Avaliação da eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade de monoterapia com Lisinopril em hipertensos leves e moderados

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1 249 Avaliação da eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade de monoterapia com Lisinopril em hipertensos leves e moderados José Luiz Santello, Celso Amodeo, Hilton Chaves Jr., Nelson Spritzer, Thays Suslik Spritzer, Roberto J.S. Franco e Décio Mion Jr. Avaliar a tolerabilidade e a eficácia de Lisinopril através da medida casual da pressão arterial e da MAPA. Estudo aberto, multicêntrico, não comparativo envolvendo 69 hipertensos com pressão arterial diastólica entre 90 e 114 mmhg após 2 semanas iniciais de placebo. A fase seguinte constou de 7 visitas consecutivas (14, 28, 42, 70, 98, 126 e 154 dias) após a introdução de Lisinopril 10, 20 ou 40 mg/dia. Nas visitas V0 e V7 foram feitos: MAPA, exames bioquímicos e ecocardiograma. Em todas as visitas a medida da pressão arterial foi feita em posição supina e ereta. A idade média foi de 49±11 anos, com 67% de mulheres. A pressão arterial supina ao final do placebo (V0) foi de 157±15/102±7 mmhg. Em V2 a pressão arterial supina foi de 144±17/ 89±10; em V4=134±16/85±8 mmhg p<0,0001 (V0>V1>V2>(V3=V4=V5=V6=V7)). As pressões obtidas com a MAPA foram inferiores (p<0,05) na V7 em relação à V0. Em relação ao controle pressórico (diastólica inferior a 90 mmhg), 49% obtiveram-no em V1 e 81% alcançaram-no em V4. Em V7, 88% dos pacientes tinham tido reduções da diastólica maiores de 10 mmhg. A tolerabilidade avaliada pelos pesquisadores foi considerada boa para 81% dos pacientes, e insatisfatório para 6%. Aproximadamente 5% dos pacientes apresentaram tosse e foram excluídos. A terapêutica com Lisinopril em dose única diária mostrou-se eficaz no controle da pressão arterial e a tolerabilidade foi considerada boa. Liga de Hipertensão HC-FMUSP, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia- SP, HC-Universidade Federal de Pernambuco, Cardiopress/Instituto de Cardiologia de Porto Alegre, Universidade Estadual de Botucatu-UNESP Endereço para correspondência: José Luiz Santello Liga de Hipertensão-HC-FMUSP Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 255, 7º andar, Sala 7032 CEP: São Paulo, SP Tel.: (011) Fax: (011) Hipertensão Arterial, Tratamento Farmacológico, Inibidores da ECA Hypertension, Pharmacological Treatment, ACE Inhibitors Introdução A terapêutica da hipertensão arterial vem apresentando progressos consideráveis nas últimas décadas. Este progresso está baseado em dois aspectos: o primeiro é um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos na hipertensão arterial 1 e seus fatores de risco, 2 o segundo aspecto a ser lembrado é a evolução no desenvolvimento de novos fármacos e formulações, mais bem tolerados, com biodisponibilidade de 24 horas e efeitos não somente hemodinâmicos. 3 Apesar do contínuo avanço no conhecimento médico e da síntese de novos fármacos, continua sendo indispensável que o paciente seja aderente à terapêutica anti-hipertensiva 4 - farmacológica e também não farmacológica. Por isso, é desejável que os hipotensores com propriedades que permitam administração em dose única diária possam também, em monoterapia, controlar o maior número possível

2 250 de hipertensos, uma vez que a monoterapia tem sido uma das estratégias sugeridas para aumentar a aderência à terapêutica anti-hipertensiva. 4 Os inibidores da enzima de conversão, surgidos na década de 80, modificaram o tratamento e até mesmo a pesquisa da fisiopatologia da hipertensão arterial. 