RESPOSTA NEUROENDÓCRINA E METABÓLICA AO STRESS J. Martins Nunes

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1 RESPOSTA NEUROENDÓCRINA E METABÓLICA AO STRESS J. Martins Nunes INTRODUÇÃO Resposta ao stress é a designação para o conjunto de alterações hormonais e metabólicas que decorrem após qualquer situação de trauma. Tais alterações traduzem-se num estado hipercatabólico, com elevação dos níveis plasmáticos das hormonas catabólicas (cortisol, glucagon, catecolaminas e liberação de hormonas pelo hipotálamo, as quais estimulam a libertação pela hipófise da hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona do crescimento, prolactina, endorfinas e hormona antidiurética (ADH)). A agressão cirúrgica desencadeia uma reacção neuroendócrina e metabólica semelhante à encontrada em qualquer situação de stress ou trauma a que o organismo seja submetido. A resposta ao stress tem como finalidade manter e/ou restaurar a homeostasia interna, nomeadamente a estabilidade hemodinâmica, a preservação do aporte de oxigénio, a mobilização de substratos calóricos (glicose) e finalmente a diminuição da dor e a manutenção da temperatura. É através do Sistema Nervoso Autónomo (SNA) que podemos controlar as respostas dos doentes ao stress cirúrgico, modelando a resposta involuntária dos respectivos órgãos efectores. A resposta neuroendócrina do organismo não é única nem constante no tempo, já que depende de diversos factores, nomeadamente: características do acto cirúrgico, extensão do traumatismo tecidular, técnica anestésica / analgésica, susceptibilidade própria do doente e condição pré-operatória. ACTIVAÇÃO DA RESPOSTA AO STRESS A resposta endócrina é activada por estímulos neuronais aferentes a partir do local lesado. O impulso viaja ao longo das vias nervosas somatossensoriais e autonómicas até ao hipotálamo. O estímulo aferente para o sistema nervoso central pode ser transmitido através de mecanismo neural ou humoral. Após o processamento central dos estímulos aferentes, o hipotálamo inicia as respostas eferentes através de duas vias distintas. Uma rápida, o eixo autonómico-adrenal, que liberta catecolaminas, ADH, renina e aldosterona, e cujo principal objectivo é a manutenção do fluxo sanguíneo e o suprimento de energia para órgãos vitais. Outra, de actuação mais lenta, o eixo hipotálamo-hipofisário, que através da libertação de hormonas e esteróides e da diminuição da secreção e efectividade da insulina, induz alterações metabólicas, cujo principal objectivo parece ser a maior utilização de ácidos gordos. Nesta fase ocorre mobilização da glicose e gorduras, hiperglicemia, aumento sérico de ácidos gordos livres, glicogénese e lipólise. 1

2 ALTERAÇÕES ENDÓCRINO-METABÓLICAS Catecolaminas e estimulação adrenérgica A activação do eixo simpático-medula suprarrenal pelo stress acarreta acentuada elevação dos níveis plasmáticos de noradrenalina, adrenalina, as quais parecem correlacionar-se com a intensidade do trauma cirúrgico e varia com os diferentes períodos e etapas operatórias (antes da indução, intubação, incisão e recobro). A nível cardiovascular, o acréscimo da actividade simpática generalizada resulta em aumento da frequência cardíaca, da pressão arterial e do volume de ejecção. Estas acções condicionam por sua vez um aumento do trabalho cardíaco e um aumento do consumo de oxigénio pelo miocárdio. Em adição, a função de todos os órgãos e vísceras incluindo o fígado, o pâncreas e o rim são modificados quer directamente pela enervação simpática quer pela circulação de catecolaminas. Assim observa-se um aumento da glicogenólise, neoglicogénese e lipólise, estimulação da secreção da renina e ADH e inibição da secreção de insulina. A nível do aparelho respiratório verifica-se um aumento da frequência respiratória e broncodilatação, o que leva ao aumento do volume minuto. De um modo geral, há relaxamento de todo o músculo liso e contracção dos esfíncteres nos aparelhos digestivo e genito-urinário. Foram descritas alterações da coagulação na resposta ao stress. Incluem aumento da adesividade plaquetar, fibrinólise diminuída e promoção de um estado hipercoagulável. Eixo hipotálamo-hipófise Hipófise Após a intubação e início da cirurgia, há libertação de factores estimulantes (libertadores) das hormonas hipofisárias. Assistimos a um aumento da hormona adrenocorticotrófica (ACTH), da hormona de crescimento, da prolactina e da hormona estimulante da tiróide (TSH). A hormona luteinizante (LH) e a hormona estimulante do folículo (FSH) não produzem actividade metabólica significativa. A vasopressina ou hormona antidiurética (ADH) sofre igualmente um aumento da sua secreção. Cortisol A ACTH estimula o córtex suprarrenal para libertar cortisol. A ACTH e o cortisol aumentam rapidamente desde o início da cirurgia com a incisão e outros estímulos cirúrgicos e permanecem elevados 5 a 7 dias do pós-operatório. A intensidade e a duração são função da gravidade e da dimensão do acto cirúrgico. O mecanismo de feedback negativo está inoperacional após a cirurgia, originando altos níveis de cortisol plasmáticos. O cortisol promove o catabolismo proteico, a glicogénese hepática, a lipólise e inibe a utilização da glicose pelas células com o respectivo aumento da glicemia. Actua também como anti-inflamatório, inibindo a acumulação de macrófagos e neutrófilos nas áreas inflamadas. 2

