HORMÔNIOS DO APETITE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM CÂNCER: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA

Transcrição

1 1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE NUTRIÇÃO TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO HORMÔNIOS DO APETITE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM CÂNCER: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA TALITA RAQUEL DA SILVA ANDRADE NATAL- RN 2016

2 2 TALITA RAQUEL DA SILVA ANDRADE HORMÔNIOS DO APETITE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM CÂNCER: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Nutrição da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito final para obtenção do grau de Nutricionista. Orientadora: Profª Drª Ana Paula Trussardi Fayh NATAL- RN 2016

3 3 TALITA RAQUEL DA SILVA ANDRADE HORMÔNIOS DO APETITE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM CÂNCER: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Nutrição da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito final para obtenção do grau de Nutricionista. BANCA EXAMINADORA Orientador 2º Membro 3º Membro Natal, de de 2016.

4 4 ANDRADE, Talita Raquel da Silva. Hormônios do apetite em crianças e adolescentes com câncer: uma revisão sistemática Trabalho de conclusão de curso (Graduação em Nutrição) Curso de Nutrição, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RESUMO O objetivo deste estudo é descrever os níveis séricos dos hormônios grelina e leptina em crianças e adolescentes com câncer. Trata-se de uma revisão sistemática de literatura baseada em artigos publicados no Pubmed, Lilacs e Scielo, em que foram incluídos estudos realizados com crianças e adolescentes, diagnosticados com câncer e dosados os hormônios do apetite. Foram encontrados incialmente 72 artigos potenciais, mas após os critérios de exclusão apenas 16 foram incluídos na revisão sistemática. Observou-se que os hormônios do apetite estavam alterados nesta população, em comparação aos grupos controles, e eram influenciados por: tipos de câncer, tratamentos antineoplásicos empregados, sexo e idade. Descritores: crianças, adolescentes, neoplasia, leptina, grelina.

5 5 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO OBJETIVO REFERENCIAL TEÓRICO CÂNCER INFANTO-JUVENIL ALTERAÇÕES NUTRICIONAIS DO CÂNCER INFANTO-JUVENIL ALTERAÇÕES DE HORMÔNIOS RELACIONADOS AO APETITE NO CÂNCER INFANTO-JUVENIL METODOLOGIA RESULTADOS E DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 33

6 6 1. INTRODUÇÃO O câncer é uma enfermidade que se caracteriza pelo crescimento descontrolado, rápido e invasivo de células com alteração em seu material genético. Muitos fatores influenciam o desenvolvimento do câncer, tanto os de causas externas como o meio ambiente, hábitos ou costumes próprios de um ambiente social e cultural, bem como os de causas internas, àqueles geneticamente pré-determinadas, resultando em eventos responsáveis por gerar mutações sucessivas no material genético das células em múltiplos estágios (ASBRAN, 2009). Atualmente, o câncer é a segunda causa de morte no mundo e no Brasil, causando grande impacto em países pobres e em desenvolvimento. Este fato está relacionado ao aumento do envelhecimento da população mundial; a adoção de hábitos poucos saudáveis, como o tabagismo, o sedentarismo e a má alimentação; infecções sexualmente transmissíveis e a falta de acesso aos serviços de saúde para detecção precoce e tratamento. Essa patologia é a principal causa de morte na população infantojuvenil no Brasil. Percebe-se a sua maior prevalência nas regiões Sudeste e Nordeste, e a taxa de cura estimada, conforme alguns estudos relatam, corresponde a 70%, se diagnosticada precocemente e tratada adequadamente em centros especializados (MIRANDA et al., 2016; ALVES et al., 2016). O câncer infanto-juvenil se apresenta de forma diferente daquele que acomete os adultos (etiologia, histologia, evolução e resposta ao tratamento), tornando a prevenção e o diagnóstico precoce mais difícil. O tratamento, que é a principal estratégia contra o câncer em pacientes pediátricos, deve ser realizado por equipe multiprofissional em instituições especializadas, garantindo maior sobrevida com o mínimo de efeitos colaterais. Observa-se que pacientes oncológicos pediátricos apresentam elevada incidência de desnutrição quando diagnosticados ou após o início do tratamento. Esta pode ser causada por inúmeros fatores e interfere na sobrevida e na resposta do paciente ao tratamento (ASBRAN, 2009). A presença do tumor ou o tratamento antineoplásico pode causar complicações gastrointestinais com graves consequências para o estado nutricional do paciente. O estresse da internação e a separação da família são outros fatores que podem comprometer o estado nutricional desse. A intervenção e o acompanhamento nutricional têm como objetivo promover o crescimento e o desenvolvimento normal da criança,

7 7 melhorar a resposta imunológica, aumentar a tolerância do paciente ao tratamento e melhorando a sua qualidade de vida (ASBRAN, 2009). Conforme a Associação Brasileira de Nutrição (2009), a atuação do nutricionista é ampla e deve estar presente em todas as fases do tratamento curativo e paliativo do paciente oncológico pediátrico, incluindo avaliação nutricional (AN), cálculo das necessidades nutricionais, instituição da terapia nutricional (TN) e acompanhamento ambulatorial. Devido ao crescimento contínuo da criança, a AN periódica permite que os problemas sejam detectados e tratados precocemente, buscando suprir às necessidades nutricionais já que estas variam de acordo com a faixa etária (ASBRAN, 2009). A par disso, é visto que o câncer além de ser uma doença crônica degenerativa, é também uma doença inflamatória, liberando citocinas que provocam o catabolismo celular e depleta o tecido muscular, contribuindo para a síndrome da anorexia-caquexia. Recentemente, técnicas moleculares e genéticas têm identificados algumas novas vias e mediadores que controlam a ingestão de alimentos, peso corporal e o gasto energético. O peso corporal é regulado por um circuito de realimentação, em que os sinais periféricos do intestino, fígado e tecido adiposo vão fornecer informações nutricionais via hormônios através de entradas vagais aferentes para centros integrados no hipotálamo e tronco cerebral. Grelina e neuropeptídeo Y são dois dos hormônios envolvidos nesse processo (MOSCHOVI et al., 2008). Outro hormônio que também está envolvido no processo do apetite é a leptina, esta diminui o apetite e naturalmente reduz a ingestão alimentar e aumenta o gasto energético. Além de regular o peso corporal, esse hormônio também demonstrou um papel regulador para a estimulação e diferenciação nas células mielóides e linhagens de células de monócitos. Assim, sobreviventes de câncer infantil têm de possuir um acompanhamento ao longo da vida. Em geral, a leptina é afetada por diversos fatores como o tratamento com esteroides, quimioterapia e resistência central à leptina (ZAREIFAR, 2015). Diante disso, sabendo da importância dos hormônios do apetite e seus níveis séricos, bem como sua associação com o tipo de câncer e a fase de vida na qual esses indivíduos têm seus diagnósticos, além de existirem poucos estudos publicados sobre o comportamento dos hormônios do apetite em pacientes infantojuvenil com câncer e suas devidas limitações metodológicas, é de grande relevância descrever os

8 8 níveis séricos dos hormônios grelina e leptina em crianças e adolescentes com câncer, através do método de revisão sistemática da literatura.