5 Mostrou-se que esta classe de fármacos, além de reduzir a pressão arterial também reduz a hipertrofia ventricular esquerda, 6 freqüente e grave complicação da doença hipertensiva. O primeiro representante desta classe de drogas - como o Captopril - tinha um efeito relativamente curto, necessitando, para um controle efetivo da pressão arterial nas 24 horas, de 2 a 3 tomadas diárias. Novos derivados sintéticos, como o Lisinopril, 4 estão hoje disponíveis para tratamento da hipertensão arterial e suas complicações, empregando tomada única diária. O Lisinopril é um derivado peptídico sintético, com ação prolongada - mais de 24 horas - sobre a enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II. O Lisinopril é lentamente absorvido e sem interferências com a alimentação, sendo excretado inalterado na urina e fezes. Por estas particularidades farmacológicas, Lisinopril é uma das opções iniciais para o tratamento da hipertensão arterial. O presente trabalho objetivou avaliar a eficácia anti-hipertensiva de Lisinopril através da análise do percentual de pacientes que alcançaram diastólica inferior a 90 mmhg, através da quantificação da queda da pressão arterial maior que 10 mmhg e através da MAPA - Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial. Além disso, foi objetivo deste estudo avaliar a tolerabilidade e os efeitos não hemodinâmicos da terapêutica anti-hipertensiva, entre os quais os efeitos sobre a hipertrofia ventricular esquerda. Pacientes e Métodos Pacientes Este estudo foi desenhado para avaliar pacientes hipertensos essenciais com idade superior a 18 anos e com pressão arterial diastólica entre 90 e 114 mmhg ao final do período placebo. Os pacientes foram convidados a participar deste estudo clínico independentemente da raça ou sexo. Foram alocados, inicialmente, 73 pacientes neste estudo, dos quais 69 preencheram todos os critérios de restrição citados abaixo. O protocolo do presente estudo foi submetido aos Comitês de Ética Médica de cada uma das cinco instituições participantes, sendo que cada paciente só foi incluído nesta investigação após a obtenção do consentimento escrito e informado. Foram considerados inabilitados para iniciar este estudo os pacientes com diagnóstico de hipertensão secundária, mulheres grávidas e lactentes, assim como os portadores de disfunção renal, doença coronariana ou insuficiência cardíaca, doenças neoplásicas ou do colágeno. Não foram incluídos no estudo os pacientes que apresentaram elevações das enzimas hepáticas ou dos níveis de potássio sérico. Também foram excluídos os pacientes que fizessem uso regular de drogas psicotrópicas, anti-inflamatórios não hormonais, contraceptivos, descongestionantes nasais, assim como aqueles que apresentaram efeitos colaterais com placebo ou droga ativa. Métodos Este estudo foi desenhado para ser um estudo aberto, não comparativo, com um período placebo inicial e ênfase na avaliação da eficácia de Lisinopril, administrado em dose única diária, como monoterapia, por um período longo de tempo. Na fase inicial, denominada Período Placebo os pacientes foram avaliados clinicamente e procedeu-se a substituição de todos os anti-hipertensivos, eventualmente em uso, por 1 comprimido de placebo ao dia. Esta fase constou de 2 visitas, a primeira por ocasião da introdução do placebo e a segunda, após 14 dias, foi denominada de Visita Zero (V0). Nesta consulta a pressão arterial, em posição supina, deveria estar dentro dos limites descritos previamente (90 < diastólica 114 mmhg), para que o paciente continuasse nas etapas subsequentes. A segunda fase do estudo, denominada de fase Droga Ativa-Lisinopril constou de 7 visitas consecutivas e sequênciais ao Período Placebo. As 3 primeiras visitas foram realizadas, respectivamente, 14 (Visita 1), 28 (Visita 2) e 42 dias (Visita 3) após a introdução da droga ativa, enquanto as 4 consultas posteriores - mensais - foram realizadas, respectivamente aos 70, 98, 126 e 154 dias após o início da monoterapia com Lisinopril. A dosagem inicial de Lisinopril foi estipulada em 10 mg/dia, em tomada única, administrada pela manhã. O objetivo da terapêutica anti-hipertensiva com Lisinopril foi obter - em monoterapia - um ótimo controle pressórico, definido como pressão arterial diastólica < 90 mmhg. Desta forma, para os pacientes que após 15 dias de Lisinopril 10 mg/dia (Visita 1) não obtivessem o controle pressórico suas prescrições