3 Hormona do crescimento A hormona de crescimento eleva-se e alcança o pico durante o acto cirúrgico. O seu aumento depende da extensão do trauma, não havendo elevações em procedimentos minor. Após uma semana, os seus níveis voltam às concentrações basais. Estimula a síntese proteica, promove a lipólise e inibe a captação da glicose pelas células, deixando a maior percentagem de glicose para utilização pelos neurónios. Hormonas tiroideias As hormonas T3 e T4 estimulam o consumo de oxigénio pelos tecidos metabolicamente activos. Como resultado, ocorre um aumento da produção de calor e do estado metabólico. Existe uma associação entre a actividade hormonal tiroideia e as catecolaminas. A adrenalina e a noradrenalina aumentam o metabolismo. As hormonas tiroideias aumentam o número e a afinidade dos receptores beta-adrenérgicos no coração e aumentam a sensibilidade do coração à acção das catecolaminas. Hormona antidiurética (ADH) A sua secreção varia directamente com a intensidade do estímulo cirúrgico e inversamente com a profundidade anestésica e a analgesia. Os efeitos metabólicos do ADH são glicogenólise e gliconeogénese. Sistema renina-angiotensina-aldosterona É constante o aparecimento de um hiperaldosteronismo durante uma cirurgia, fruto da estimulação do eixo RAA e principalmente da estimulação da ACTH. Este aumento dura cerca de 7 dias. O aumento da renina depende mais de alterações hemodinâmicas (resultantes de hemorragia, ventilação mecânica, e agentes anestésicos) do que dos estímulos dolorosos. Pâncreas endócrino Glucagon O glucagon é produzido pelas células alfa do pâncreas. Eleva-se durante a cirurgia, mantendo-se por pelo menos dois dias. A estimulação simpática e as catecolaminas parecem ser a principal fonte de estímulo para a liberação da hormona. A hormona de crescimento e o cortisol também estimulam a sua secreção, enquanto que a insulina e a somatostatina exercem um papel inibitório. Os efeitos metabólicos do glucagon são semelhantes aos das catecolaminas, resultando num aumento da produção de glicose, com redução de sua utilização periférica, culminando em hiperglicemia. 3

4 Insulina A insulina é uma hormona anabólica, sintetizada pelas células beta do pâncreas. Durante o período de stress as acções inibitórias das hormonas libertadas (catecolaminas, cortisol, HC) diminuem a secreção de insulina e sua efectividade a nível celular. Os níveis plasmáticos de insulina permanecem inalterados durante a cirurgia, mas aumentam no pós-operatório. As concentrações plasmáticas de glicose elevam-se durante a cirurgia e no pós-operatório imediato, declinando lentamente. CONSEQUÊNCIAS METABÓLICAS DA RESPOSTA ENDÓCRINA O efeito nuclear da resposta endócrina à cirurgia é o aumento da secreção de hormonas catabólicas, que promovem o fornecimento de substratos a partir do catabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas. Parece que a resposta ao stress é um mecanismo de sobrevivência que permite aos animais feridos aguentarem até que as suas feridas sarem. O animal consegue sobreviver sem comida utilizando as suas reservas e retendo sal e água até ficar curado. Metabolismo dos hidratos de carbono A concentração de glicose aumenta após o início da cirurgia. O cortisol e as catecolaminas facilitam a produção de glicose a partir da glicogenólise hepática e da gluconeogénese. A utilização periférica de insulina está diminuída. A concentração de glicose está relacionada com a intensidade do estímulo cirúrgico. O mecanismo habitual de homeostasia da glicose é ineficaz no período perioperatório. A hiperglicemia persiste porque as hormonas catabólicas promovem a produção de glicose (glucagon, cortisol, hormona de crescimento e adrenalina), a insulina está diminuída e existe uma resistência periférica à insulina. Muitos dos potenciais problemas resultantes da hiperglicemia, tais como a diurese osmótica, a diminuição da função leucocitária, o aumento da sensibilidade cerebral à lesão isquémica e a hipoglicemia por uso agressivo da insulina, estão na origem do aumento da morbilidade. Metabolismo das proteínas O catabolismo das proteínas é estimulado pelo aumento da concentração do cortisol e é directamente proporcional à gravidade do estímulo, às complicações, ao estado nutricional pré-operatório, à idade e ao sexo. A neoglicogénese a partir dos aminoácidos surge após o esgotamento das reservas de glicogénio (glicogenólise) com a finalidade de manter a glicemia. Os aminoácidos podem ser utilizados pelo fígado para sintetizar novas proteínas, nomeadamente as proteínas de 4