9 9 2. OBJETIVO Descrever, através de uma revisão sistemática da literatura, os níveis séricos dos hormônios grelina e leptina em crianças e adolescentes com câncer.

10 10 3. REFERENCIAL TEÓRICO 3.1 CÂNCER INFANTO-JUVENIL O câncer recebe essa nomenclatura por envolver a divisão e reprodução anormais (maligno) de células que podem espalhar-se por todo o corpo, conhecido como metástase. Geralmente considerado como uma única doença, o câncer na verdade consiste em vários tipos (GRANT; HAMILTON, 2013). Segundo Kroetz e Czlusniak (2003) os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo, ou seja, o câncer que tem início no tecido epitelial é chamado de carcinoma, e já o que se origina em tecido conjuntivo como osso, músculo ou cartilagem, denomina-se sarcoma. Existem também os tumores líquidos como é o caso das leucemias (alterações nos glóbulos brancos) sendo estas as neoplasias mais frequentes nesses indivíduos, e há também os tumores originários do sistema nervoso central e os linfomas. O processo global de industrialização, com consequente integralização das economias e sociedades, além de propiciar modificações nos estilos de vida e alterações de hábitos, tornou essa doença um importante problema de saúde pública. As suas maiores taxas de incidência são em países desenvolvidos e países em desenvolvimento, no qual dos dez milhões de casos novos registrados por ano, sendo cinco milhões e meio correspondendo a países em desenvolvimento (GUERRA et al., 2005). Nesses países, o câncer vem sendo responsável por mais de 6 milhões de óbitos a cada ano, representando cerca de 12% de todas as causas de morte no mundo. A evidência sugere que um terço das mais de mortes por câncer possa ser atribuído a comportamentos alimentares e estilo de vida tais como a má alimentação, sedentarismo, uso de álcool, sobrepeso e obesidade (GRANT; HAMILTON, 2013). Estimativas para o ano de 2016 das taxas brutas por 100 mil habitantes e dos números de casos novos de câncer, em homens e mulheres no Brasil, são: casos novos para o sexo masculino e para o sexo feminino (BRASIL, 2016). Junto às modificações que favorecem o aparecimento do câncer, observou-se alteração na população mundial com a redução das taxas de mortalidade e natalidade. Este processo de reorganização global determinou grande modificação nos padrões de saúde-doença no mundo, conhecida como transição epidemiológica, por ser caracterizada pela mudança no perfil de mortalidade com diminuição da taxa de doenças

11 11 infecciosas e aumento concomitante da taxa de doenças crônico-degenerativas, especialmente as doenças cardiovasculares e o câncer (GUERRA et al., 2005). O câncer na infância é considerado toda neoplasia maligna que acomete indivíduos menores de 15 anos. A progressão do câncer infantil desde o início é insidiosa, e os sintomas, na maioria das vezes, são inespecíficos e só aparecem quando a doença já atingiu estágios mais avançados, o que pode dificultar o diagnóstico. Conforme Lanza e Valle (2014), a detecção precoce é o fator mais importante para o sucesso terapêutico, com possibilidade de cura total, e pode ajudar a determinar o prognóstico e o esquema da terapia, sendo essencial definir precisamente a extensão da doença - o que se denomina estadiamento. Embora o câncer seja a doença relacionada com a causa de morte mais comum entre as crianças no mundo ocidental, as taxas de sobrevida em 5 anos têm melhorado ao longo dos últimos 40 anos após a implementação de mais tratamentos intensivos, especialmente nos países desenvolvidos. Consequentemente, a atenção está em reduzir as sequelas relacionadas durante e após o tratamento. Sabe-se que a maioria das crianças com câncer vive em países de baixa ou média renda, onde as taxas de morte por câncer é de 94% em crianças com idade de 0-14 anos (INIESTA et al., 2015). De acordo com Tan e colaboradores (2013) a Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é a neoplasia maligna mais comum encontrada entre os pacientes pediátricos e é conhecido por representar mais de 50% de doenças hematopoiéticas malignas. Do ponto de vista clínico, o câncer que aflige a população pediátrica tem períodos de latência curta, é mais agressivo e cresce rápido. No entanto, há uma melhor resposta ao tratamento por esses, além de apresentarem um bom prognóstico (NOIA, et al., 2015). Sabendo disso, é importante que os profissionais de saúde estejam atentos que o diagnóstico de câncer na infância não é sinônimo de morte e que a detecção precoce e o tratamento especializado e agressivo têm alcançado altas taxas de cura na atualidade. A sobrevida desses pacientes depende principalmente da localização do tumor, da histologia, da sua biologia e do estádio da doença ao diagnóstico (RODRIGUES; CAMARGO, 2003). Assim, observamos a relevância de se ter um diagnóstico precoce e o tratamento mais adequado para essa doença, impedindo assim sua propagação por outras áreas do corpo e aumentando a chance de cura.

12 ALTERAÇÕES NUTRICIONAIS DO CÂNCER INFANTO-JUVENIL O diagnóstico do câncer leva, na maioria das vezes, o desencadeamento de outros sintomas que acabam comprometendo a ingestão dos alimentos, como inapetência e fadiga, que também podem estar relacionadas ao catabolismo da doença ou ao seu tratamento. O nutricionista torna-se essencial para estimular uma alimentação adequada, frente aos sintomas apresentados: xerostomia, náuseas, vômitos, alteração do peristaltismo intestinal, mucosite, entre outros, a fim de prevenir perda de peso, diminuição da imunidade e outras complicações comuns em pacientes oncológicos (SILVA, 2006). A prevalência de desnutrição ao diagnóstico de crianças com câncer tem demonstrado uma variação de 6% a 50%, considerando diferentes estudos e se associa à diminuição da resposta ao tratamento específico e à qualidade de vida, com maiores riscos de infecção pós-operatória e aumento na morbimortalidade. Essa variabilidade é consequência da heterogeneidade do grupo, bem como da heterogeneidade dos critérios utilizados para classificar a desnutrição (GARÓFOLO, 2005). Em geral, o maior risco nutricional está associado aos tumores sólidos, principalmente nas doenças avançadas com algum grau de desnutrição presente logo no início do tratamento conforme alguns estudos relatam. O grau e a prevalência da desnutrição dependem também do tipo e do estágio do tumor, dos órgãos envolvidos, dos tipos de terapia anticâncer utilizadas, da resposta do paciente e da localização do tumor, que quando atinge o trato gastrointestinal (TGI), a desnutrição é bastante evidenciada (SILVA, 2006). Devido às consequências funcionais do tratamento, o estado nutricional dessas crianças é, portanto, uma preocupação geral. A má nutrição é considerada menos aparente no momento do diagnóstico, pois muitas vezes desenvolve-se durante a fase de terapia de indução. A subnutrição também pode ser consequência de uma redução da absorção de nutrientes, como resultado dos efeitos colaterais da terapia do câncer. Por outro lado, o ganho de peso excessivo e extrema obesidade em pacientes com leucemia têm sido associados à utilização pronunciada de corticosteroides durante o tratamento, o que aumenta significativamente o apetite desses pacientes (TAN et al., 2013). A quimioterapia é um método de tratamento sistêmico na qual os agentes antineoplásicos são tóxicos a qualquer tecido de rápida proliferação, normais ou cancerígenos. Nesse sentido, tem-se como consequência o surgimento de efeitos