3 251 foram modificadas para 20 mg de Lisinopril/dia, dose única. Adicionalmente, aos pacientes que após os 14 dias adicionais referidos acima (Visita 2) não atingissem o controle pressórico preconizado, a dosagem foi aumentada para 40 mg de Lisinopril/dia, em tomada única. A partir desta etapa (Visita 3) todos os pacientes que tomaram 40 mg/dia de Lisinopril - ou dosagem inferior - mantiveram a posologia que vinha sendo utilizada, quer tenham normalizado completamente os valores da pressão arterial ou apenas reduzido os níveis tensionais, até o termino do estudo. Aos pacientes que preenchessem todos os critérios de inclusão foram programados exames subsidiários de bioquímica de sangue, eletrocardiograma, ecocardiograma e monitorização ambulatorial da pressão arterial. Nas visitas V0 (início da fase Lisinopril), visita 5 (98 dias) e visita 7 (156 dias de uso de Lisinopril) foram quantificados os níveis séricos de uréia, creatinina, glicose, sódio e potássio, enzimas hepáticas e bilirrubininas. Exclusivamente nas visitas iniciais e finais da fase de droga ativa (V0 e visita 7) foram realizados ecocardiograma, monitorização ambulatorial da pressão arterial e eletrocardiograma. A pressão arterial foi medida com a mesma técnica nas 9 consultas em que o paciente participou deste ensaio clínico. Mediu-se a pressão arterial através de um esfigmomanômetro de coluna de mercúrio com manguito padrão adaptado ao braço direito do paciente. O aparecimento do 1º som de Korotkoff foi associado à pressão arterial sistólica e o 5º som à pressão diastólica, sons estes observados durante a desinsuflação do manguito com a correspondente queda da coluna de mercúrio, preconizada para ter uma velocidade de cerca de 3 mm por segundo. A pressão arterial foi medida em posição supina e ereta por 3 vezes consecutivas em 5 minutos, em uma sala com pouco ruido externo. Pedia-se aos pacientes que se abstivessem de fumar ou ingerir derivados cafeínicos por ocasião da consulta médica. Para fins de análise foi considerada a média aritmética das duas últimas medidas. As monitorizações ambulatoriais da pressão arterial foram realizadas entre segundas e sextas-feiras, com duração de 24 horas. Por ocasião da instalação, as medidas obtidas com os monitores (SpaceLabs modelo CA EUA) foram cotejadas com as obtidas com a técnica convencional. Aceitaram-se diferenças entre os dois métodos de até 5 mmhg. Foram programadas quatro medidas por hora, das 6:00 às 23:00 horas, e três medidas no período complementar. Os ecocardiogramas foram realizados pelos serviços de diagnóstico por imagem de cada centro participante deste estudo. Utilizaram-se os registros e medidas de cavidades obtidos em modo Mono e Bidimensional, obtidos através de técnica padrão. A massa ventricular esquerda foi calculada pela equação de Devereux e cols. 7 corrigidas pela superfície corpórea, também calculada através da equação/ nomograma de Du Bois e Du Bois. Ao final do estudo foi aplicado um questionário subjetivo para que cada pesquisador considerasse as respostas e resultados obtidos em seus pacientes, sob o prisma da eficácia terapêutica e tolerabilidade. Análise estatística Foram empregados testes paramétricos para as variáveis reconhecidamente de distribuição normal, como pressão arterial, peso, massa ventricular esquerda e níveis de glicemia. Os exames bioquímicos, ecocardiográficos e obtidos através da MAPA foram analisados através de test t de Student (antes vs depois de uso de Lisinopril). Para as variáveis com múltiplas medidas, como a pressão arterial casual, aplicaram-se técnicas de análise de variância paramétrica, com o uso do teste de Bonferroni ou Dunnet para identificação das diferenças entre duas ou mais situações. Valores de a<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Os resultados serão apresentados como média ± desvio padrão da média. Quando apropriado ou necessário outras formas de representação da dispersão dos dados serão mencionadas. Resultados Os resultados obtidos com 69 hipertensos essenciais estiveram disponíveis para análise e interpretação. A idade média foi de 49±11 anos, com valor mediano de 50 anos. Foram do sexo feminino 67% dos pacientes; por outro lado 55% dos pacientes foram definidos como brancos e 19% como negros, os demais foram categorizados fenotipicamente como cafuzos, mulatos e de outras raças (Tabela 1). Sessenta e três pacientes (91%) estavam em uso de anti-hipertensivos quando do início do estudo, 28 dos quais (44%) recebiam mais de uma droga - usualmente um anti-hipertensivo associado a diurético tiazídico. Já faziam uso de um inibidor da ECA isolada ou associadamente 16 pacientes, correspondentes a 23% da amostra investigada. A duração mediana do

