas libera vitamina C tornando-se capaz de realizar as funções desta. O FAM é conhecido como um removedor de radicais livres e um estimulador da síntese do colágeno. É um derivado com excelente perfil de segurança, é hidrossolúvel e facilmente incorporado as formulações, apresentando boa estabilidade se mantida a faixa de ph acima de 5 e é razoavelmente estável à luz e ao calor 2,6,22. Estudos in vitro utilizando fibroblastos humanos mostraram que o FAM é equivalente a vitamina C em estimular a síntese do colágeno, bem como o crescimento celular dos fibroblastos 6. Barros relatou um experimento onde se fez uso de FAM em modelo de pele humana in vitro, acarretando em regeneração da junção dérmica-epidérmica (DEJ) pelo aumento do número de fibroblastos e queratinócitos, células responsáveis pela formação desta junção 23. Cita-se outro derivado, o palmitato de ascorbila (PA), derivado lipossolúvel da vitamina C que não causa irritação. Este derivado quando hidrolisado gera ácido palmítico e ácido ascórbico (vitamina C). Por ser lipossolúvel, o PA é facilmente transportado para as células, atuando como antioxidante, sendo um removedor de radicais livres e um estimulador da síntese do colágeno 6,17,9. O palmitato de ascorbila a 15% aplicado após queimadura por UV diminuiu o eritema 50 % mais rápido do que em áreas não tratadas 6. Segundo Farris, estudos de estabilidade foram realizados comparando os três compostos (vitamina C, FAM e PA), através destes ficou demonstrado que o FAM é o mais estável, seguido pelo PA, enquanto a vitamina C é a menos estável 6. Testes com vitamina C e seus derivados foram realizados, utilizando 15% de 9

10 vitamina C, 12% de fosfato de ascorbil magnésio e 10% de palmitato de ascorbila, aplicados na pele por 24horas. Observou-se que a aplicação tópica de FAM e de PA, nas formulações testadas, não obteve resultados satisfatórios quanto ao nível de vitamina C na pele METODOLOGIA O presente trabalho constitui-se de uma revisão bibliográfica realizada entre fevereiro a outubro de Para a elaboração deste trabalho foram executadas consultas a artigos científicos através de busca em base de dados como Scielo, bem como livros e revistas publicados entre os anos de 1999 a 2011, que abordaram temas relacionados à vitamina C e envelhecimento cutâneo. 3. DISCUSSÃO Estudos sobre os benefícios das substâncias usadas no envelhecimento cutâneo têm despertado muito interesse de pesquisadores, considerado o aumento da expectativa de vida observado nas últimas décadas e a busca da qualidade de vida durante o processo de envelhecimento 13. A semelhança dos estudos, referente ao uso de vitamina C, sugere a eficácia desta na proteção cutânea contra danos às células epiteliais. A vitamina C quando utilizada na pele em concentrações e períodos adequados, exerce efeitos benéficos na melhora do aspecto da pele envelhecida, atuando por dois principais mecanismos: inativação dos radicais livres, pois a vitamina C (na forma de ascorbato) é capaz de se ligar a elétrons desemparelhados de componentes reativos, tornando estes inativos, bem como, atua na promoção da síntese do colágeno, atuando como co-fator para a prolil e lisil hidroxilase, sendo estas enzimas férricas e promotoras da formação do colágeno, a vitamina C previne a oxidação do ferro e conseqüentemente protege as enzimas contra a auto-inativação, possibilitando a formação de uma trama de colágeno madura e normal 23,4,3,14. Outra forma de utilizar a vitamina C no tratamento das alterações cutâneas 10

11 decorrentes do envelhecimento é através do emprego de seus derivados, entre eles cita-se o fosfato de ascorbil magnésio (FAM) e o palmitato de ascorbila (PA) 2,6. O FAM caracteriza-se por liberar vitamina C ao penetrar na epiderme, tornando-se capaz de realizar as funções desta. Este derivado é conhecido por remover radicais livres e estimular a síntese do colágeno, sendo que o mesmo apresenta boa estabilidade em relação ao ph acima de 5, à luz e ao calor 2,6,22. Já o PA é caracterizado por ser um derivado lipossolúvel que ao ser hidrolisado gera ácido palmítico e ácido ascórbico (vitamina C), sendo facilmente transportado para as células, atuando na remoção de radicais livres e na promoção da síntese do colágeno 6,9,17. Apesar do FAM apresentar maior estabilidade em comparação com a vitamina C e o PA ser lipossolúvel, sendo facilmente transportado para as células, estudos mostraram que ambos os derivados nas concentrações FAM 12% e PA 10%, quando aplicados topicamente, não elevaram os níveis de vitamina C na pele 22,6,5. Ressalta-se que peles sensibilizadas por exposição à radiação solar podem ser mais susceptíveis à permeação de substâncias. Sendo assim, verifica-se que a aplicação tópica de vitamina C quando comparada com a administração oral (nos estudos citados), se mostra a forma mais eficaz para o tratamento das alterações cutâneas advindas do envelhecimento, dado o estudo que mostra que é possível obter concentração local maior na pele com aplicação tópica da vitamina C do que com seu uso de forma oral 24, CONCLUSÃO O envelhecimento é um processo que ocorre naturalmente no organismo, resultando em uma série de alterações estruturais na pele, como a diminuição da síntese do colágeno e a redução da proteção antioxidante. Tais alterações são aceleradas pela exposição aos raios UV e a formação de radicais livres. Por sua ação na síntese do colágeno e por seu efeito redutor de radicais livres, a possibilidade do uso de vitamina C e seus derivados (FAM e PA), apresenta-se como uma interessante e importante forma de atuação na melhora do aspecto da 11

12 pele envelhecida. Com tantas qualidades e benefícios, a vitamina C deve continuar a ser investigada em todas as suas aplicações, voltada para o tratamento das alterações a nível cutâneo, criando linhas de pesquisa nas áreas de fotoenvelhecimento e fotocarcinogênese. Analisando estudos com resultados satisfatórios, verifica-se o consenso entre autores de que o uso de vitamina C, bem como dos seus derivados (FAM e PA), é eficaz na melhora do aspecto da pele envelhecida, atendendo as necessidades anteriormente citadas, como a inativação dos radicais livres e a promoção da síntese do colágeno. 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. MAIO, M. Envelhecimento. In: MAIO, M. Tratado de medicina estética. 2.ed. São Paulo: Roca, GONÇALVES, G. M. S.; MAIA CAMPOS, P. M. B. G. Ácido ascórbico e ascorbil fosfato de magnésio na prevenção do envelhecimento cutâneo. Revista Infarma, São Paulo, v.18, n.7/8, AZULAY, M. M. et al. Vitamina C. Anais Brasileiros de Dermatologia, Rio de Janeiro, Disponível em: < Acesso em: 08 fev CAYE, M.T.; RODRIGUES, S. Utilização da vitamina C nas alterações estéticas do envelhecimento cutâneo. Trabalho de conclusão de curso (Graduação em Tecnologia em Cosmetologia e Estética) Universidade do Vale do Itajaí, Santa Catarina, DALCIN, K. B.; SCHAFFAZICK, S. R.; GUTERRES, S. S. Vitamina C e seus derivados em produtos dermatológicos: aplicações e estabilidade. Caderno de Farmácia, Porto Alegre RS, v.19, n. 2,

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