13 13 colaterais que alteram a qualidade de vida dos pacientes, como, por exemplo, vômitos, alterações do paladar e mucosite, que acabam influenciando na aceitação alimentar de crianças neste tipo de tratamento, fazendo com que haja uma perda de peso significativa nesses (SUEIRO et al., 2015). Levando em consideração o estado nutricional de vulnerabilidade desses pacientes, vemos que a necessidade individual de proteína aumenta durante o período crítico da doença e o estresse. O corpo requer quantidade adicional para reparar e reconstruir os tecidos afetados pela terapia do câncer, bem como manter o sistema imune saudável. Deve-se fornecer energia adequada, ou o corpo passará a usar a massa corporal magra como fonte energética (GRANT; HAMILTON, 2013). Alguns estudos que investigaram a desnutrição em câncer pediátrico, obtiveram comentários que forneceram um resumo da prevalência de desnutrição, bem como evidência para correlações com os resultados clínicos em câncer pediátrico (INIESTA et al., 2015). Um estudo feito por Garófolo e colaboradores (2005), mostrou que a utilização de terapia nutricional por via enteral em crianças com câncer, por meio de sondas nasoentéricas ou gastrostomias, teve grande relevância na última década nos países mais desenvolvidos. Essa mudança na conduta reduziu o uso da nutrição parenteral total (NPT) e os riscos associados a ela, com resultados animadores quanto à recuperação e/ou manutenção do estado nutricional. Atualmente, a indicação precoce de nutrição enteral é um dos principais objetivos da terapia nutricional em crianças e adolescentes com câncer. Diante disso, vemos o quanto se faz necessário que as crianças, principalmente por se encontrarem em um estágio de vida que apresenta constante mudança (altura, peso, transformações corporais entre outras) e pela doença na qual estão acometidas, tenham um bom estado nutricional e uma alimentação equilibrada que forneça nutrientes necessários para melhor qualidade de vida. 3.3 ALTERAÇÕES DE HORMÔNIOS RELACIONADOS AO APETITE NO CÂNCER INFANTO-JUVENIL A regulação do apetite acontece de modo complexo e há vários mecanismos envolvidos nesse processo. O hipotálamo, eixo hipotálamo-hipofisário e o

14 14 sistema autonômico (simpático e parassimpático) são responsáveis pelo controle da ingestão de alimentos. Este controle depende de diversos tipos de neuro-hormônios centrais e gastrintestinais, como: leptina, neuropeptídeo y, grelina, insulina e melanocortina (KOWATA et al., 2009). O apetite é regulado pela interação entre sinais metabólicos e hormonais e mecanismos neurais. A leptina e a grelina são sinais periféricos que agem sobre regiões distintas do núcleo arqueado do hipotálamo. A alteração plasmática de leptina e de grelina é considerada um importante mecanismo capaz de alterar o padrão de ingestão alimentar e levar a desajustes nutricionais. O ritmo e a sincronia na secreção desses hormônios são importantes para o padrão diário das refeições (CRISPIM et al., 2007). Segundo Gibbert e Brito (2011) estudos indicam que um padrão rítmico recíproco entre a leptina e a grelina estabelece o ritmo no sistema regulador do apetite envolvendo o neuropeptídeo Y (NPY), que é o caminho final comum para a expressão do comportamento alimentar pelo hipotálamo. No estômago, os nutrientes são percebidos por estiramento vagal e sensores presentes na mucosa gástrica. A grelina, secretada no fundo gástrico quando o estômago está vazio, dá um poderoso sinal de fome para o cérebro e sua secreção é inibida com a ingestão alimentar. Na porção alta do intestino delgado, a colecistocinina (CCK), sinaliza a saciedade, motivado principalmente pela presença de lipídeos e proteínas. Nas porções mais baixas do intestino delgado e cólon, o neuropeptídeo YY (PYY) e o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), são secretados pela estimulação direta dos nutrientes na parede intestinal, bem como por reflexos originados na porção mais alta do intestino. Tanto PYY quanto GLP-1 são anoréxicos. O PYY além de suprimir a ingestão alimentar, modula a atividade da área tegumentar ventral (VTA) e o núcleo striatum ventral (DAMIANI; DAMIANI, 2010). Um dos hormônios que pode gerar mudanças na fome e na saciedade é a grelina, um peptídeo que possui 28 aminoácidos, isolado em 1999 por Kojima e colaboradores. O hormônio aumenta o apetite, estimula a motilidade gástrica, tem papel fundamental na regulação do balanço energético e na ingestão alimentar, além de ser responsável pela manutenção da massa corporal (IVANO, 2013). Esse hormônio ganhou uma atenção especial durante o tratamento de caquexia, já que possui propriedades de aumentos do apetite e acúmulo de massa gorda. A eficácia também foi demonstrada na anorexia do envelhecimento, a etiologia da idade associada à anorexia pode diferir da doença crônica, mas o tratamento com grelina parece beneficiá-los, além