4 252 Tabela 1 Características da população analisada. Pacientes 69 Idade 49 ± 11 anos (variando entre 20 e 73) Sexo 67% mulheres, 33% homens Raça 55% brancos, 19% negros, 25% outros Uso prévio de anti-hipertensivos 91% pacientes; maioria há mais de 1 ano Uso de mais de 1 anti-hipertensivo 44% pacientes Uso de IECA (isolado ou associado) 23% pacientes Pressão arterial supina (mmhg): Início de Placebo 146 ±18 X 98 ± 14 p<0,05 vs V0 15 dias de Placebo - V0 157±15 X 102 ± 7 Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão. V0 = Visita 0, corresponde à visita realizada após 15 dias de placebo e também a do início da terapêutica com Lisinopril. tratamento anti-hipertensivo prévio foi de 1 ano. Em relação ao hábito de fumar, 12% se declararam tabagistas (Tabela 1). A pressão arterial inicial em decúbito dorsal por ocasião do início do período placebo (Tabela 1) foi de 146 ± 18 por mmhg, respectivamente para pressão arterial sistólica e diastólica. Ao final do período placebo (V0), a pressão arterial supina elevou-se para 157 ± 15 por 102 ± 7 mmhg (p < 0,05 - início vs fim do período placebo, tanto para pressão arterial sistólica, quanto para diastólica). A pressão arterial sistólica supina na visita 1 foi de 144 ± 20 mmhg. Os valores tensionais na visita 2, visita 3 e visita 4 foram respectivamente 141 ± 17; 137 ± 18 e 134 ± 16 mmhg. Os valores da pressão arterial observados entre as visitas 4 a 7 são apresentados na tabela 2. A análise estatística demonstra que a pressão arterial sistólica supina na V0 é estatisticamente diferente da registrada na visita 1 (p<0,05), que por sua vez é maior que a da visita 2 (p<0,05) e ambas são maiores que a pressão arterial obtida nas visitas 3, 4, 5, 6 e 7 (p<0,05). Por outro lado, os níveis tensionais sistólicos em posição supina nas visita 4, 5, 6 e visita 7 não foram diferentes entre si (p>0,05). Os valores obtidos para a pressão arterial diastólica em posição supina são apresentados na tabela 2. Igualmente, quando estes resultados são analisados através de análise de variância, demonstrase que os valores de pressão arterial diastólica entre as visitas 2 e 7 não são estatisticamente diferentes (p>0,05). Por outro lado, a pressão arterial em V0 é estatisticamente maior que a observada na visita 1 (Tabela 2), que por sua vez também é maior que a da visita 2 (p<0,05). A tabela 2 também apresenta os valores de pressão arterial sistólica e diastólica em posição ereta com as respectivas análises estatísticas. Os resultados obtidos para a freqüência cardíaca e peso corporal não foram estatisticamente diferentes (p>0,05) nas 9 visitas deste estudo (Tabela 3). A análise dos resultados dos exames laboratoriais obtidos na V0, visita 5 e visita 7 não mostraram nenhuma diferença estatística entre os valores de eritrócitos, leucócitos, glicemia, creatinina, uréia, sódio, ácido úrico, colesterol e triglicérides. Os níveis de potássio foram estatisticamente maiores após a introdução de Lisinopril (V0 = 4,05 ± 0,37 vs visita 7= 4,37 ± 0,69 - p<0,05). Os resultados dos principais exames de laboratório são apresentados na tabela 3. Tabela 2 Pressão arterial sistólica e diastólica em posição supina, em posição ereta antes (V0), durante (V1 a V6) e depois (V7) de 5 meses de Lisinopril. Posição Supina Pressão Arterial (mmhg) Posição Ereta Visitas Dias Sistólica Diastólica Sistólica Diastólica V ±15 102±7 154±17 103±7 V ±20 93±11 140±20 93±11 V ±17 89±10 137±20 91±12 V ±18 88±9 133±18 90±11 V ±16 85±8 130±18 86±10 V ±15 86±8 131±16 87±9 V ±15 87±9 130±14 86±7 V ±16 87±13 130±15 85±9 Sistólica supina: p<0,0001:v0 > V1 > V2 > (V3=V4=V5=V6=V7). Diastólica supina: p<0,00001:v0 > V1 > (V2=V3=V4=V5=V6=V7). Sistólica ereta: p<0,0001:v0 > (V1=V2) > (V3=V4=V5=V6=V7). Diastólica ereta: p<0,0001:v0 > V1 > (V2=V3=V4=V5=V6=V7).

