SISTEMA DE APOIO À DECISÃO CLÍNICA PARA ACOMPANHAMENTO DO PÓS-TRANSPLANTE RENAL

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1 SISTEMA DE APOIO À DECISÃO CLÍNICA PARA ACOMPANHAMENTO DO PÓS-TRANSPLANTE RENAL Anderson D. Hummel 1, Frederico M. Cohrs 1, Marcelo P. Guimarães 2, Rafael F. Maciel 3, Ivan T. Pisa 4 1 Programa de Pós-Graduação em Gestão e Informática em Saúde, UNIFESP 2 Universidade Aberta do Brasil (UAB), UNIFESP 3 Programa de Pós-graduação em Saúde Coletiva, UNIFESP 4Departamento de Informática em Saúde, EPM/UNIFESP Resumo: O objetivo deste trabalho é desenvolver um sistema de apoio à decisão clinica (SADC) para prever a ocorrência de nefrotoxicidade e rejeição celular. Foram coletados 22 atributos dos prontuários de 158 pacientes do Centro de Transplante da Casa de Saúde Santa Efigênia, em Caruaru-PE, Brasil. O processo de mineração de dados foi dividido em duas fases: triagem (fase1) e identificação entre nefrotoxicidade e rejeição celular (fase 2). As técnicas de seleção de atributos foram investigadas utilizando o classificador bayesiano ingênuo para treinamento e classificação. A combinação do bayesiano ingênuo com o YAGGA foi a melhor estratégia para a fase 1, com sensibilidade de 0,78. Utilizando o bayesiano ingênuo para a fase 2, a melhor técnica de seleção de atributos foi a de ganho de informação com AUC de 0,93. As taxas de acerto na base de treinamento foram consideradas boas, o que demonstra o potencial de predição do SADC. Palavras-chave: Sistema de apoio a decisão clínica, mineração de dados, transplante renal. Abstract: The objective of this work is developing a clinical decision support system (CDSS) for predicting the occurrence of nephrotoxicity and cellular rejection. Twenty two attributes for each patient event are collected from medical records of 145 patients of Centro de Transplante da Casa de Saúde Santa Efigênia, Caruaru-PE, Brazil. The process of data mining has been divided into two phases: screening (phase 1) and nephrotoxicity and cellular rejection (phase 2). The feature selection techniques were investigated using the naïve Bayesian classifier for training and classification. For phase 1 the best technique to feature selection was YAGGA with a sensitivity of 0.78%. For phase 2 the best technique to feature selection was information gain with AUC of 0.93%. The accuracy rates in training database show efficiency, which demonstrates the potential for predicting the SADC. Keywords: Clinical decision support system, data mining, kidney transplant. Introdução Entre as décadas de 1980 e 1990 houve um aumento no número de transplantes realizados em vários países 1. Neste mesmo período a fila de transplante cresceu vertiginosamente em decorrência de diversos fatores, como o número de receptores ser superior ao número de doadores 2. Outra questão relevante é que a utilização de inibidores de calcineurina por longos períodos pode ocasionar nefrotoxicidade ao imunossupressor e consequentemente o não funcionamento dos rins 3. Constitui-se, assim, um cenário no qual o transplante de órgãos está associado ao aumento da qualidade de vida e da sobrevida do paciente, como também à baixa oferta de órgãos, considerável probabilidade da perda do enxerto de mortalidade na fila de espera e alto custo do procedimento. Logo, melhorias nos procedimentos de transplante de órgãos que visem aperfeiçoar o processo tem tido cada vez maior atenção pela sociedade. E nesse contexto a tecnologia da informação pode atuar como um significativo mecanismo interventor. Os sistemas de auxílio à decisão clínica (SADC), definidos por Berner 4 como 1