5 fase aguda. Esta situação é responsável pelo atraso da cicatrização, pela diminuição da defesa imunitária e pela diminuição da massa muscular. Alguns autores realçam o interesse em administrar suplementos nutricionais não só em doentes críticos como em doentes submetidos a grandes cirurgias. A perda de proteínas pode ser quantificado indirectamente por um aumento da excreção de nitrogénio na urina. Metabolismo dos lípidos Como resultado das alterações hormonais durante a cirurgia, as gorduras armazenadas como triglicerídios são convertidos por lipólise a glicerol e ácidos gordos. A actividade lipolítica é estimulada pelo cortisol, catecolaminas e hormona de crescimento e é inibida na presença de insulina. O glicerol é um substrato para a gliconeogénese no fígado. Os ácidos gordos podem ser oxidados no fígado ou no músculo e são transformados em corpos cetónicos. Metabolismo da água e electrólitos A vasopressina provoca retenção de água e produção de urina concentrada por acção directa no rim. O aumento da secreção de vasopressina continua durante 3-5 dias, dependendo da severidade do trauma cirúrgico e do desenvolvimento de complicações. A renina é produzida nas células justa-glomerulares do rim como resultado da activação de eferências simpáticas. A renina estimula a produção de angiotensina II e esta tem como efeito a libertação de aldosterona pelo córtex adrenal, que induz reabsorção de sódio e água nos túbulos distais. A hipocalémia é comum nos pós-operatório, não só pela acção da aldosterona como também, em grande parte, devido à acção das catecolaminas que desviam o potássio no sentido intracelular. CONSEQUÊNCIAS IMUNOLÓGICAS DA RESPOSTA ENDÓCRINA Citocinas As citocinas são um grupo de proteínas de baixo peso molecular que inclui interleucinas e interferons. São produzidas pelos leucócitos activados, fibroblastos e células endoteliais em resposta a uma lesão tecidular, e têm um papel importante na mediação da inflamação e da imunidade. Actuam facilitando a activação e a proliferação de polimorfonucleares e promovendo a secreção de outras citocinas. A IL-1, IL-6 e o Factor de Necrose Tumoral α (TNF-α) têm uma acção pró-inflamatória. A IL-1 e o TNF-α são as citocinas que iniciam as reacções em cadeia da inflamação, sendo as responsáveis pela activação do complemento e pela libertação de prostaglandinas (PG) e IL-6. A IL-6 liberta-se numa segunda fase e estimula o fígado a produzir as proteínas de fase aguda (PFA), que agem como mediadores inflamatórios. Exemplos de PFA: a proteína C reactiva, o fibrinogénio, a alfa 2 macroglobulina. As citocinas podem isoladamente aumentar a secreção de ACTH e de cortisol. 5