5 253 Visitas Tabela 3 Valores médios das concentações de sódio, colesterol total, potássio, creatinina e glicemia no soro, eritrócitos no hemograma, peso corpóreo e frequência cardíaca: antes, durante (Visita 5) e após 154 dias (Visita 7) de Lisinopril. Sódio Potássio Creatinina Glicemia Eritrócitos Colesterol Pêso Frequência (meq/l) (meq/l) (mg/dl) (mg/dl) (milhões) (mg/dl) (kg) cardíaca Antes (V0) 140±4 4,0±0,4 0,9±0,2 96±15 4,7±0,5 200±46 71,6±11 77±12 Durante (Visita 5) 139±4 4,1±0,5 0,9±0,2 94±16 4,6±0,5 202±40 71,3±10 75±11 Depois (Visita 7) 140±3 4,3±0,7 0,9±0,1 98±16 4,7±0,5 207±43 71,7±11 76±12 Os resultados são expressos como média ± DP = p<0,05 vs antes da terapêutica com Lisinopril Em relação aos valores de pressão ambulatorial obtidos com a MAPA, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram estatisticamente (p<0,05) menores na visita 7 em relação a V0, quer durante a vigília, quer durante o período de sono. Os valores da pressão arterial média antes e depois da terapêutica com Lisinopril, tanto no período de vigília como de sono, são mostrados na figura 1. Em todos os pontos analisados a pressão arterial média depois do tratamento foi inferior (p<0,05) aos valores obtidos antes da terapêutica. Em cada visita foi verificado o percentual de pacientes que lograram efetivo controle da pressão arterial com Lisinopril (pressão arterial diastólica supina e em pé inferior a 90 mmhg). Deste modo, para a pressão arterial diastólica supina na visita 1, cerca de 49% dos pacientes já tinham alcançado o alvo da terapêutica anti-hipertensiva, enquanto na visita 2 este percentual elevou-se para 59%, 64% na visita 3 e 81% em visita 4. Os percentuais de sucesso terapêutico em posição supina e ereta são apresentados na tabela 4. Em relação à análise da eficácia terapêutica através dos percentuais de visitas com queda superior a 10 mmhg verificamos que na visita 1, 37 pacientes (54%) apresentaram reduções > 10 mmhg na diastólica supina em relação a V0. Na visita 4 este percentual foi de 77%, enquanto na V7 observamos que este percentual elevou-se para 88%. Não houve diferenças significativas quando foram comparadas reduções superiores a 10 mmhg em relação à pressão arterial diastólica inicial, separadas em dois estratos: maior que 100 e menor que 100 mmhg. Em relação à tolerabilidade de Lisinopril foi verificado que 34% dos pacientes apresentaram algum sintoma ou sinal, atribuível ou não, ou uso do antihipertensivo, a maioria deles inespecíficos e autolimitados. No que se refere à tolerabilidade avaliada Pressão Arterial Média (mmhg) 120 n= 69 = p<0,05 vs. pré Horas do dia Figura 1. Mapa pré e pós 5 meses de tratamento com Lisinopril. Desvio Padrão Pré Lisinopril Pós Lisinopril Desvio Padrão Tabela 4 Eficácia de controle da hipertensão arterial (diastólica < 90 mmhg) com Lisinopril entre as visitas inicial e final Percentual dos pacientes com pressão arterial Diastólica < 90 mmhg Visitas Posição Supina Posição Ereta V0 0 4 Início Lisinopril V V V V V V V % de controle em posição supina e ereta: V4=V5=V6=V7

6 254 pelo examinador, cerca de 50% dos pacientes foram considerados como tendo excelente a tolerabilidade, 31% boa, 13% regular e 6% insatisfatória. Foi verificado que 32% pacientes receberam Lisinopril na dose de 10 mg/dia, 42% receberam 20 mg Lisinopril/dia e os restantes 25% receberam 40 mg/dia. A dosagem média em todo o grupo avaliado foi de 22,5 mg/dia. Dentre os 69 pacientes, 6 deles (8%) não terminaram o estudo devido a motivos diversos: 2 abandonaram o tratamento, 3 interromperam este estudo devido a efeitos colaterais (todos em decorrência da tosse) e 1 paciente apresentou um acidente vascular isquêmico transitório. A avaliação da tolerabilidade através de questionário aos examinadores recebeu conceito excelente/ bom em 81% dos pacientes e insatisfatório em 6% dos examinados. Em relação à eficácia terapêutica, o conceito bom/excelente foi aplicado a 88% dos pacientes e 3% receberam conceito insatisfatório. Em relação ao exame ecocardiográfico foi verificado que nos 13 pacientes (19%) que apresentavam hipertrofia ventricular esquerda ao primeiro exame houve redução da massa ventricular, sem, no entanto, alcançar a significância estatística