2 algoritmos computacionais que auxiliam o médico com um ou mais passos que compõem o processo de diagnóstico clínico, são um exemplo de como a área de informática em saúde pode contribuir no ambiente da saúde. Diferentes abordagens podem ser empregadas no desenvolvimento de um SADC, desde a aplicação do conhecimento médico de forma direta até a utilização de técnicas de mineração de dados. Na literatura existem trabalhos publicados que mostram a aplicação de técnicas matemáticas, como: análise estatística 5, modelos matemáticos 6 e técnicas de mineração de dados e inteligência artificial 7. Vale ressaltar que o custo do transplante é alto no curto prazo, mas no longo prazo o transplante traz benefícios aos pacientes dialíticos ou pré-dialíticos com insuficiência renal crônica tanto do ponto de vista financeiro, quanto do ponto de vista da qualidade de vida 8. Após a realização do procedimento, existe a probabilidade de ocorrer complicações de acordo com o período pós-transplante, sendo que o primeiro ano é o mais crítico. Nos primeiros três meses a preocupação é centrada na rejeição ou perda do enxerto; a partir desse momento as infecções, a nefrotoxicidade aos imunossupressores e a rejeição celular são as maiores preocupações em relação ao sucesso e da qualidade de vida do receptor 9. Um SADC que auxilie na indicação da biópsia seria útil para a prática médica, porque esses eventos trazem impacto na sobrevivência dos receptores e em sua qualidade de vida. O objetivo deste trabalho é desenvolver um sistema de apoio à decisão clinica (SADC) para prever a ocorrência de nefrotoxicidade e rejeição celular. Métodos O estudo foi conduzido na Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa, processo número 1677/08, desta instituição. Os autores deste trabalho declaram não terem quaisquer conflitos de interesses em relação ao estudo aqui proposto no que se refere a equipamentos, a medicamentos, a tecnologias e sobre os resultados obtidos. A base de dados utilizada neste estudo está sob a guarda do Dr. Rafael Fábio Maciel. A base de dados possui dados de 158 transplantes renais realizados pela equipe do Dr. Rafael Fábio. A origem desta base de dados é o conjunto de prontuários de pacientes transplantados renais do Centro de Transplante da Casa de Saúde Santa Efigênia, Caruaru, PE. Como critérios de inclusão foram considerados pacientes com suspeita clínica de diagnósticos de RC e/ou nefrotoxicidade, e que depois se submeteram à biópsia renal. Foram excluídos pacientes que não fazem uso de inibidor de calcineurina. Por fim, o protocolo possibilitou incluir dados de 102 de eventos de acompanhamento do paciente. Um evento de acompanhamento pode ser caracterizado com uma disfunção do enxerto e o médico suspeita de rejeição celular ou nefrotoxicidade ao imunossupressor. De acordo com o protocolo do centro de transplante, é solicitado ao paciente um conjunto de exames clínicos e laboratoriais para sua avaliação clínica, incluindo a biópsia do enxerto. Para cada um dos eventos os seguintes dados estão disponíveis: tempo da consulta póstransplante, dosagem de tacrolimo, indução, função inicial, tipo de doador, citomegalovirus (CMV) no receptor na data do transplante, diurese, aumento de temperatura, edema, tremores, dosagem da uréia, dosagem de creatinina, glicemia, contagem de leucócitos, contagem de linfócitos, contagem de plaquetas, tensão arterial (TA) média e histocompatibilidade por antígeno leucocitário humano (HLA). Definiu-se como estratégia de mineração de dados as seguintes etapas: um primeiro classificador de padrões avalia se o paciente possui ou não um dos dois agravos. Caso o paciente possua um dos dois agravos, é utilizado um segundo classificador de padrões cujo objetivo é identificar qual dos dois agravos o paciente possui. 2

3 Estas duas etapas são chamadas de fases. Logo a tarefa de classificação foi dividida em duas fases: triagem (fase 1) e nefrotoxicidade e rejeição celular (fase 2). O objetivo da Fase 1 é a triagem de casos suspeitos de nefrotoxicidade e rejeição celular. O objetivo da Fase 2 é identificar se o paciente apresenta nefrotoxicidade OU rejeição celular. A Figura 1 evidencia essa separação em fases. Para treinamento do classificador de padrões da Fase 1 foi utilizado a Base de Treinamento 1, já para o treinamento da Fase 2 foi utilizada a Base de Treinamento 2. Outro item importante da metodologia de classificação é a adoção do paradigma de utilizar a menor quantidade de atributos, desde que a taxa de acerto do modelo permaneça estável. Para isso foram utilizadas as seguintes estratégias neste trabalho: filtragem de atributos por χ2 e por ganho de informação; seleção de atributos por backward elimination e forward selection 10 ; seleção e geração de atributos evolucionários. 