15 15 de ter relação com a situação do estado nutricional, principalmente de crianças, no câncer. Pois esse hormônio está intimamente associado à falta de apetite, e esse sintoma é um dos mais recorrentes nesses pacientes podendo está em concentrações diferentes nos mesmos (DEBOER, 2011). Outro hormônio envolvido com o apetite é a leptina. Este hormônio é sintetizado principalmente pelo tecido adiposo branco. A sua estrutura é semelhante às citocinas. Ela desempenha um papel de informação de sinal periférico do armazenamento de energia e assim participa na regulação a longo prazo do apetite e na quantidade de alimento ingerido. Os níveis plasmáticos de leptina dependem diretamente da massa de tecido adiposo e correlaciona-se com o índice de massa corporal (IMC). Os efeitos centrais e periféricos da leptina são mediados pelos receptores de leptina localizados na superfície da célula (SKOCZEN, 2011). A leptina atua em receptores expressos no hipotálamo, especialmente para promover a sensação de saciedade e regular o balanço energético. Diversos estudos demonstram que a leptina atua no sistema nervoso central por meio de mediadores como o neuropeptídeo Y, o peptídeo agouti (AgRP), o hormônio liberador de corticotropina (CRH), o hormônio estimulante dos melanócitos (MSH), a colecistocinina (CKK), entre outros. No entanto, em altas concentrações séricas, a leptina não consegue atuar devido ao desenvolvimento de resistência que acaba limitando seu efeito anoréxico. Esse hormônio fornece informações sobre o equilíbrio energético corporal para o centro regulatório do cérebro e sua liberação está associada com a promoção da saciedade. Sua ação promove aumento da expressão dos neuropeptídeos anorexígenos bem como inibição da formação dos neuropeptídeos orexígenos, como o neuropeptídeo Y. Segundo o estudo de Gibbert e Brito (2011), foi visto a associação quanto à quantidade sérica deste hormônio durante o câncer e o desencadeamento de caquexias, e eles afirmam que a expressão da leptina é controlada por várias substâncias, como a insulina, os glicocorticóides e as citocinas próinflamatórias. Estados infecciosos e as endotoxinas também podem elevar a concentração plasmática de leptina e essa situação pode está intimamente associada ao paciente com câncer. Níveis elevados de gordura são acompanhados de aumento proporcional dos níveis circulatórios de leptina. Quando há restrição calórica ou inanição, com consequente perda de peso, os níveis de leptina como os de insulina decaem, voltando a elevar-se com a realimentação. Assim, quando há perda de peso, ocorre diminuição dos

16 16 níveis de leptina proporcionais à perda de gordura corporal. Baixos níveis de leptina cerebral aumentam a atividade de sinais orexígenos hipotalâmicos, que estimulam o apetite, suprimem o gasto energético e diminuem a atividade de sinais anorexígenos, os quais suprimem o apetite e aumentam o gasto energético, ou seja, leptina reduz o apetite e aumenta o gasto energético, ativando circuitos catabólicos e prevenindo circuitos anabólicos. A anorexia associada ao câncer parece resultar de fatores circulantes produzidos pelo hospedeiro em resposta ao tumor - as citocinas - substâncias consideradas mediadores do processo da caquexia. Por esta razão, a perda de peso observada em um paciente com câncer, difere muito daquela observada em uma desnutrição simples com ausência de tumores (SILVA, 2006). Outro hormônio que está presente na regulação do apetite é o NPY. É um neuropeptídeo orexígeno (estimulante do apetite), envolvido no regulamento de funcionamento sexual, ansiedade, resistência vascular e periférica. Está abundantemente distribuído no cérebro e secretado no hipotálamo. Esse age aumentando a ingestão de alimentos, diminuindo o gasto energético e aumentando a lipogênese, originando o balanço energético positivo e aumento de reserva de gordura. Quando ocorrem situações de estresse, como no câncer, citocinas envolvidas na regulação do apetite podem influenciar negativamente na regulação do apetite da ação orexígena do NPY, ou seja, em estado de jejum normal o nível ou a liberação de NPY no hipotálamo está aumentado e nos casos de câncer o NPY mantém-se reduzidos (KOWATA et al., 2009). A colecistoquinina (CCK) é conhecida como hormônio da saciedade por estimular a liberação de calcitonina e oxitocina, também inibidores do apetite, e diminuir o esvaziamento gástrico (PAPINI- BERTO; BURINI, 2001). Em pacientes oncológicos, os níveis e a liberação de NPY encontram-se diminuídos, contribuindo para a desnutrição. Segundo Dutra e Sagrillo (2013), as alterações nos níveis de substâncias como leptina, neuropeptídio Y, melanocortina, grelina, insulina, galamina, colecistoquinina, endorfina contribuem para a síndrome de anorexia caquexia (SAC), por interferirem na regulação da ingestão de alimentos, como também no gasto energético. Assim observamos que a atuação hormonal, sua regulação e quantidades presentes em pessoas sãs e pessoas com câncer são bem distintas. Uma vez que esses hormônios estão em quantidades diferentes e começam a ter sua regulação dificultada, permitindo um agravamento do estado nutricional e favorecimento dos sintomas e riscos da doença. Principalmente em crianças que apresentem essa morbidade, já que essa

17 17 população tem um maior estado de vulnerabilidade nutricional e maior facilidade no que diz respeito à falta de apetite, por isso podem apresentar esses sintomas de desnutrição com maior frequência.

18 18 4. METODOLOGIA Trata-se de uma revisão sistemática da literatura baseada na análise de artigos com delineamento observacional e transversal que descrevam o comportamento dos hormônios relacionados ao apetite em crianças e adolescentes com câncer. Os artigos foram selecionados por meio de busca nas bases de dados da literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs), Scientific Eletronic Library Online (Scielo), US National of Medicine (Medline / PUMED) de Fevereiro a Agosto de Não foram consideradas travas em relação ao ano de publicação, mas foram analisados somente artigos publicados em inglês. Foram usados os seguintes descritores e seus devidos termos MASH em português e inglês: câncer (cancer), crianças (children), adolescentes (adolescents), infância (childhood), hormônios (hormones), grelina (ghrelin), leptina (leptin) e suas associações. Como delineamento do estudo, foi colocado trava para estudos de revisão.