recomendada para este tipo de análise (p<0,05- bicaudal). Discussão Os resultados mais relevantes obtidos neste estudo clínico foram: a) a redução da pressão arterial com a introdução de Lisinopril, b) o excelente nível de efetivo controle da hipertensão leve/moderada como monoterapia, c) a boa tolerabilidade, d) a redução da pressão arterial ambulatorial com a MAPA, sem modificar o padrão do ciclo vigília/sono e) bom perfil metábólico e bioquímico observados após 5 meses de terapêutica efetiva. O desenho do estudo privilegiou avaliar as modificações observadas na pressão arterial após a administração de Lisinopril, assim como a utilização de diferentes critérios para quantificar o efetivo controle da pressão arterial (queda absoluta da pressão diastólica, percentuais de visitas com diastólica menor que 90 mmhg, percentuais de visitas com queda maior que 10 mmhg e MAPA), enfatizando a administração isolada de Lisinopril. O segundo objetivo deste estudo foi documentar a provável redução da massa ventricular esquerda, principalmente nos pacientes portadores de hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Com o objetivo acima referido, o protocolo deste estudo foi desenhado para ter uma duração total de aproximadamente 6 meses de terapêutica. Utilizou um inibidor da ECA, um dos anti-hipertensivos recomendados na vigência de HVE; empregou um representante desta classe de hipotensores com um perfil que permitia controle pressórico nas 24 horas, comprovado neste estudo pela MAPA, e utilizou um fármaco que como monoterapia e dose única - em média 22,5 mg/dia - permitiu a normalização dos níveis tensionais e, certamente, deve ter contribuido para a aderência ao tratamento. No entanto, este estudo não demonstrou estatisticamente a redução da hipertrofia ventricular esquerda. Vários motivos podem ter contribuido, isolada ou associadamente, para isto. Em primeiro lugar, devemos enfatizar que mais de 90% dos pacientes já vinham utilizando anti-hipertensivo antes de participarem deste estudo. Além disso, a maioria mantinha este esquema terapêutico há mais de 1 ano, muitos deles (24%) utilizando um inibidor da ECA e/ou um diurético tiazídico; em outras palavras, já tomavam drogas com efeitos benéficos sobre a HVE. O estudo TOMHS 7 demonstrou que os tiazídicos têm efeito sobre a redução da massa ventricular esquerda em hipertensos leves após um período de 5 anos, e Dahlöf e cols. 9 demonstraram que os inibidores da ECA são dos antihipertensivos aqueles com efeito mais rápido na redução da massa de ventrículo esquerdo. Um outro aspecto a ser mencionado é que a maioria dos nossos pacientes eram mulheres e hipertensos leves, conforme pode ser inferido pelos valores médios observados com a MAPA na visita V0. Por isso, embora haja relatos de uma prevalência de HVE de 35-50%, em hipertensos leves e moderados, na nossa amostra este índice foi de somente 19%. A associação de fatores citada anteriormente, assim como o pequeno número de pacientes com HVE (a maioria com HVE discreta) não permitiu a comprovação dos efeitos do Lisinopril sobre a HVE, fato que, no entanto, já foi comprovado na literatura. No que se refere à redução da pressão arterial, os valores expressos na tabela 2 demonstram uma redução significativa da pressão arterial já na visita 1 e estes valores foram decrescendo progressivamente até a terceira ou quarta consulta, conforme fosse analisada a sistólica ou diastólica em pé ou deitado. Estes resultados demonstram um efeito progressivo e suave na redução da pressão arterial paralelamente ao aumento da dose administrada. Além disso, observe-se que a partir da visita 4 os valores médios de pressão arterial já são significativamente menores que os registrados no início do estudo, quando 91%