11 Para as estratégias de filtragem de atributos optou-se pela estratégia de filtragem pelos melhores 11. Nesta estratégia os atributos são ordenados do melhor para o pior atributo e são escolhidos os TOP N%. Para este trabalho foram escolhidos os melhores 10% (TOP 10%), 30% (TOP 30%) e 50% (TOP 50%). Para ambas as fases no treinamento foi utilizada a estratégia de validação 10 fold cross validation 12. O critério de avaliação dos algoritmos é diferente para cada fase. Na Fase 1 o critério de avaliação utilizado é o de maior sensibilidade, na Fase 2 o critério de avaliação é a maior AUC 12. Na Fase 1 a avaliação é feita pela sensibilidade 12 porque do ponto de vista clínico o importante é minimizar o erro de deixar de enviar pacientes para a biópsia quando a biopsia é positiva. Para a Fase 2 é utilizada como métrica de avaliação a AUC porque, de fato, não há diferença entre classificar um paciente como portador de nefrotoxicidade ou rejeição celular e a biópsia será realizada para aferição efetiva da patologia. Para avaliação do desempenho na base de testes os dados dos pacientes da base de testes foram apresentados ao melhor classificador treinado para cada uma das fases na base de dados de treinamento. Foi avaliado o desempenho dos classificadores se aninhados conforme demonstrado na Figura 1. A ferramenta RapidMiner foi utilizada na tarefa de seleção de atributos e os scripts de mineração de dados. Figura 1 Metodologia de classificação - A classificação de um paciente é dividia em duas fases, a primeira fase funciona com um mecanismo de triagem para a biópsia, já a segunda fase de classificação define se o paciente possui nefrotoxicidade ou rejeição celular (RC). Resultados Para a Fase 1 de classificação, dos vinte e dois atributos disponíveis, para esta fase o método de seleção de atributos que trouxe o melhor resultado é a estratégia YAGGA com 3

4 sensibilidade de 0,78. Os atributos selecionados foram: Contagem de Leucócitos, Contagem de Linfócitos, Contagem de Plaquetas, Dosagem Nominal de Tacrolimo, Dosagem Numérica de Tacrolimo, Edema, Glicemia>99, Haploide, Histocompatibilidade, Idênticos, Indução, TA média, Tempo do Transplante, Tremores, Uréia. Os resultados das avaliações de todas as técnicas utilizadas são mostrados na Tabela 1. Para a Fase 2, dos vinte e dois atributos disponíveis, para esta fase o método de seleção de atributos que trouxe o melhor resultado foi a estratégia GI Top 30% com AUC de 0,93. Os atributos selecionados foram: Creatinina, Diurese, Dosagem Nominal de Tacrolimo, Dosagem Numérica de Tacrolimo, Tempo do Transplante, Uréia. Os resultados das avaliações de todas as técnicas utilizadas são mostrados na Tabela 2. Tabela 1: Comparação entre as diferentes estratégias de seleção de atributos na Fase 1: Os classificadores de padrões são comparados através da taxa de acerto (TA), sensibilidade (Sen), Especificidade (Esp), área sob a curva ROC (AUC). Para esta fase quanto maior a sensibilidade, melhor é o classificador de padrões. Técnica TA (%) Kappa Sen Esp AUC YAGGA 83,78 (+/-15,96) 0,67(+/-0,31) 0,78(+/-0,22) 0,90(+/-0,11) 0,82(+/-0,15) OptimizeSelection 83,67 (+/-14,77) 0,67(+/-0,29) 0,77(+/-0,20) 0,91(+/-0,14) 0,88(+/-0,12) Backward Elimination 79,22 (+/-10,14) 0,59(+/-0,19) 0,70(+/-0,22) 0,90(+/-0,16) 0,82(+/-0,12) Forward Selection 73,56 (+/-14,31) 0,48(+/-0,27) 0,67(+/-0,23) 0,81(+/-0,17) 0,74(+/-0,14) χ 2 Top10% 60,56 (+/-9,44) 0,24(+/-0,17) 0,32(+/-0,18) 0,93(+/-0,15) 0,81(+/-0,13) χ 2 Top 30% 77,89 (+/-12,28) 0,56(+/-0,22) 0,65(+/-0,17) 0,92(+/-0,11) 0,82(+/-0,10) χ 2 Top 50% 79,11 (+/-5,98) 0,59(+/-0,10) 0,67(+/-0,15) 0,92(+/-0,11) 0,83(+/-0,07) GI Top 10% 76,00 (+/-16,59) 0,52(+/-0,32) 0,62(+/-0,32) 0,90(+/-0,20) 0,84(+/-0,17) GI