19 19 5. RESULTADOS E DISCUSSÃO Nesta revisão foram incluídos 72 artigos de forma pareada, por dois examinadores independentes. Foram inclusos artigos publicados apenas em inglês, com crianças e adolescentes com câncer na faixa etária de 0 a 19 anos de idade e que envolviam hormônios do apetite. Quanto ao ano de publicação dos artigos, foram avaliados artigos de 1998 a Excluíram-se artigos que não retratavam de crianças sem neoplasias, problemas na tireoide ou alguma outra patologia que interfira na resposta hormonal e estudos que não se relacionem com a temática abordada (não possuam hormônios do apetite ou não abordem crianças). A Figura 1 apresenta o fluxograma de inclusão de estudos na revisão sistemática. Figura1- Fluxograma de seleção de estudos 72 Artigos Potenciais Identificados 1ª Leitura (resumos) 42 Artigos Potencialmente Relevantes 2ª Leitura (artigos na íntegra) Critérios de exclusão (n=30): Artigos de revisão (n=9) Adultos (n=7) Modelo animal (n=1) Ausência dos hormônios do apetite (n=5) Crianças sem câncer (n=8) 16 Artigos Preenchendo Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão (n=26): Adultos (n=5) Revisão (n=6) Ausência dos hormônios do apetite (n=4) Crianças sem câncer (n=9) Outro idioma (n=2)

20 20 Dentre os 16 artigos que atenderam aos critérios de inclusão Tabela 1, observamos que há uma relação entre o tratamento de crianças e adolescentes sobreviventes de câncer infantil com os hormônios do apetite. Após o tratamento dessas crianças e adolescentes, algumas apresentaram obesidade e níveis séricos dos hormônios do apetite aumentado, principalmente grelina e leptina. Foi percebido que os níveis desses hormônios se apresentaram mais elevados em meninas e na fase prépuberdade, e crianças com obesidade apresentaram esses níveis hormonais mais elevados do que crianças com sobrepeso. A partir disso, vemos que há relação entre os estudos feitos quanto às variações séricas hormonais e que eles apresentam dados significativos com suas convergências.

21 21 Tabela 1. Avaliação das publicações e principais resultados sobre os hormônios grelina e leptina em crianças e adolescentes com câncer Autor/ Ano de Publicação Tipo de estudo Amostra Detalhamento do Srivastava, R.; Batra, A.; Dhawan, D. et al., 2015 Sawicka-Żukowska, M.; Krowczuk- Rybak, M.; Muszynska- Roslan, K. et al., 2013 Transversal 159 pacientes com leucemia aguda, com média de idade de 10 anos (3-18), sendo 123 do sexo masculino. Transversal 74 pacientes, sendo 42 meninos com 10 anos ou mais após tratamento oncológico. Ainda, 51 pacientes do grupo controle, 34 meninos. Entre, no grupo protocolo Sobreviventes de leucemia aguda que completaram o tratamento pelo menos um ano antes da inscrição neste estudo, tiveram sangue coletado. Foram divididos em dois grupos: obesos e não obesos. Comparação dos pacientes que tiveram tratamento antineoplásico há 10 anos ( ), com o grupo controle. Hormônio do apetite observado Leptina Leptina e seu receptor. Principais Resultados Níveis de leptina sérico não se alteraram em pacientes com leucemia obesos 42 (26,4%). Níveis de leptina se mostraram menores em pacientes sobreviventes do câncer (5,462 ± 6,175 ng/ml) e maiores nas que, após o tratamento, apresentaram obesidade (10,572 ± 10,853 ng/ml).

22 22 Kojima, C.; Kubota, M.; Nagai, A.; et al., 2013 Gorska, E.; Popko, K.; Wasik, M., 2013 Tavil, B.; Balta, G.; Ergun, E. L.; et al., 2012 Transversal Transversal Transversal examinado, haviam crianças obesas após tratamento. 49 pacientes com idade média de 10,7 (6,0-25,3) anos que concluíram quimioterapia, sendo 27 meninos. 57 pacientes com idade entre três meses e 16 anos que tiveram câncer, sendo 46 com leucemia aguda (25 LLA, 11 LMA e 10 LMC) e 11 do grupo controle não obesos. 72 pacientes com idade média de seis (1,08-16) Tratados entre abril de 2009 e março de 2010, e o intervalo médio desde a conclusão da quimioterapia foi de 5,1 anos. E correlacionados entre os pacientes que apresentaram elevadas medidas antropométricas. Foram realizados testes pós tratamento antineoplásico em medula óssea de pacientes que apresentaram leucemia aguda. Pacientes diagnosticados e que Leptina Aumento dos níveis da leptina se mostrou em 18 pacientes (36,7%), e em pacientes com IMC z-score >2,0 e com circunferência abdominal/ altura 5,0. Leptina Percebeu-se diminuição dos receptores de leptina em pacientes com LLA 2,8% (2,3-4,8) em relação aos LMA 4,8% (3,5-8,0). Leptina Não houve aumento significativo em pacientes com alelos 2548a (p>0,005).

23 23 Sckozen, S.; Balwierz, W.; Tomasik, P. J.; et al., 2011 Karaman, S.; Ercan, O.; Yildiz, I.; et al., 2010 anos apresentando 56LLA e 16 não- LLA, sendo 39 meninos. E 70 pacientes no grupo controle, controles sendo 41 meninos. Observacional 82 pacientes, sendo 45 meninos, com idade média de 13 anos, que tenham acabado o tratamento Tranversal LLA. 93 pacientes com idades 8 anos (meninas) e >9 (meninos), sobreviventes de leucemia infantil. 50 pacientes do grupo controle com idade semelhante, sendo 29 meninos. receberam terapia durante os primeiros sete dias. Logo após os sete dias foram observados os resultados sanguíneos. Acompanhou os pacientes durante o tratamento para LLA, com duração média de 3,2 anos. 38% dos pacientes receberam tratamento CRT (crânio radial). Pacientes que tiveram diagnóstico entre janeiro de 1975 e dezembro de Leptina e seu receptor Leptina Aumento significativo nos níveis de leptina em pacientes femininos (29,9 ± 4,86ng/ml vs 16,9 ± 2,44ng/ml p=0,014) e em pacientes tratados com CRT (p<0,03. Níveis elevados de leptina em meninas do grupo caso foram maiores do que o dos meninos (28,99 ± 20,39 vs 15,28 ± 18,99; p=0,002), bem como no grupo controle (19,07 ± 8,38). Chow, E. J.; Simmons, J. Transversal 74 pacientes que Pacientes que foram Leptina Sobreviventes que

24 24 H.; Roth, C. L.; et al., 2010 Petridou, E. T..; Dessypris, N.; Panagopoulou, P.; et al., 2010 Transversal receberam tratamentos, com idade média de 15 anos. 75 pacientes com até 14 anos diagnosticadas com linfoma Hodgkin. tratados há, pelo menos um ano, sendo 48 com quimioterapia convencional e 26 com transplante de células hematopoiéticas. Foram recrutados indivíduos de julho de 2007 a junho de 2009 em Washington e entre abril de 2009 a junho de 2009 em Tennessee. Pacientes diagnosticados no período de , com linfoma Hodgkin. Leptina receberam transfusão apresentaram níveis aumentados de leptina (p<0,001) em relação aos que não receberam (p=0,02). Não houve associação dos níveis séricos de leptina e linfoma Hodgkin. Roth, C. L.; Enriori, P. J.; Gebhardt, U.; et al., 2010 Transversal 108 pacientes, com idade média de 11 anos, sendo 60 meninas. O estudo foi feito com pacientes que tiveram tratamento durante um ano, o soro de α- MSH e leptina foram medidos por radioimunoensaio e α- MSH também após 1 hora de refeição líquida Leptina Níveis de leptina se mostraram maiores em pacientes com obesidade e que não tiveram redução de peso do que em pacientes não obesos (58,8 ± 4,1 ng/ml vs 22,8 ± 4,1 ng/ml, p<.01).

