Doença aterosclerótica

Transcrição

1 2010 Doença aterosclerótica Alvos terapêuticos João Morais

2 Placa de ateroma o centro das atenções na doença aterosclerótica

3 Aterosclerose doença difusa com manifestações focais Coronária direita Carótida interna Iliaca comum

4 Experiência REACH Aterosclerose doença plurivascular

5 Aterosclerose doença evolutiva com formas subclínicas Complexo média/intima carotídeo

6 Aterosclerose doença evolutiva com formas subclínicas Risk of MI and stroke Complexo média/intima carotídeo Cardiovascular Health Study

7 Aterosclerose doença evolutiva com formas subclínicas Carga de cálcio coronário

8 Aterosclerose doença evolutiva com formas subclínicas Shaw LJ et al., Radiology 2003; 228: Risk of total mortality in asymptomatic individuals Carga de cálcio coronário

9 Vários componentes de uma doença complexa VSMC migration Foam-cell formation T-cell activation Adherence and entry of leukocytes Adherence and aggregation of platelets VSMC, vascular smooth muscle cell migration.

10 Vários componentes de uma doença complexa VSMC migration Foam-cell formation T-cell activation Adherence and entry of leukocytes Adherence and aggregation of platelets Lipidos Inflamação Trombose

11 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos

12 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 30 mg c-ldl major coronary events 30 % eventos major vascular events Cholesterol Treatment Trialist s (CTT) Collaborators Lancet 2005;366:1267 Redução do col-ldl (mmol/l)

13 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular

14 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular Doença cerebrovascular Doença coronária aguda Doença coronária crónica Doença diabética

15 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular 3. Consistência nos diferentes subgrupos testados

16 3. Consistência nos diferentes subgrupos Doença prévia Idade Género Hipertensão arterial História de diabetes TA diastólica Nivel de colesterol total Nível de colesterol LDL Nivel de colesterol HDL Nível de triglicerídeos Cholesterol Treatment Trialist s (CTT) Collaborators Lancet 2005;366:1267

17 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular 3. Consistência nos diferentes subgrupos testados 4. Eficácia sobre a progressão da placa de ateroma

18 4. Eficácia sobre a progressão da placa de ateroma Ultrasonografia intra-coronária Rosuvastatina promove a regressão da placa Atorvastatina interrompe a progressão da placa

19 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular 3. Consistência nos diferentes subgrupos testados 4. Eficácia sobre a progressão da placa de ateroma 5. Eficácia sobre formas subclínicas da d. aterosclerótica

20 4. Eficácia sobre formas subclínicas da d. aterosclerótica Ultrasonografia carotidea Complexo Media-intima Rosuvastatina reduz a progressão da doença aterosclerótica

21 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular 3. Consistência nos diferentes subgrupos testados 4. Eficácia sobre a progressão da placa de ateroma 5. Eficácia sobre formas subclínicas da d. aterosclerótica 6. Permite objectivos individualizados de acordo com o risco

22 6. Permite objectivos individualizados de acordo com o risco col-ldl mg/dl < 115 < < 70 Prevenção risco Fase subclínica Alto primária 2ª e Prev. Estratégia de acordo com a fase evolutiva da doença

23 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular 3. Consistência nos diferentes subgrupos testados 4. Eficácia sobre a progressão da placa de ateroma 5. Eficácia sobre formas subclínicas da d. aterosclerótica 6. Permite objectivos individualizados de acordo com o risco 7. Eficaz mesmo em prevenção primária

24 JUPITER Primary Trial Endpoint : MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death Cumulative Incidence Ridker et al NEJM 2008 HR 0.56, 95% CI P < Placebo 251 / % Rosuvastatin 142 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1, ,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,

25 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular 3. Consistência nos diferentes subgrupos testados 4. Eficácia sobre a progressão da placa de ateroma 5. Eficácia sobre formas subclínicas da d. aterosclerótica 6. Permite objectivos individualizados de acordo com o risco 7. Eficaz mesmo em prevenção primária

26 Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 1. Benefícios inequívocos na redução de eventos 2. Consistência nas várias áreas da doença vascular 3. Consistência nos diferentes subgrupos testados 4. Eficácia sobre a progressão da placa de ateroma 5. Eficácia sobre formas subclínicas da d. aterosclerótica 6. Permite objectivos individualizados de acordo com o risco 7. Eficaz mesmo em prevenção primária As estatinas são a forma mais eficaz de tratamento da doença aterosclerótica, influenciando o seu curso de forma determinante

27 Relative Risk Reduction in Major Coronary Events, % Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 0 4S CARE WOSCOPS LIPID AFCAPS HPS PROSPER ASCOT A redução de risco possivel

28 Relative Risk Reduction in Major Coronary Events, % Colesterol-LDL o alvo preferencial para a terapêutica 0 4S CARE WOSCOPS LIPID AFCAPS HPS PROSPER ASCOT O caminho que ainda falta percorrer

