Farmacologia dos Anestésicos Locais
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1 Farmacologia dos Anestésicos Locais Prof. Dr. Adriano Bonfim Carregaro Medicina Veterinária FZEA USP Definição Substâncias capazes de promover temporária e reversível diminuição da sensibilidade, motricidade e função autonômica de uma parte do corpo, quando utilizados em concentrações adequadas. Histórico 1500 Incas: Erithroxylon coca 1860 Niemann: Isolamento da cocaína 1884 Köller: Cocaína como anestésico na oftalmologia 1903 Braum: Associação anestésico local + adrenalina 1943 Löfgren & Lundquist: Síntese da lidocaína 1957 Ekenstan: Síntese da bupivacaína 1988 Akerman: Síntese da ropivacaína Classificação e Relação Estrutural Tetracaína Biotransformação Lidocaína Bupivacaína Biotransformação - Microssomal hepática Ropivacaína - Colinesterases plasmáticas - PABA Alergênico - Metabólitos não alergênicos - FZEA - USP - 23 de julho de 2014
2 Propriedades Fisico-químicas Ionização dos fármacos Base fraca [B] + [H + ] [B + H] Ácido Fraco [HA] [H + ] + [A - ] Equação de Handerson-Hasselbalch ph pka = log [base] [ácido] Lidocaína - pka = 7,6 ph = 7,6 0 = log 10 0 = 1 = 1 ph = 5,6-2 = log 10-2 = 1 = 100 Mecanismo de Ação Mecanismo de Ação Bloqueio dos canais de Na + Extracelular AL AL? Canal de sódio Citoplasma AL? AL: anestésico local Possíveis sítios de ação? - FZEA - USP - 23 de julho de 2014
3 Anatomia X Bloqueio Anestésico Velocidade do bloqueio Diâmetro Mielinização Motor Dor Dor Anatomia X Bloqueio Anestésico Velocidade do bloqueio Diâmetro Mielinização DOR Temperatura Muscular Pressão Motor Farmacocinética dos Anestésicos Locais Absorção (latência) Proximidade com o alvo Lipossolubilidade (?) Alcalinização Bicarbonato de sódio 0,3ml (8,4%) / 10ml AL (ph = 7,0) Hialuronidase Período de ação Lipossolubilidade Volume do anestésico Concentração do anestésico no alvo Vasoconstrição - FZEA - USP - 23 de julho de 2014
4 Farmacocinética dos Anestésicos Locais Distribuição Lipossolubilidade Ligação às proteínas plasmáticas Lidocaína = 70% Bupivacaína = 95% Biotransformação Ésteres - Hidrólise plasmática Amidas - Citocromo P450 Acidificação Efeitos Sistêmicos dos Anestésicos Locais Sistema Cardiovascular Antiarrítmico Ib Vasodilatação arterial Efeitos Sistêmicos dos Anestésicos Locais Sistema Nervoso Central Analgesia por Infusão Contínua Supressão dos neurônios nociceptivos da medula espinhal Estabilização das membranas excitatórias - FZEA - USP - 23 de julho de 2014
5 toxicidade é proporcional à potência de cada fármaco roxemia após o início da crise convulsiva parece benéfi(tabela 3). Localmente, podem causar irritação, quando ca. Por outro lado, a hipercapnia e a acidose parecem proadministrados em altas concentrações. Quando associamover a ocorrência de convulsões, pois deslocam o dos a um vasoconstritor, podem causar necrose local, equilíbrio de ionização dos anestésicos para a forma caprincipalmente se aplicados em extremidades. Produtiônica, que não se difunde do sítio de ação. A hipervenzem, ainda, dor à injeção, já que o ph da solução varia tilaçãolocais aumenta o ph do sangue, o que reduz o potássio Farmacologia dos Anestésicos entre 3,5 e 4,5 em soluções contendo vasoconstrictores e extracelular, hiperpolarizando a membrana axonal e faentre 5,1 e 6,0 em soluções sem vasoconstritores. Os efeivorecendo o estado de repouso dos canais de sódio peefeitos Sistêmicos dos Anestésicos tos tóxicos mais proeminentes e potencialmentelocais perigolos quais os anestésicos apresentam menor afinidade, resos dos anestésicos locais são aqueles que envolvem o sultando em diminuição da toxicidade. Na Tabela 3, SNC e o sistema cardiovascular. encontram-se as doses convulsivas da lidocaína em disistema Nervoso Central versas espécies animais. Sistema nervoso central Intoxicação Sistema cardiovascular a fase 1Os anestésicos locais provocam depressão do SNC, que se Depressão manifesta