25 25 Petridou, E. T.; Sergentanis, T. N.; Dessypris, N.; et al.,2009 Transversal 121 pacientes com até 14 anos diagnosticados com linfoma não- Hodgkin. E 121 pacientes do grupo controle. de 500 kcal (craniofaringioma e obesos). Foram divididos em três grupos: 52 pacientes com obesidade, 27 saudáveis da mesma idade, 7 obesas com função melanocortina reduzida e 22 pacientes com craniofaringioma. Comparação sérica de pacientes diagnosticados com o grupo controle, composto por pacientes internados com causas cirúrgicas simples. Leptina Os níveis de leptina não apresentaram alterações significativas em quaisquer grupos quando comparados ao NHL (leucemia não- Hodgkin) (OR 1,82,; 95% CI 1,30 a 2,56; p<.001). Trivin, C.; Busiah, K.; Mahlaoui, N.; et al., 2009 Observacional 27 pacientes, com idade média de 8 anos, sendo 15 meninos com craniofaringioma. Níveis séricos de leptina e grelina foram analisados antes e após cirurgia (6-18 meses). Foram divididos em três grupos: grupo 0- sem envolvimento hipotalâmico (n=7); Leptina, grelina Níveis de leptina estavam aumentados antes (14,0 ± 9,8 μg/ml) e 6-18 meses após cirurgia (61 ± 26 μg/ml) no grupo 2, quando comparado aos outros grupos (grupo 0- antes cirurgia (5,6 ± 2,6 μg/ml) e grupo 1 (7,2 ± 4,5 μg/ml);

26 26 Papadia, C.; Naves, L. A.; Costa, S. S. S.; et al., 2007 Muszyńska-Rosłan, K.; Krawczuk-Rybak, M.; Konstantynowicz, J.; Transversal 44 pacientes, com idade média de 13,3 anos (15 meninos) e idade média de 15,2 anos (12 meninas). E, um grupo controle com 17 pacientes com idade média de 12 anos. Transversal 20 pacientes, com idade média de 10, sendo 12 grupo 1- tiveram envolvimento hipotalâmico e foram tratados (n=8) e grupo 2 os que tiveram envolvimento hipotalâmico grave (n=12). Pacientes que tiveram LLA, sendo 27 sobreviventes e estavam com intervalo de tratamento de 3 a 8 anos, tiveram sangue coletado e comparado aos do grupo controle. Pacientes tratados com tumor Wilms, sendo que 18 receberam após cirurgia- grupo 0 (14,2 ± 14 μg/ml) e grupo 1 (32 ± 14 μg/ml). Já os níveis de grelina se encontraram menores no grupo 2 (antes cirurgia (1083 ng/ml), pós cirurgia (722 ng/ml) do que nos outros grupos, o grupo 0 teve níveis mais elevados deste hormônio em ambas as fases. Leptina 14/27 pacientes com LLA e 4/17 tiveram níveis de leptina aumentado, quando comparado ao que se tem na faixa normal de idade (8,5; p<0,05). O nível de leptina foi maior no grupo com LLA (15,5ng/ml) do que no controle (10,7ng/ml). Quando ajustado por sexo, escore z do IMC e idade, o nível de leptina em pacientes do grupo ALL foi 8,5 mais alto do que nos indivíduos do grupo controle (p = 0,006). Leptina Níveis de leptina aumentados em pacientes tratados com radioterapia e

27 27 et al, 2004 meninos. quimioterapia, 7 adicionalmente radioterapia e 2 tratamento cirúrgico. O tempo médio de seguimento após a interrupção da terapêutica foi de 5,6 anos. A média de idade do diagnóstico foi de 3,9 anos. Além disso, foi mensurada massa gorda e massa livre de gordura. Wex, H.; Ponelis, E.; Wex, T.; et al, 2002 Adan, L.; Trivin, C.; Sainte-Rose, C.; et al., 2011 Transversal 77 Pacientes, com idade média de 6 anos. E um grupo controle com 13 pacientes em média de idade de 7 anos. Transversal 90 pacientes, com idade média de 15 anos, sendo 53 meninos. Foram investigados níveis de leptina no plasma em pacientes tratados por LLA, divididos em dois grupos e comparados ao grupo controle. Foram divididos quatro grupos de pacientes que receberam radiação cranial em diferentes Leptina e seu receptor quimioterapia, do que pacientes tratados apenas com quimioterapia. Níveis de leptina menores em pacientes em tratamento quimioterápico (0,92ng/ ml) do que em saudáveis (3,01ng/ml), depois do 33º dia de quimioterapia os níveis de leptina se normalizaram nos pacientes com tratamento (2,6ng/ml). Leptina Níveis de leptina não apresentaram interferência quanto ao GH nos 4 grupos (13,1 ± 1,8μg/ml; 15,4 ± 3,1 μg/ml; 13,9 ± 2,4 μg/ml e

28 28 *gy= Grays concentrações: grupo 1 (7 casos)- receberam 18gy* ou 24 gy (21 casos); grupo 2 (22 casos) gy; grupo 3 (30 casos) 45-60gy e grupo 4 (10 casos) 40-50gy. 8,5 ± 1,7 μg/ml). E os níveis de leptina parecem ser independentes do gh.

29 29 Em alguns estudos, observamos que o hormônio da leptina encontra-se em maior concentração sérica em meninas do que em meninos, alguns levam em consideração o período pós- puberdade. Isso pode se explicar pela alteração fisiológica na qual o corpo da mulher é exposto, fazendo com que suas concentrações hormonais sofram alterações e influenciem na quantidade desse hormônio do apetite. Outros estudos como Kojima e colaboradores (2013) e Roth e colaboradores (2010) mostram a relação da concentração da leptina com o estado nutricional de obesidade na criança. As crianças que apresentavam perfis de obesidade e tiveram seus níveis séricos analisados, apresentaram maiores concentrações desse hormônio, em que podemos identificar a ligação direta da leptina com sua síntese pelo tecido adiposo e possui íntima correlação com a quantidade de massa corporal. Já Sawicka- Zukowska e colaboradores (2013) observaram a relação da obesidade após o tratamento de crianças com câncer. Nessas crianças obesas pós-tratamento antineoplásico, observou-se maiores níveis de leptina em relação as que apresentaram sobrepeso, ou seja, maior concentração de tecido adiposo propiciou aumento relevante nos níveis de leptina desses pacientes, já que a principal forma de síntese deste hormônio é o tecido adiposo. Com relação às crianças que recebem o tratamento anticâncer, seus métodos e quantidades administradas, observamos também que há alterações significativas nos níveis dos hormônios do apetite. No estudo de Sckozen e colabordores (2001), é visto que crianças com tratamento radio-cranial possuem maiores níveis de leptina sérica em relação as que não receberam esse tratamento. Além disso, em outro tipo de tratamento conforme mostra Chow e colaboradores (2010), crianças que recebem transfusão possuem maiores níveis de leptina, podendo está associado ao uso de medicamentos ou ao comportamento corpóreo para se adaptar. Sendo necessário analisar bem o método que será usado para o tratamento desses pacientes, a fim de não desencadear outras doenças que possam comprometê-lo. Trivin e colaboradores (2009) observaram que pacientes com comprometimento hipotalâmico possuíam níveis de leptina maiores antes e após a cirurgia, e os que não possuíam envolvimento hipotalâmico apresentaram níveis de leptina inferiores. Em relação à grelina, pacientes que possuíam envolvimento hipotalâmico apresentaram níveis elevados desse hormônio antes e após a cirurgia quando comparado com pacientes que não possuíam esse tipo de envolvimento. Com isso, vemos que o envolvimento do hipotálamo está associado com os níveis hormonais,

30 30 já que este é um regulador dos mecanismos de ativação dos hormônios, podendo ocorrer uma alteração na função desse órgão e a ausência desse processo regulatório. No estudo de Muszynska-Roslan e colaboradores (2004) foram abordados pacientes tratados com radio e quimioterapia concomitantes e pacientes tratados com apenas quimioterapia. Observou-se que pacientes com tratamento de radio e quimioterapia concomitantes tiveram níveis de leptina em maiores concentrações quando comparado aos pacientes que foram tratados apenas com quimioterapia. O uso da quimioterapia, por ser mais sistêmica, podendo está ligada diretamente a redução de peso do paciente, já que este apresenta uma baixa ingestão alimentar na maioria das vezes, fazendo com que haja baixa síntese de leptina por ter pouco tecido adiposo. Assim como no estudo de Wex e colaboradores (2002), verificou-se que os níveis de leptina em pacientes com tratamento quimioterápico eram menores do que àqueles que completavam 33 dias após este tratamento, observando que os níveis desse hormônio estavam se normalizando. Assim como há estudos comprovando que os níveis séricos de leptina são maiores em meninas, estes estudos são reafirmados quando feitos em meninas que receberam tratamentos antineoplásicos. Os níveis hormonais também são levados em consideração quando falamos no tipo de câncer. Estudos comprovam que há diferenças significativas quando se comparam os tipos de câncer, sua etiologia, seu grau de estadiamento entre outros fatores. Em alguns estudos, como o de Gorska e colaboradores (2013), percebeu-se uma redução nos níveis de leptina em crianças diagnosticada com leucemia linfoblástica aguda (LLA) quando comparados com àquelas que tinham leucemia mielóide aguda (LMA). É conhecido que ambas se agravam rapidamente, entretanto, a diferença está na linhagem na qual atacam, em que a LLA ataca células de defesa da linhagem linfoide, enquanto a LMA ataca células da medula óssea. Outro fator que se leva em consideração quando há presença de LLA, é a faixa etária. Segundo Papadia e colaboradores (2007), crianças com LLA apresentaram maiores níveis de leptina quando comparadas com as crianças saudáveis dessa mesma faixa etária. Contudo, vemos que com o avanço da puberdade esses níveis vão se elevando, principalmente em meninas. Diante dos resultados encontrados, vemos a necessidade de se obter estudos que tratem com maior especificidade a atuação dos hormônios do apetite, suas funções e comportamentos, entre esses merecem destaque a grelina, o GLP-1 e Neuropeptídeo YY, já que tais citados são pouco explorados. É visto o quanto se faz

31 31 necessário à existência de mais estudos bem delineados e com maior tempo de acompanhamento sobre câncer infanto-juvenil, que abordem parâmetros relevantes que influenciam nessa fase da vida e no diagnóstico dessa doença.

32 32 6. CONCLUSÃO Em conclusão, foi observado que a terapêutica recebida durante o tratamento do câncer, o estágio de vida (primeira infância, infância, pré-puberdade, puberdade) e o sexo são fatores que influenciam nos hormônios do apetite, principalmente a leptina. Além disso, é visto que esse hormônio apresentou níveis significativamente elevados em pacientes com câncer. Apesar de já existirem na literatura estudos que abordem sobre níveis hormonais, são necessários mais estudos bem delineados para se conhecer o comportamento desses hormônios na população infantojuvenil, bem como elucidar seus mecanismos em relação ao apetite.

33 33 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ADAN, L.; TRIVIN, C.; SAINTE- ROSE, C. et al. Gh deficiency caused by cranial irradiation during childhood: factors and markers in young adults. Journal of clinical and metabolism. v.11. n.86. p November, ALVES, K. M. C.; COMASSETTO, I.; ALMEIDA, T. G. et al. The experience of parents of children with cancer in treatment failure conditions. Texto contexto - enferm., Florianópolis, v. 25, n.2, ASBRAN, Consenso Nacional de Nutrição Oncológica/ Instituto Nacional do Câncer. Rio de Janeiro: INCA, BRASIL, INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA. Estimativa 2016: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, CHOW, E. J.; SIMMONS, J. H.; ROTH, R. C. et al.increased cardiometabolic traits in pediatric survivors of acute lymphoblastic leukemia treated with total body irradiation. Biol. of blood and marrow transp.v.12.n.16.p December, DAMIANI, D.; DAMIANI, D. Sinalização cerebral do apetite. Rev. Bras. Clin. Med. São Paulo.v.2.n.9.p , mar. / abr., DEBOER, M. D. Ghrelin and cachexia: Will treatment with GHSR- 1a agonists make a difference for patients suffering from chronic wasting syndromes? Mol Cell Endocrinol.v.304.n.1.p , June DUTRA, I. K. A.; SAGRILLO, M. R. Terapia nutricional para pacientes oncológicos com caquexia. Discipl. Scient., Série: ciências da saúde. Santa Maria.v.1.n.15.p , GARÓFOLO, A. Diretrizes para terapia nutricional em crianças com câncer em situação crítica. Rev. de nut. Campinas.v.4.n.18.p , jul./ ago., GIBBERT, G. A.; BRITO, M. N. Relações fisiológicas entre o sono e a liberação de hormônios que regulam o apetite. Rev. Saú. e Pesq.v.4.n.2.p , maio/ ago., GONCALVES, M. C. S.; BRANDAO, M. A. G.; DURAN, E. C. M. Validação das características definidoras do diagnóstico de enfermagem conforto prejudicado em oncologia. Acta paul. enferm., São Paulo, v. 29, n. 1, p , Feb GORSKA, E. et al. Leptin receptor in childhood acute leukemias. Adv. in exp. Med. and biol. 756.p GUERRA, M. R. et al. Risco de câncer no Brasil: tendências e estudos epidemiológicos mais recentes. Rev. Bras. de cancerol.v.3.n.51.p , 2005.