6 Outras substâncias intervêm na resposta imunitária à agressão, como as prostaglandinas e as bradicinas. Estas últimas parecem desempenhar uma papel importante na resposta à agressão, pela acção vascular vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. ANESTESIA E RESPOSTA NEUROENDÓCRINA AO STRESS A resposta ao stress é considerada um mecanismo de defesa importante na adaptação e desenvolvimento de resistência a agressões. Mas as alterações fisiológicas que daí resultam podem ser uma ameaça de vida em doentes com patologia coexistente. A modulação da resposta neuroendócrina ao stress cirúrgico, por meio de técnicas anestésicas, tem sido objecto de vários trabalhos científicos. Contudo, nenhuma técnica anestésica se apresenta totalmente eficaz na tarefa de bloquear a resposta neuroendócrina e metabólica. 1.Visita pré-anestésica A consulta pré-anestésica com esclarecimentos sobre o acto anestésico, bem como o emprego de medicações pré-anestésicas como as benzodiazepinas, são eficazes em diminuir o stress pré-operatório e consequentemente a concentração plasmática de catecolaminas. A ansiedade induz a libertação de catecolaminas, prejudicando a função cardio-pulmonar devido ao aumento do consumo de oxigénio e das respostas hemodinâmicas. A utilização pré-operatória de ansiolíticos, bloqueadores beta, anti-hipertensivos e anti-anginosos pode prevenir a morbilidade. 2. Conduta perioperatória 2.1. Anestesia geral A prevenção de alterações hemodinâmicas durante a indução, a intubação endotraqueal, a incisão cutânea e a manutenção de uma anestesia profunda são medidas adequadas para atenuar a resposta ao stress. A anestesia geral pode limitar a percepção da sensibilidade a uma lesão, mas não abole completamente a resposta. O hipotálamo reage aos estímulos nocivos mesmo nos planos mais profundos de anestesia. Todos os agentes intravenosos e anestésicos voláteis e em doses normais têm pouca influência sobre as funções endócrinas e metabólicas. Altas doses de opióides administrados no início da cirurgia, suprimem os aumentos de cortisol, adrenalina, noradrenalina, aldosterona, beta-endorfina e ADH. O provável local de acção dos opióides na inibição da resposta neuroendócrina e metabólica parece ser o hipotálamo. 6

7 2.2. Anestesia loco-regional A anestesia loco-regional reduz de maneira eficaz a resposta neuroendócrina à agressão, bloqueando a terminações aferentes da zona cirúrgica. Também bloqueia os estímulos eferentes a nível medular e em especial os de origem simpática. Por isso, a anestesia locoregional reduz de maneira eficaz o aumento das catecolaminas relacionadas com o stress cirúrgico. A inibição da reacção endócrina está relacionada com a extensão do bloqueio, do tipo de cirurgia, bem como, do fármaco utilizado, nomeadamente, anestésico local e/ou opióide. Um bloqueio extenso, T4 a S5, em cirurgias abdominais baixas previne a resposta do cortisol 3.Analgesia 3.1. Analgesia Preemptiva A utilização de anti-inflamatórios não esteróides antes do início da cirurgia pode diminuir a libertação das interleucinas no perioperatório, com consequente atenuação da resposta neuroendócrina. 3.2 AINEs Os AINEs não têm um efeito directo na respsta ao stress mas os metabolitos da cascata araquidónica estão envolvidos em diversas etapas da resposta à agressão Opióides sistémicos Doses elevadas de fentanil inibem selectivamente o hipotálamo inibindo a resposta endócrina e metabólica Infiltração local da ferida A infiltração de anestésicos locais na ferida operatória bloqueia completamente a transmissão da dor, a inflamação local e a resposta hipofisária Bloqueios periféricos RESPOSTA AO STRESS E OUTCOME CIRÚRGICO Está demonstrado que a analgesia regional tem efeitos benéficos no outcome dos doentes cirúrgicos. As técnicas de analgesia loco-regional diminuem a incidência de complicações tromboembólicas pós cirúrgicas. Meta-análises mostraram que a administração contínua de anestésico local por via epidural diminui a incidência de complicações respiratórias. A analgesia epidural contínua a nível torácico diminui o íleus paralítico após procedimentos abdominais. A eliminação do íleus permite a introdução precoce da nutrição entérica, factor importante na diminuição do risco de complicações infecciosas 7

8 CONCLUSÕES A resposta neuroendócrina e metabólica ao trauma cirúrgico, quando exacerbada, pode levar a consequências deletérias para o organismo, exigindo uma grande reserva funcional dos principais sistemas orgânicos. A duração e a magnitude da resposta são directamente proporcionais ao trauma cirúrgico e ao desenvolvimento de complicações, como a sepsis. A anestesia loco-regional com anestésicos locais, inibe a resposta neuroendócrina ao stress traumático e cirúrgico e pode influenciar positivamente o prognóstico. BIBIOGRAFIA Sandra Gestosa; Alterações Endócrinas ao Stress, in Fundamentos de Anestesia em Ortopedia; 2006,16; Renato Mestriner Stocche, Luiz Vicente Garcia, Jyrson Guilherme Klamt; Anestesia e Resposta Neuroendócrina e Humoral ao Stress Cirúrgico; Rev Bras Anestesiol 2001; 51: 1: Charles Weissman; The Metabolic Response to Stress: An Overview and Update; Anesthesiology 73; , 1990 J.P. Desborough; The stress response to trauma and surgery; British Journal of Anaesthesia 85 (1): (2000) Zacharias Borges Cheibub; Endocrine responses to anesthesia. Rev Bras Anest 1991;41;5: Manorama Singh; Stress Response And Anaesthesia; Indian Journal Of Anaesthesia; 2003; 47 (6):