inicialmente sobre as vias inibitórias Os efeitos tóxicos desses agentes decorrem, em pardas vias inibitórias corticais motoras, permitindo a atividade dos compote, de efeitos diretos sobre a membrana do músculo carnentes excitatórios sem qualquer oposição. O estágio díaco e do músculo liso e, em parte, dos efeitos indiretos transitório sobre os nervos autonômicos. Os anestésicos bloqueiam de excitação é seguido por depressão generalizada do SNC, se forem alcançados níveis mais elevados os canais de sódio cardíacos e, como resultado, depri dos anestésicos. As reações graves são devidas às convulmem a excitabilidade, a condução e a atividade anormal sões produzidas por níveis sanguíneos excessivos desses do marcapasso. Em concentrações altas, podem bloque agentes. A suscetibilidade de cada espécie tem relação diar também os canais de cálcio. À exceção da cocaína, dea fase reta2com o grau de desenvolvimento do SNC. O homem primem também a força de contração e causam dilataé mais suscetível que os outros animais, e os répteis, meção arteriolar, levando a hipotensão. Depressão generalizada do SNC nos que os mamíferos. Em geral, as intoxicação são caa cocaína, devido ao bloqueio de recaptação de noracterizadas por inquietude, ataxia, alteração do comporradrenalina, causa vasoconstrição e hipertensão. Além tamento, tremor, movimento de lamber, vômito, olhar disso, a cocaína pode precipitar arritmia cardíaca. A bufixo, fasciculação muscular esquelética e convulsão tônipivacaína é mais cardiotóxica que a lidocaína e a ropivaco-clônica. Subsequentemente pode ocorrer perda da caína. consciência, depressão bulbar e morte decorrente de parada respiratória. Sangue A melhor maneira de evitar os efeitos tóxicos dos Farmacologia dos Anestésicos anestésicos locais no SNC é com o uso da dose mínima A Locais administração de altas doses de prilocaína pode necessária. Se houver necessidade da administração de levar a um acúmulo do metabólito orto-toluidina, um doses elevadas, a pré-medicação com benzodiazepínico agente oxidante capaz de converter hemoglobina em meefeitos Sistêmicos dos Anestésicos Locais pode proporcionar profilaxia significativa contra as contemoglobina. A elevação dos níveis de metemoglobina vulsões. Se houver crise convulsiva, é fundamental evipode tornar o paciente cianótico. Para converter a metesistema Nervoso Central tar a hipoxemia e a acidose. Apesar de a administração moglobina em hemoglobina, pode-se administrar agende oxigênio não impedir a atividade convulsiva, a hipetes redutores, como o azul de metileno, via intravenosa. Intoxicação 1a fase Tabela 3. Dose convulsiva da lidocaína em diversas espécies Espécie Dose convulsiva Depressão das vias inibitóriasreferências (mg/kg) Coelho Gato 10 a 12,5 Wagman et al., 1967, Brearley, 1994 Cão 22 a 27 Sakabe et al., 1974; Steen e Michenfelder, 1979; Liu et al., 1983 Rato 32 McFarlane et al., a6 Wagman et al., 1967 Reações alérgicas Os anestésicos do tipo éster são metabolizados a derivados do ácido para-aminobenzoico, que determinam reações alérgicas em uma pequena porcentagem da população. As reações alérgicas com amidas são extremamente raras. Interação com outros fármacos Macaco 14 a 23 2a fase4 Cavalo Steen e Michenfelder, 1979 HomemDepressão 6a7 Steendo e Michenfelder, 1979 generalizada SNC Skarda, 1991 Observação: a dose convulsiva de bupivacaína é de 3,8 mg/kg no gato e 4,3 a 5 mg/kg no cão. O cloranfenicol e a prometazina aumentam ou prolongam a ação convulsivante dos anestésicos locais.os fármacos depressores do SNC podem potencializar o efeito cardiodepressor dos anestésicos locais. -SECAO 03.indb 75 6/12/11 2:49 PM Efeitos Sistêmicos dos Anestésicos Locais Sistema Nervoso Central Tratamento Suporte Oxigenoterapia Sedativos e anestésicos Vasopressores e inotrópicos Fluidoterapia Bolus de emulsão lipídica 20% - FZEA - USP - 23 de julho de 2014
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