Top 30% 77,89 (+/-12,28) 0,56(+/-0,22) 0,65(+/-0,17) 0,92(+/-0,11) 0,82(+/-0,10) GI Top 50% 76,00 (+/-16,59) 0,52(+/-0,32) 0,62(+/-0,32) 0,90(+/-0,20) 0,84(+/-0,17) Tabela 2: Comparação entre as diferentes estratégias de seleção de atributos na Fase 2: Os classificadores de padrões são comparados através da taxa de acerto (TA), e Kappa, área sob a curva roc (AUC). Para esta fase quanto maior a AUC, melhor é o classificador de padrões. Técnica TA (%) Kappa AUC YAGGA 94 (+/- 12,81) 0,87 (+/- 0,26) 0,91 (+/- 0,17) OptimizeSelection 94 (+/- 18,00) 0,88 (+/- 0,34) 0,93 (+/- 0,20) Backward Elimination 82 (+/- 22,72) 0,62 (+/- 0,47) 0,83 (+/- 0,22) Forward Selection 84 (+/- 19,60) 0,65 (+/- 0,43) 0,83 (+/- 0,29) χ 2 Top 10% 674.5% (+/- 25,54) 0,30 ( +/- 0,53) 0,80 (+/- 0,30) χ 2 Top 30% 78.5% (+/- 17,04) 0,57 (+/- 0,33) 0,87 (+/- 0,15) χ 2 Top 50% 81.50% (+/- 16,74) 0,64 (+/- 0,32) 0,88 (+/- 0,21) GI Top 10% 67% (+/-19,00) 0,32 (+/- 0,41) 0,84 (+/- 0,17) GI Top 30% 81,5% (+/- 16,74) 0,61 (+/- 0,34) 0,93 (+/- 0,11) GI Top 50% 82% (+/ %) 0,65 (+/- 0,35) 0,9 (+/- 0,13) Para avaliar a acurácia do SADC em uma base de testes, os dados dos pacientes da base de 4

5 testes foram apresentados ao classificador de padrões treinado com a base de dados de treinamento. Para a Fase 1 o melhor classificador é o que apresentar maior sensibilidade. A Fase 2 o melhor classificador é o que apresentar maior valor de AUC. Na união da Fase 1 com a Fase 2 o melhor classificador é o que apresentar maior valor de AUC. Como resultado final, para a junção das fases a taxa de acerto na base de teste foi de 58,3, com kappa de 0,34 e AUC de 0,59. Discussão Entre a utilização de todos os atributos e a utilização dos atributos selecionados a seleção de atributos mostrou-se mais eficiente. A melhor estratégia e os atributos selecionados variaram na Fase 1 e na Fase 2. Na Fase 1 foram selecionados quinze atributos e na Fase 2 apenas seis. Todavia, no SADC são os atributos de ambas as fases, totalizando dezessete atributos, ressaltando que a base de dados original possui vinte e dois atributos. A mineração de dados é uma estratégia automatizada para extração do conhecimento de transplantes e é útil para construção do SADC, pois por meio das técnicas de mineração de dados é extraído o conhecimento intrínseco da base de dados. 13 Percebe-se que a taxa de acerto na base de testes foi inferior a taxa de acerto da base de treinamento. Antes da execução dos testes era esperado que a avaliação na base de testes não fosse tão ruim. Um dos possíveis causadores desta discrepância é que não foi feito nenhum tipo de aleatorização ou equalização dos eventos para composição da base de testes e treinamento. Todavia, este fator isolado não justifica a discrepância encontrada. Outro fator que pode ter levado a taxas de erro mais elevadas do que o esperado é que o número de eventos na base de testes é pequeno. Percebeu-se que a execução de novos testes com uma base de treinamento maior e balanceada (ter as mesmas proporções de pacientes com RC e nefrotoxicidade) auxilie na obtenção de valores mais confiáveis. Conclusão As taxas de acerto na base de treinamento foram consideradas boas, o que demonstra o potencial de predição do SADC para o problema de nefrotoxicidade e rejeição celular para pacientes pós-transplante renal. Agradecimentos Os autores agradecem ao apoio financeiro do CNPq e um agradecimento especial para o C. Vtel e para o C. R. Bull. Referências [1] Arent S, Mallat M, Westendorp R, van der Woude F, van Es L. Patient survival after renal transplantation; more than 25 years follow-up. Nephrology Dialysis Transplantation, 1997; 12(8): [2] Freeman Jr RB, Edwards EB. Liver Transplant Waiting Time Does Not Correlate With Waiting List Mortality: Implications for Liver Allocation Policy Liver Transplantation Sep; 6(5): [3] Bittencourt ZZLC, Alves FG, Mazzali M, Santos NR. Quality of life in renal transplant patients: impact of a functioning graft. Rev. Saúde Pública Oct; 38(5):

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