29 Para além do col-ldl INFLAMAÇÃO

30 PCR no contexto de SCA (PROVE-IT) Impacte de PCR em doentes com LDL normal O efeito sinérgico de PCR e LDL

31 O que sabemos sobre inflamação A doença aterosclerótica pode ser considerada como uma doença inflamatória, local e sistémica A inflamação precede as manifestações clínicas em mais de dez anos A detecção precoce de inflamação sugere risco vascular aumentado, mas só após exclusão de outras causas A PCR parece ser um bom candidato para uso clínico

32 Change from baseline % A inflamação como alvo terapêutico a par do c- LDL 0 8 weeks (10 mg) 16 weeks (20 mg) LDL-C CRP LDL-C CRP , ,0-39,0-51,3 ANDROMEDA Study -57,4 * -46,0-33,8-39,8 Rosuvastatin Atorvastatin Betteridge J et al. Presented at EAS, April 2004, Seville, Spain

33 A inflamação como alvo terapêutico para além do c-ldl Estudo interrompido prematuramente por eficácia da rosuvastatina Ridker et al, Circulation 2003;108:

34 JUPITER Baseline Blood Levels (median, interquartile range) Ridker et al NEJM 2008 Rosuvastatin Placebo (N = 8901) (n = 8901) hscrp, mg/l 4.2 ( ) 4.3 ( ) LDL, mg/dl 108 (94-119) 108 (94-119) HDL, mg/dl 49 (40 60) 49 (40 60) Triglycerides, mg/l 118 (85-169) 118 (86-169) Total Cholesterol, mg/dl 186 ( ) 185 ( ) Glucose, mg/dl 94 (87 102) 94 (88 102) HbA1c, % 5.7 ( ) 5.7 ( ) All values are median (interquartile range). [ Mean LDL = 104 mg/dl ]

35 JUPITER Primary Trial Endpoint : MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death Cumulative Incidence Ridker et al NEJM 2008 HR 0.56, 95% CI P < Placebo 251 / % Rosuvastatin 142 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1, ,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,

36 JUPITER Individual Components of the Primary Endpoint Ridker et al NEJM 2008 Endpoint Rosuvastatin Placebo HR 95%CI P Primary Endpoint* < Non-fatal MI < Any MI < Non-fatal Stroke Any Stroke Revascularization or Unstable Angina < MI, Stroke, CV Death < *Nonfatal MI, nonfatal stroke, revascularization, unstable angina, CV death

37 JUPITER LDL reduction, hscrp reduction, or both? N Rate Placebo LDL Achieved > 70 mg/dl LDL Achieved < 70 mg/dl P < Placebo LDL Reduction < 50 % LDL Reduction > 50 % P < Placebo hscrp Achieved > 2 mg/l hscrp Achieved < 2 mg/l P < Placebo hscrp Reduction < 50 % hscrp Reduction > 50 % P < Rosuvastatin Better Rosuvastatin Worse

38 JUPITER Dual Target Analysis: LDLC<70 mg/dl, hscrp<2 mg/l Cumulative Incidence Placebo HR 1.0 (referent) LDL > 70 mg/dl and / or hscrp > 2 mg/l HR 0.64 ( ) LDL < 70 mg/dl and hscrp < 2 mg/l HR 0.35 ( ) Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 7,716 7,699 7,678 6,040 3,608 1,812 1, ,832 7,806 7,777 6,114 3,656 1,863 1, P <

39 Clinical Relevance of Achieving LDL-C < 70 mg/dl and hscrp < 2 mg/l Following Initiation of Statin Therapy LDL>70, hscrp>2 LDL<70, hscrp>2 LDL>70, hscrp<2 LDL<70, hscrp< Follow-up (days) Follow-up (days) PROVE IT TIMI 22 NEJM 2005;352: A to Z Circulation 2006;114:281-8

40 JUPITER algumas implicações 1. A eficácia das estatinas (rosuvastatina) em prevenção primária, após JUPITER, fica esclarecida 2. O estudo JUPITER constitui a primeira grande 3. JUPITER alarga os horizontes para utilização das estatinas, abrindo hipóteses até então não exploradas. F.D.A. Aprovou evidência a que rosuvastatina nos permite como considerar, 1º fármaco esta terapêutica, com eficácia como no eficaz contexto sobre da a inflamação doença aterosclerótica, tendo a inflamação como alvo terapêutico

41 Para além do col-ldl INFLAMAÇÃO HDL um velho problema a aguardar novas soluções

42 Low HDL-C Levels Substantially Increase CHD Risk at all LDL-C Levels Framingham Study 3,0 2,0 Risk of CHD after 4 Years* 1,0 25 0, HDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) *Risk of coronary heart disease (CHD) over 4 years of follow-up for men ages 50 to 70 Adapted from Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 Suppl A:5A 10A.

43 Incidence, per 1000 in 6 Years HDL-C: Inverse Correlation With CHD Risk Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Study <0.9 mmol/l mmol/l >1.4 mmol/l HDL-C HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CHD=coronary heart disease Adapted from Assmann G et al. In: Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease: Primary Prevention, Diagnosis and Therapy Guidelines for General Practice. 2nd ed. Munich: MMV Medizin Verlag; 1993: Permission pending.

44 Event Rate, % Lipid Triad Increases Coronary Risk vs Elevated LDL-C Only Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Placebo Arm Subgroup Analysis n=284 n=237 n=284 n=237 Major Coronary Events Elevated LDL-C only Elevated LDL-C + lowest HDL-C quartile/highest triglyceride quartile (lipid triad) Coronary Mortality LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation. 2001;104:

45 Multiple Biological Actions of HDL-C as a Potential Basis for Antiatherosclerotic Activity Antioxidant Antithrombotic Antiplatelet Protein C activation HDL-C Antiinflammatory Profibrinolytic Enhanced RCT Antiatherothrombotic effect HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; RCT=reverse cholesterol transport Adapted from Shah PK et al. Circulation. 2001;104:

46 HDL como novo alvo terapêutico Como intervir?

47 Nonpharmacologic Therapies to Raise HDL-C Therapeutic Intervention Aerobic exercise Tobacco cessation Weight loss Alcohol consumption Dietary factors (n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA) Increase in HDL-C Levels (%) 5 10 Pre- -HDL Mechanism of Action Reverse cholesterol transport LPL and atheroprotective subpopulations 5 10 LCAT and reverse cholesterol transport mmol/l for each kilogram of weight lost CETP LCAT Reverse cholesterol transport LPL 5 15 ABCA1 apo A-1 and paraoxonase CETP 0 5 Improves LDL-C: HDL-C ratio and atheroprotective subpopulations HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; LPL=lipoprotein lipase; LCAT=lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP=cholesteryl ester transfer protein; ABCA1=adenosine triphoshate-binding cassette transporter A1; apo A-1=apolipoprotein A-1; PUFA=polyunsaturated fatty acid; MUFA=monounsaturated fatty acid Reprinted with permission from Singh IM et al. JAMA. 2007;298:

48 % Change Base HDL-C (mg/dl) Torcetrapib: Pharmacodynamic Effect on HDL-C in Phase 1 Phase I Summary of Lipid and Lipoprotein Changes Base HDL-C % HDL-C % Apo A PBO (bid) Daily Dose Changes are following 2 weeks of treatment; n=6 per active dose group; n=9 placebo (PBO) Created from Clark RW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:

49 Torcetrapib (Study A ) Consistent HDL-C Raising by Gender and Baseline HDL-C Mean % Change: 58% 55% 45% 42% HDL-C (mg/dl) Week: 0 Male Torcetrapib 120 mg qd Created from Bamberger MJ et al. Circulation 2005;112:II-179. Female Baseline HDL-C: Low High Low High

50 HDL 72% mortalidade 58% eventos CV 25%

51 Change From Baseline, % ER Niacin for Treatment of Dyslipidemia n= weeks (N=96) n= weeks (N=225) 28 TG LDL-C HDL-C mg/d 2000 mg/d 3000 mg/d All, significant change from baseline, P<0.001 ER=extended release; TG=triglycerides; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol Morgan JM et al. Am J Cardiol. 1998;82(12A):29U 34U; Capuzzi DM et al. Am J Cardiol. 1998;82(12A):74U 81U. 52

52 Users, % Most Patients on ER Niacin Therapy Do Not Reach a 2-g Dose > 1500 mg mg mg mg 500 mg 0 4 weeks 8 weeks 12 weeks 24 weeks 1 year N = 14,386 n = 6349 n = 5277 n = 5402 n = 2104 Retrospective cohort study using administrative claims data from 2000 to 2003 Ingenix Lab/Rx Database. Kamal-Bahl S, Burke T, Watson D et al. Dosage and titration patterns of extended release niacin in clinical practice. Abstract presented at the 7th American Heart Association Scientific Forum on Quality of Care and Outcomes Research in Cardiovascular Disease and Stroke; May 2006; Washington, DC, USA. 53

53 % Change From Baseline Proof of Concept in Humans: Laropiprant Reduces Niacin-Induced Vasodilation As seen with laser Doppler perfusion imaging 400 Placebo with IR niacin 500 mg (n = 11) Laropiprant 100 mg with IR niacin 500 mg (n = 11) Laropiprant 100 mg 60 minutes prior to IR niacin 500 mg (n = 12) Time, minutes post-niacin dose Laropripant recupera ácido nicotínico Adapted from Cheng K et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:

54 Eficácia relativas das estatinas sobre c-hdl

55 Para uma estratégia global de prevenção c-ldl c-hdl inflamação Estatinas terapêutica de largo espectro no domínio da prevenção Quanto mais baixo melhor Quanto mais alto melhor?? Normalização é o objectivo