7 255 dos pacientes faziam uso de anti-hipertensivos e a maioria com mais de uma droga. Merece ênfase a informação de que cerca de 80% dos pacientes receberam até 20 mg/dia, assim como a verificação de que aproximadamente 80% dos pacientes alcançaram pressão arterial inferior a 90 mmhg, uma das recomendações mais recentes dos grandes estudos multicêntricos, como o HOT Study, 10 que avalia a longo prazo os efeitos da redução efetiva da pressão arterial entre 85 e 95 mmhg. Os resultados preliminares são favoráveis à obtenção de um controle pressórico mais rigoroso. Os resultados obtidos através da MAPA confirmam o controle efetivo ao longo das 24 horas do Lisinopril e comprovam, ainda, que depois de quase 6 meses de terapêutica não houve escape ou taquifilaxia, aspecto comumente observado em algumas classes de anti-hipertensivos. Finalmente, foram registrados em 34% dos pacientes efeitos colaterais, adversos e não explicados, dos quais a maioria de curta duração e auto-limitado. Foram obrigados a se retirarem do estudo, devido a tosse, 3 pacientes correspondente a um índice de 5%, semelhante à prevalência documentada para os inibidores da ECA em geral. A percepção subjetiva dos examinadores em relação à eficácia e tolerabilidade foram superponíveis aos índices objetivos, baseados em redução, controle da pressão arterial e índice de intolerabilidade, este oriundo do índice de exclusão do estudo. Em conclusão, neste ensaio clínico aberto, com uma fase inicial de placebo, documentou-se não somente a redução estatisticamente significante da pressão arterial, mas também elevado índice de controle efetivo da pressão arterial com Lisinopril. Frise-se o controle rápido e progressivo da pressão arterial através de monoterapia em dose única diária. Summary Evaluation of tolerability and effectiveness of lisinoprill by casual blood pressure measurements and ABPM (Ambulatory Blood Pressure Monitoring). Open, multicentric, non-comparative study involving 69 hypertensives with diastolic blood pressure between 90 and 114 mmhg after 2 weeks of placebo. The next step had 7 visits (at 14, 28, 42, 70, 98, 126 and 154 days) after introduction of lisinopril 10 or 20, or 40 mg/day. On visits V0 and V7 ABPM, biochemistric tests and echocardiogram were performed. During all visits the blood pressure measurements was performed in supine and orthostatic position. The age of patients was 49±11 yrs, 67% was women. Supine blood pressure after placebo (V0) was 157±15/102±7 mmhg. The blood pressure in visit 2 was 144±17/89±10 mmhg, whereas in V4 was 134±16/85±8 mmhg - p<0,0001 (V0>V1>V2>(V3=V4=V5=V6=V7)). Data obtained with ABPM showed blood pressure higher in V0 (p<0,05 vs V7). In relation to effectiveness of blood pressure control (diastolic < 90 mmhg), 49% obtained this goal in V1 and 81% in V4. In visit 7, 88% of patients reached diastolic blood pressure reductions higher than 10 mmhg. The overall tolerability was considered good in 81% patients and inadequate in 6% of them. About 5% of patients had cough and were excluded of this study. Once day Lisinopril was effective in hypertensive patients. The tolerability of this drug was considered good and there was low incidence of side effects. Referências 1. Laragh and Brenner. Hypertension-Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Second Edition, Raven Press, Yussuf S.; Lessen J.; Jha P.; Lonn E. Primary and Secondary prevention of miocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated, controlled trials. J Hypertens. 1993; 11(suppl. 4): S61-S69 3. Oren S, Grosmann E, Frohlich ED. Reduction in left ventricular mass in patients with systemic hypertension treated with enalapril, lisinopril, or fosinopril. Am J Cardiol. 1996; 17(1): Joint National Committee- The Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: National Heart, Lung and Blood Institute Publication, 1993, Zanchetti, A. Short and Long-term perspectives of antihypertensive therapy. Am J Hypertens. 1993; 6 (suppl 2): Cruckshank JM, Lewis J, Moore V, Dodd A. Reversibility of left ventricular hypertrophy by differing types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens. 1991; 6 (suppl 1): Devereux R, Lutas EM, Casale PN et al. Standardization of M- mode echocardiographic left ventricular anatomic measurements. J Am Coll Cardiol. 1984; 4: TOMHS Group. Treatment of Mild Hypertension Study. Final Results. JAMA. 1993; 270: Dahlöf B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens. 1992; 5: Hansson L, Zanchetti A, for HOT Study Group. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study. Patient characteristics: randomization, risk profiles, and early blood pressure results. Blood Pressure. 1994; 3: