considerados vários grupos de alimentos de acordo com as suas características. O follow-up médio foi de 24±3 meses. Todos os doentes faziam medicação

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1 Resumo A obesidade representa para as sociedades modernas uma doença de difícil resolução. A incidência desta doença multifactorial tem aumentado em proporções alarmantes nos últimos anos, sendo esta situação exacerbada pela sua associação a muitas outras patologias designadas por co-morbilidades. Pode afectar o sistema cardiovascular, originando hipertensão arterial (HTA) e alterações funcionais no sistema nervoso autónomo (SNA), e disfunção endotelial frequentemente associada a diversas alterações vasculares como a aterosclerose, HTA, dislipidemia (DL) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O aumento do tecido adiposo produz factores indutores do processo inflamatório que caracteriza a obesidade, cuja avaliação, em conjunto com os neurotransmissores e variáveis associadas a risco cardiovascular, poderá ser útil na monitorização da disfunção endotelial. Objectivos: Identificar e quantificar a influência da alteração dos estilos de vida nos marcadores da disfunção endotelial associados à obesidade, hipertensão e alterações do SNA. Material e métodos: Na amostra A foram estudados indivíduos com diferentes níveis de obesidade, salientando-se a idade como uma variável a ajustar dada a sua relação com a pressão arterial (PA). Foram avaliados consecutivamente 777 doentes, 199 (25,6%) do género masculino e 578 (74,4%) do género feminino. Dos doentes estudados 534 (68,7%) apresentavam HTA, 243 (31,3%) não apresentavam HTA; 219 (28,2%) com DM2, 558 (71,8%) sem DM2; 231 (29,7%) com DL, 546 (70,3%) sem DL. Foram constituídos 3 grupos etários baseados nas tabelas de % de gordura ideal: i) entre os [18;40] anos (G1); ii); entre [41;65] anos (G2); iii) mais de 65 anos (G3). Nesta amostra foram efectuadas: i) avaliação antropométrica: peso, altura e perímetro da cinta; ii) avaliação da pressão arterial (PA). O período de follow up foi de 10 anos, tendo sido, efectuadas observações de monitorização e ajustamentos dietéticos a cada 3 meses. Na amostra B foram analisados 61 doentes com HTA essencial e Índice de Massa Corporal (IMC) 25Kg/m 2 (excesso de peso) ou IMC 30 Kg/m 2 (obesos), sendo 9 homens com idade média de 34,8±7,0 anos e 52 mulheres com idade média de 39,9±11,5 anos. Esta amostra foi ainda subdividida em 4 grupos: i) Grupo 1 (G1): 9 homens (idade média 34,8±7,0); ii) Grupo 2 (G2): 18 mulheres em menopausa (idade média 52,9±5,8); iii) Grupo 3 (G3): 10 mulheres férteis e sem contracepção oral (idade média 33,3±6,8); iv) Grupo 4 (G4): 24 mulheres férteis a fazer contracepção oral (idade média 32,8±6,9). Os parâmetros antropométricos foram avaliados antes e após a prescrição de dieta hipocalórica ajustada para a idade, sexo e actividade física. Foi aconselhado exercício físico aeróbico (40 minutos) 3 vezes por semana sem monitorização contínua. A avaliação hemodinâmica e do SNA foram efectuadas por Finapres. O Volume Sistólico (VS) e Resistências Periféricas Totais (RPT) foram calculados pelo método não-invasivo modelflow. O Baroreceptor (BR) foi calculado pela coerência espectral (α-index), o HF_RR (tonus vagal) e o LF_PAS (tonus simpático) por FFT. As determinações bioquímicas foram efectuadas em amostras de sangue colhidas após 12 horas de jejum. Todos os doentes da amostra responderam a um Inquérito de Frequência Alimentar (IFA) validado para análise de correlação entre variáveis nutricionais e avaliação de risco cardiovascular. No questionário foram xxi

2 considerados vários grupos de alimentos de acordo com as suas características. O follow-up médio foi de 24±3 meses. Todos os doentes faziam medicação para a hipertensão, não tendo sido observada variação durante o período em avaliação. Resultados: Na amostra A foi verificado que a Pressão Arterial Sistólica (PAS) aumentava significativamente com a idade, peso, IMC, perímetro da cinta (PC) quer nos doentes hipertensos quer nos normotensos. A PAS é mais elevada nos homens (normotensos e hipertensos) que nas mulheres, quando ajustada para a idade. A PAS ao longo do tempo de avaliação diminui sendo a idade, os anos de duração da hipertensão arterial, o perímetro da cinta e o IMC as variáveis que aumentam significativamente o valor preditivo da PAS (p<0,00). A Pressão Arterial Diastólica (PAD) apresentou uma diminuição ao longo do tempo de duração do estudo. As variáveis que influenciam significativamente o valor preditivo da PAD são: o estado civil (os solteiros têm menos hipertensão arterial), a diabetes, os doentes com DM tipo 2 também têm valores mais baixos para a PAD. O PC, o tempo (em anos) de hipertensão arterial diagnosticada e o IMC fazem elevar significativamente a PAD (p<0,00). A análise da amostra de acordo com a % de gordura corporal e baseado nas tabelas de % de gordura ideal identificou diferenças significativas entre os 3 grupos, sendo a maior diferença a verificada entre o grupo dos mais jovens e o grupo dos mais idosos. Na amostra B, amostra randomizada de 61 doentes, a intervenção dietética e actividade física regular permitiu atingir resultados significativos em todas as variáveis de risco cardiovascular, sendo a diferença ( ) das médias para cada variável entre as duas, antes e após a modificação do estilo de vida, significativa para: i) todas as variáveis antropométricas: peso 6,07 Kg (p<0,00), IMC 2,32 Kg/m 2 (p<0,00), massa gorda 2,79 Kg (p<0,00), perímetro da cinta (PC) 5,86 cm (p<0,00), 0,03 (p<0,00); ii) as variáveis hemodinâmicas: débito cardíaco (DC) 0,09 l/min (p<0,00), Volume Sistólico (VS) 4,5 ml (p<0,00), PAS 16,74 mmhg (p<0,00), PAD 13,53 mmhg (p<0,00), frequência cardíaca 6,81 bpm (p<0,00); iii) as variáveis do SNA: BR_dt -3,24 msec./mmhg (p<0,00), LF_PAS 1,79 mmhg 2 (p<0,00), adrenalina 4,81 pg/ml (p<0,00); iv) as variáveis relacionadas com a disfunção endotelial: fibrinogénio 33,32mg/dl (p<0,00), PAI 1 8,30ng/ml (p<0,00), t-pa 0,11ng/ml (p<0,00), D- dímero 31,71ng/ml (p<0,00), mieloperoxidase (MPO) 24,48ng/ml (p<0,00), Proteína C-reactiva (PCR) 0,83mg/l (p<0,00), IL-6 64,7ng/ml (p<0,00); v) as variáveis metabólicas: glicose 18,34mg/dl (p<0,00), insulina 3,15µmol/l (p<0,00), HOMA-RI 1,21 (p<0,00), QUICK -0,02 (p<0,00), ISI -0,28 (p<0,00), ácido úrico 2,31mg/dl (p<0,00), homocisteína 0,93µmol/l (p<0,00); vi) as variáveis bioquímicas do perfil lipídico: colesterol total 12,06mg/dl (p<0,00), LDL-C 10,36mg/dl (p<0,00), triglicerídeos 23,13mg/dl (p<0,00); vii) a variável hematológica: hemoglobina 0,21mg/dl (p<0,03); viii) proteínas totais 1,21g/dl (p<0,03), albumina 1,46g/dl (p<0,04) sódio 0,90mmol/l (p<0,01). Existem correlações positivas entre o peso e PC (r=0,97,p<0,00) e massa gorda (r=0,97,p<0,00) e PAI-1 (r=0,34,p<0,04) e correlação negativa entre o peso e a LF_PAS (r=- 0,25,p<0,05). O PC correlaciona-se para além do peso como referido anteriormente com o fibrinogénio (r=0,31,p<0,01). A PAS correlaciona-se positivamente com LF_PAS (r=0,29,p<0,02) e triglicerídeos (r=0,47,p<0,00). A PAD correlaciona-se com os triglicerídeos (r=0,40,p<0,00). A FC correlaciona-se positivamente com a MPO (r=0,36,p<0,03). A HOMA-RI correlaciona-se xxii

3 inversamente com a adrenalina (r=-0,40, p<0,00). O baroreceptor_dt correlaciona-se inversamente com as HDL-C (r= -0,27, p< 0,03). O débito cardíaco correlaciona-se directamente com PAI 1 (r=0,34, p<0,04). A massa gorda tem correlação negativa com PAI 1 (r=0,34,p<0,04). O LF_PAS para além dos já mencionados peso e PAS correlaciona-se positivamente com o colesterol total (r=0,35,p<0,00). O HF_RR correlaciona-se positivamente com as HDL-C (r=0,32, p<0,01). A adrenalina correlaciona-se negativamente com HOMA-RI (r=-0,62 p<0,04). A glicose correlacionase negativamente com D-dímero (r=-0,62, p<0,04). Os triglicerídeos correlacionam-se positivamente como referido anteriormente com PAS e PAD e negativamente com o D-dímero (r=- 0,53, p<0,01). O colesterol total correlaciona-se positivamente como referido anteriormente com a LF_PAS e LDL-C, e também com a adrenalina (r=0,32,p<0,01). As HDL-C correlacionam-se inversamente com o BR_dt (r=-0,27,p<0,01) e com a PCR (r=-0,34,p<0,00). A homocisteína correlaciona-se negativamente com o D-dímero (r=-0,54,p<0,01). Em todos os indivíduos observamos: i) redução significativa nos parâmetros antropométricos (p<0,00); ii) redução significativa dos níveis do colesterol total (p<0,00), homocisteína (p<0,03), IL- 6 (p<0,01) e glicose (p<0,00). A excepção foi a redução dos triglicerídeos que só se verificou nos dois grupos das mulheres férteis (p<0,00). Na avaliação da relação entre frequência alimentar em doentes com obesidade, hipertensão, disfunção do sistema nervoso autónomo e bioindicadores da disfunção endotelial (n=61), grupos de respostas (nunca, mês/ano, semana e dia) e as variáveis consideradas como factor de risco cardiovascular, foi observada uma heterogeneidade de resultados. No entanto, para quase todos os alimentos a maior frequência da sua ingestão parece ser mais importante que a ingestão do alimento em si. Aparentemente não se verificou grande diferença entre a alimentação destes doentes da amostra e o tipo de alimentação mediterrânica proposta. Conclusões: A monitorização ambulatória dos doentes estudados (amostra A) apresentou resultados positivos para todos os factores de risco cardiovascular, tanto nos doentes com hipertensão como sem hipertensão. A perda de peso e consequente diminuição do perímetro da cinta ao longo do tempo de observação faz diminuir a PA significativamente e provoca uma melhoria das co-morbilidades associadas ao excesso ponderal ou obesidade. Os doentes hipertensos são os que têm melhor aderência às medidas dietéticas e de actividade física regular e por tal facto, são os que mais beneficiaram da perda de peso e da diminuição do perímetro da cinta. Nos doentes com comorbilidades associadas à hipertensão e obesidade foram identificados benefícios acrescidos (maior diminuição da PA) ao longo do tempo. Na amostra B, constituída por indivíduos avaliados antes e após a introdução de dieta mediterrânica e aconselhamento de actividade física regular aeróbica no período de mais ou menos dois anos, foi verificada uma diminuição em todos os parâmetros de factor de risco cardiovascular/aterogénico avaliados: antropométricos, hemodinâmicos, SNA e bioindicadores da disfunção endotelial. No parâmetro protector de risco cardiovascular (HDL-C) não obtivemos a variação significativa que seria de esperar. xxiii

4 Na comparação entre grupos de mulheres, independentemente do status hormonal, verificou-se a necessidade do peso se situar entre os valores aconselhados para idade e sexo. De salientar ainda que, o grupo dos homens apresentou uma distribuição de gordura corporal semelhante à das mulheres na menopausa. De realçar que foram as mulheres menopáusicas as que apresentaram mais benefícios após a intervenção com modificação de estilos de vida. Em síntese, a modificação dos estilos de vida mostrou ser uma mais-valia no tratamento não farmacológico de doentes obesos e hipertensos, cuja monitorização pode ser efectuada pelas variáveis analisadas. xxiv

5 Abstract Obesity represents to modern societies, a disease difficult to treat. The incidence of this multifactorial disease has increased in alarming proportions in recent years. This situation was exacerbated by its association with many other diseases designated by co-morbidities. It can affect cardiovascular system, causing hypertension (HT) accompanied by functional changes in autonomic nervous system (ANS) and endothelial dysfunction that is associated with several vascular conditions such as atherosclerosis, hypertension, dyslipidemia (DL) and diabetes mellitus type 2 (DM 2). The increase in adipose tissue produces factors that induce the inflammatory process that characterizes obesity, whose quantification together with neurotransmitters and variables associated with cardiovascular risk may be useful as biomarkers of endothelial dysfunction. Objectives: To identify and quantify the influence of the changes in lifestyle in biomarkers of endothelial dysfunction associated with obesity, hypertension and changes in autonomic nervous system. Methods: In sample A, individuals with different levels of obesity were studied, highlighting the age as a variable to adjust given its relationship to blood pressure. We evaluated 777 consecutive patients were evaluated, 199 (25.6%) males and 578 (74.4%) females. Of the 534 patients studied 68.7% had HT, 243 (31.3%) had no hypertension, 219 (28.2%) with DM2, 558 (71.8%) without DM2, 231 (29.7 %) with DL and 546 (70.3%) no DL. Three age groups were formed based on tables ideal % of fat: i) between [18, 40] years (G1), ii) [41, 65] years (G2), iii) more than 65 years (G3). In these samples several evaluations were performed: i) anthropometric: weight, height, waist circumference; ii) assessment of blood pressure (BP). The period of follow-up was 10 years, having been carried out observations for monitoring and dietary adjustments every 3 months. In the B sample, 61 patients were analyzed with essential hypertension and Body Mass Index (BMI)> 25Kg/m2 (overweight) and >30 kg/m2 (obese) were analyzed. They had essential hypertension and were separated by gender: 9 men mean age 34.8±7.0 years and 52 women with a mean age 39.9±11.5 years. This sample was further divided into four groups: i) Group 1 (G1): 9 males (mean age 34.8 ± 7.0) ii) Group 2 (G2): 18 menopausal women (mean age 52.9 ± 5.8), iii) Group 3 (G3): 10 fertile women without oral contraception (mean age 33.3 ± 6.8), iv) Group 4 (G4): 24 fertile women doing oral contraception (mean age 32.8 ± 6.9). Anthropometric parameters were measured before and after the prescription of a hypocaloric diet adjusted for age, sex and physical activity. It was recommended aerobic physical exercise (40 minutes) 3 times a week without continuous monitoring. Hemodynamic and ANS were evaluated with a Finapres device; Stroke Volume (SV) and total peripheral resistance (TOR) were calculated by non-invasive method modelflow. The baroreceptor (BR) was calculated by the spectral coherence (α-index); HF_RR (vagal tone) and (LF_PAS (sympathetic tone) by FFT. Biochemical determinations were performed on blood samples collected after 12 hours of fasting. All patients in the sample answered to a validated Food Frequency Survey (FFS) for analysis of correlation between nutritional variables and cardiovascular risk assessment. In the questionnaire were considered various food groups xxv

6 according to their characteristics. The mean follow-up was 24±3 months. All patients were under medication for hypertension and no change was observed during the evaluation period. Results: In sample A was found that systolic blood pressure (SBP) increased significantly with age, weight, BMI, waist circumference (WC) both in hypertensive and in normotensive patients. The SBP is higher in men (normotensive and hypertensive) than in women, when adjusted for age. SBP during the evaluation time decreases with age, years of duration of hypertension, BMI and waist circumference were the variables that significantly increase the predictive value of SBP (p <0.00). The diastolic blood pressure (DBP) presented a decrease over the duration of the study. The variables that significantly influence the predictive value of PAD are: marital status (unmarried presented less hypertension), diabetes (patients with DM2 also present lower values for DBP). WC, the time (in years) of diagnosed hypertension and BMI significantly raise DBP (p <0.00). The analysis of the sample according to % body fat and based on tables ideal % of body fat, identified significant differences among the three groups, with the greatest difference observed among the group of younger and older persons groups. In sample B, randomly selected sample of 61 patients, dietary intervention and regular physical activity allowed us to achieve significant results in all cardiovascular risk variables, and the difference (averages for each variable between before and after lifestyle modification) was significant for: i) all anthropometric variables: weight 6.07 kg (p <0.00), BMI 2.32 kg/m2 (p <0.00), fat mass 2.79 kg (p <0.00), waist circumference 5.86 cm (p <0.00), conicity index 0.03 (p <0.00); ii) hemodynamic variables: cardiac index 0.09 l / min (p <0.00), Stroke Volume 4.5 ml (p <0.00), SBP mmhg (p <0.00), DBP mmhg (p <0.00), heart rate 6.81 bpm (p <0.00) and iii) the variables of ANS: BR_td msec. / mmhg (p <0.00), LF_SBP mmhg (p <0.00), adrenaline 4.81 pg / ml (p <0.00) and IV) variables related to endothelial dysfunction: fibrinogen mg / dl (p <0.00), PAI ng / ml (p < 0.00), t-pa 0.11 ng / ml (p <0.00), D-dimer ng / ml (p <0.00), myeloperoxidase (MPO) ng / ml (p <0.00), C-reactive protein (CRP) 0.83 mg / l (p <0.00), interleukin ng / ml (p<0.00); v) metabolic variables: glucose mg / dl ( p<0.00), insulin 3.15 µmol/l (p <0.00), HOMA-IR 1.21 (p <0.00), QUICK (p <0.00), ISI (p <0.00), uric acid 2.31 mg / dl (p < mol / l (pµ0.00), homocysteine 0.93 (p<0.00), vi) Lipid profile biochemical variables: total cholesterol mg / dl (p <0.00), LDL-C mg / dl (p <0.00), triglyceride mg / dl (p <0.00 ), vii) hematologic variable: hemoglobin 0.21 mg / dl (p <0.03); viii) total protein 1.21 g / dl (p <0.03), albumin 1.46 g / dl (p <0.04), sodium 0.90 mmol / l (p <0.01). There are significant positive correlations between weight and WC (r = 0.97, p <0.00), and fat mass (r = 0.97, p <0.00) and PAI 1 (r = 0.34, p <0.04) and negative correlation between weight and LF_PAS (r =- 0.25, p <0.05). WC correlates in addition to weight, as discussed above, with fibrinogen (r = 0.31, p <0.01). SBP correlated positively with LF_SBP (r = 0.29, p <0.02) and triglycerides (r = 0.47, p <0.00). DBP correlates with triglycerides (r = 0.40, p <0.00). HR correlated positively with MPO (r = 0.36, p <0.03). HOMA-IR correlates inversely with adrenaline (r =- 0.40, p <0.00). The baroreceptor_td correlates inversely with HDL-C (r = -0.27, p <0.03). Cardiac output is correlated directly with PAI 1 (r = 0.34, p <0.04). Body fat presents a negative correlation with PAI (r = 0.34, p <0.04). The LF_SBP beyond those already mentioned weight and SBP correlated xxvi

7 positively with total cholesterol (r = 0.35, p <0.00). The HF_RR correlates positively with HDL-C (r = 0.32, p <0.01). The adrenaline is negatively correlated with HOMA-IR (r = p <0.04). Glucose is negatively correlated with D-dimer (r =- 0.62, p <0.04). Triglycerides correlated positively as mentioned above with SBP and DBP and negatively associated with D-dimer (r =- 0.53, p <0.01). Total cholesterol correlates positively as previously referred to as LF_SBP and LDL-C, and with adrenaline (r = 0.32, p <0.01). HDL-C correlated inversely with BR_td (r =- 0.27, p <0.01) and CRP (r =- 0.34, p <0.00). Homocysteine correlated negatively with D-dimer (r =- 0.54, p <0.01). In all individuals we observed: i) significant reduction in anthropometric parameters (p <0.00), ii) significant reduction of total cholesterol (p <0.00), homocysteine (p <0.03), IL-6 (p <0.01) and glucose (p <0.00). The exception was the reduction of triglycerides that occurred only in the the two groups of fertile women (p<0.00). Evaluation of the relationship between food frequency in patients with obesity, hypertension, autonomic nervous system dysfunction and biomarkers of endothelial dysfunction (n = 61) groups of responses (never, month / year, week and day) and the variables considered as a factor cardiovascular risk, we observed a heterogeneity of results. However, for almost all the greater frequency of food intake seems to be more important than eating the food itself. Apparently there was no great difference between feeding these patients in the sample and the type of Mediterranean food proposal. Conclusions: The ambulatory monitoring of patients studied (sample A) presented positive results for all cardiovascular risk factors, both in patients with and without hypertension. Weight loss and consequent WC decrease diminishes blood pressure and causes a significant improvement of comorbidities associated with excess of weight or obesity. Hypertensive patients are those with better adherence to dietary and regular physical activity and for this reason hypertensive patients lose more weight and reduce WC. Patients with co-morbidities associated with hypertension and obesity present increased benefits (greater BP decrease) over time. In sample B, composed of individuals studied before and after the introduction of the Mediterranean diet and regular physical activity during two years, there was a decrease in all parameters of cardiovascular risk factor / atherogenic evaluated: anthropometric, hemodynamic, ANS and biomarkers of endothelial dysfunction. In the parameter protective of cardiovascular disease (HDL-C) we didn t obtain the significant results expected. When comparing groups of women regardless of hormonal status, there is a need for weight being between the recommended values for age and sex. Also noteworthy is that the group of men had a body fat distribution similar to that of menopausal women. Note that menopausal women were those who had benefits after the intervention with changes in lifestyles. In summary, the change in lifestyle has proven to be asset in the non-pharmacological treatment of obese patients with hypertension, which can be monitorized by the analyzed variables. xxvii