34 34 GRANT, B. L.; HAMILTON, K. K. Terapia nutricional médica para prevenção, tratamento e recuperação do câncer. Capítulo 37. Krause: alimentos, nutrição e dietoterapia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.p.833,846,849,851,855. IVANO, F. H.; SILVA, L. M.; SENISKI, G. G. et al. Comparação dos níveis plasmáticos de grelina nos períodos pré e pós-operatório em pacientes submetidos à plicatura gástrica associada à fundoplicatura. ABCD, arq. bras. cir. dig. [online].v.26 p.8-12, INIESTA, R. R.; PACIAROTTI, I.; BROUGHAM, M. F. H. et al. Effects of pediatric cancer and its treatment on nutritional status: a systematic review. Nutrit. Rev.p March, KARAMAN, S.; ERCAN, O.; YILDIZ, I. et al. Late effects of childhood all treatment on body mass index and serum leptin levels. Journal of pediat. Endocrinol. and metabol.v.23.n.7.p KOJIMA, C.; KUBOTA, M.; NAGAI, A. et al. Adipocytokines in childhood cancer survivors and correlation with metabolic syndrome components. Pediat. intern.55.p February, KOWATA, C. H.; BENEDETTI, G. V.; TRAVAGLIA, T. et al. Fisiopatologia da caquexia no câncer: uma revisão. Arq. Ciênc. Saúde UNIPAR, Umuarama.v.13.n.3.p Set./ dez., KROETZ, F. M.; CZLUSNIAK, G. D. Alterações bucais e condutas terapêuticas em pacientes infanto-juvenis submetidos a tratamentos anti-neoplásicos. Publ. UEPG. Cl. Biol. Saú. Ponta Grossa.v.2.n.9.p.41-48, Junho, LANZA, L. F.; VALLE, E. R. M. Criança no tratamento final contra o câncer e seu olhar para o futuro. Estud. psicol. (Campinas), Campinas, v. 31, n. 2, p , June 2014 MIRANDA, B.; VIDAL, S. A.; MELLO, M. J. G. et al. Cancer patients, emergencies service and provision of palliative care. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 62, n. 3, p , June MOSCHOVI, M.; TRIMIS, G.; VOUNATSOU, M. et al. Serial plasma concentrations of PYY and Ghrelin during chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediat, hematol. Oncol.v.30n.10. Octuber., MUSZYNSKA- ROSLAN, K.; KROWCZYK- RYBAK, M.; KONSTANTYNOWICZ, J. et al. [Leptin, body composition and bone mineralization in children after treatment for wilms tumor]. Eur. PMC plus.v.1.n.10.p NOIA, T. C.; SANT ANA, R. S. E.; SANTOS, A. D. S. et al. Coping with the diagnosis and hospitalization of a child with childhood cancer. Invest. educ. enferm, Medellín, v. 33, n. 3, p , Dec

35 35 PAPADIA, C.; NAVES, L. A.; COSTA, S. S. S. et al. Incidence of obesity does not appear to be increased after treatment of acute lymphoblastic leukemia in brazilian children: role of leptin. Insulin and igf-1. Horm. resear.v.68.p March, PAPINI- BERTO, S. J.; BURINI, R. C. Causas da desnutrição pós- gastrctomia. Arq. Gastroenterol.v.4.n.38, out./ dez., PETRIDOU, E. T.; DESSYPRIS, N.; PANAGOPOULOU, P. et al. Adipocytokines in relation to Hodgkin lymphoma in children. Pediatric blood & cancer.v.54.p PETRIDOU, E. T.; SERGENTANIS, T. N.; DESSYPRIS, N. et al. Serum adiponectin as a predictor of childhood non- hodking's lymphoma: a nationwide case-control study. Journal of clinical oncology: office journal of the american society of clinical oncology.v.27.n.30.p Octuber RODRIGUES, K. E.; CAMARGO, B. Diagnóstico precoce do câncer infantil: responsabilidade de todos. Rev. Assoc. Med. Brasileira.v. 1.n.49.p.29-34, ROTH, C. L.; ENRIORI, P. J.; GEBHARDT U. et al. Changes of peripheral alphamelanocyte-stimulating hormone in childhood obesity. Metabolism: clinical and experimental.v.59.p SAWICKA- ZUKOWSKA, M.; Krawczuk-Rybak, M.; Muszynska-Roslan, K. et al. Does q223r polymorphism of leptin receptor influence on anthropometric parameters and bone density in childhood cancer survivors? International journal of endocrinology.v.23. p SILVA, M. P. N. Síndrome da anorexia- caquexia em portadores de câncer. Rev. Brasileira de cancerologia.v.1.n.52.p.59-77, SKOCZEN, S. et al. Os níveis plasmáticos de leptina e receptores de leptina solúvel e polimorfismos do gene da leptina -18G> genes de receptores A e leptina K109R e Q223R, em sobreviventes de leucemia linfoblástica aguda. Journal of experimental e clínica câncer research. 30:64, SRIVASTAVA, R.; BATRA, A.; TYAGI, A. et al. Adiponectin correlates with obesity: a study of 159 childhood acute leukemia survivors from india. Indian journal of cancer.v.52.p April/ June, SUEIRO, I. M.; SILVA, L. F.; GOES, F. G. et al. A enfermagem ante os desafios enfrentados pela família na alimentação de criança em quimioterapia. Aquichán, Bogotá, v. 15, n. 4, p , Oct TAN, S. Y. POH, B. K.; NADRAH, M. H. et al. Nutritional status and dietary intake of children with acute leukemia during induction or consolidation chemotherapy. Journal Hum. Nut. Diet.v.26.p.23-33, TAVIL, B.; BALTA, G.; ERGUN, E. L. et al. Leptin promoter g-2548a genotypes and association serum leptin levels in childhood acute leukemia at diagnosis and under hair-dose steroid therapy. Leukemia & lymphoma.v.4.n.53.p April, 2012.