Aspectos semiológicos das alergias respiratórias. Fernando Monteiro Aarestrup MD, PhD

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1 Aspectos semiológicos das alergias respiratórias Fernando Monteiro Aarestrup MD, PhD

2 Diagnóstico alergia respiratória História clínica Exame Físico Exames complementares

3 Doenças alérgicas mediadas por IgE I. DOENÇAS ATÓPICAS ASMA ALÉRGICA RINITE ALÉRGICA DERMATITE ATÓPICA ALERGIA ALIMENTAR II. DOENÇAS NÃO-ATÓPICAS REAÇÃO A PICADA DE INSETOS ANAFILAXIA SISTÊMICA URTICÁRIA - ANGIOEDEMA

4 Correlação Fisiopatológica Asma e Rinite Alérgica - Mesmos fatores desencadeantes - Cascata inflamatória semelhante após exposição a um alérgeno - Infiltração pelo mesmo padrão de células inflamatórias

5 Hipersensibilidade Tipo I n Reação que ocorre imediatamente após o contato com o antígeno, conhecido como alérgeno n Hipersensibilidade Imediata = Alergia n Depende da ação da IgE antígeno-especifica que ao se combinar com o alérgeno, ativa os mastócitos que liberam mediadores farmacológicos responsáveis pela inflamação alérgica

6 Subpopulações de linfócitos TCD4+ Th1 IFNγ TNF IL2 Resposta imune celular Th0 Th2 IL5 IL13 IL4 Inflamação Alérgica

7 Hipersensibilidade Tipo I Alérgeno CAA RCT MHC II Th 2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13 B IgE Ag-específica Mediadores

8 Ligação da IgE aos receptores de alta afinidade estimula a liberação de mediadores inflamatórios IgE Alérgenos FcεRI Liberação imediata Conteúdo dos grânulos: Histamina, TNF-α, Proteases, Heparina Espirros Congestão nasal, prurido, coriza, lacrimejamento Em minutos Mediadores lipídicos: Prostaglandinas Leucotrienos Sibilância Broncoconstrição Em horas Produção de citocinas: Especificamente IL-4, IL-13 Produção de muco Recrutamento de eosinófilos

9 Fase Tardia da Resposta Imediata Estímulo 15 a 20 min Fase Imediata 4 a 8 h Fase Tardia Mastócitos Eosinófilos Basófilos

10 Allergic rhinitis and its impacts on asthma (ARIA) n Projeto ARIA e as Vias Aéreas Unidas n Identidade entre rinite e asma n Asma e rinite alérgica são manifestações de uma só doença e requerem ações integradas para o seu controle

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15 Alergia X Atopia ü Atopia é a tendência hereditária que um i n d i v í d u o t e m d e r e s p o n d e r imunologicamente a alérgenos ambientais com a produção contínua de IgE.

16 Hereditariedade na atopia v Probabilidade de uma criança nascer atópica em uma família na qual: ü Apenas um dos pais é atópico... 20% ü Pais atópicos com doenças diferentes... 42% ü Pais atópicos com a mesma doença... 72% ü Um irmão atópico... 32% ü Nenhum familiar atópico... 12%

17 Níveis séricos de IgE total ü IgE no recém-nascido: 1 UI / ml ü IgE no final do 2 ano de vida: 10 UI / ml ü IgE no adulto assintomático: 1 a 100 UI / ml ü IgE nas parasitoses: até UI /ml ü IgE nas doenças atópicas: ü Rinite: IgE em 50% dos casos ü Asma: IgE em 75% dos casos ü Eczema: IgE em 90% dos casos

18 Níveis de IgE total na criança preditivos de atopia ü Crianças com níveis de IgE > 10 UI/ml ao final do 1º ano de vida desenvolvem mais freqüentemente doenças atópicas a partir do 2º ano de vida ü Importância da profilaxia

19 Anamnese Características dos sintomas Fatores desencadeantes e/ou agravantes Aeroalérgenos Irritantes inespecíficos Antecedentes pessoais e familiares Aspectos sociais / ambientais

20 Anamnese Hábitos alimentares / atividades físicas Uso de medicamentos Impacto da doença para o paciente e para a família Percepção da doença pelo paciente e pela família

21 Sinais e sintomas da rinite alérgica n Espirros em salva n Prurido n Coriza n Congestão nasal n Sintomas oculares

22 Ø A escolha do esquema terapêutico deve ser conduzida por uma avaliação clínica individualizada, classificando o paciente quanto à gravidade dos sintomas Classificação ARIA, 2001 Intermitente. < 4 dias por semana. ou < 4 semanas Persistente. 4 dias por semana. e 4 semanas Leve. Sono normal Atividades diárias, esportivas e recreação normais Atividades normais na escola e no trabalho Sem sintomas incômodos Moderada-Grave um ou mais itens. sono anormal. Interferência com atividades habituais. Dificuldades na escola ou no trabalho. Sintomas incômodos

23 Tratamento da Rinite Alérgica (Adaptado de ARIA, 2001) Leve intermitente Moderada-grave intermitente Leve persistente Moderada-grave persistente Corticosteróide intranasal Cromoglicato intranasal Antihistamínico oral ou intranasal Descongestionante Intranasal (<10 dias) ou oral Controle Ambiental Imunoterapia alérgeno-específica

24 Asma - Definição Doença inflamatória crônica caracterizada por hiperresponsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, manisfestando-se clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e ao despertar. Resulta de uma interação entre genética, exposição ambiental e outros fatores específicos que levam ao desenvolvimento e manutenção dos sintomas (III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma - J Pneumol 28 (Supl 1) - junho/ 2002)

25 Classificação da gravidade da Asma pelas características clínicas antes do tratamento Asma Intermitente Sintomas menos que 1 x semana Exacerbações leves Sintomas noturnos < 2 x mês n PFE ou VEF1 > 80% predito n Variação PFE ou VEF1 < 20% Asma Persistente Leve Sintomas > 1 x semana mas < 1 x dia Exacerbações afetam atividades e sono Sintomas noturnos > 2 x mês n PFE ou VEF 1 > 80% predito n Variação PFE ou VEF 1 20 a 30% Asma Persistente Moderada Sintomas diários Exacerbações afetam atividades e sono Uso diário de β 2 curta ação Sintomas noturnos > 2 x semana n PFE ou VEF % predito n Variação PFE ou VEF 1 > 30% Asma Persistente Grave Sintomas diários Exacerbações frequentes Limitação das atividades físicas Sintomas noturnos frequentes n PFE ou VEF 1 < 60% predito n Variação PFE ou VEF 1 > 30% GINA

26 Níveis de controle da asma Parâmetros Controlado (todos abaixo) Parcialmente controlado (pelo menos 1 em qualquer semana) Não Controlado Sintomas diurnos Nenhum ou mínimo 2 ou mais /semana 3 ou mais parâmetros presentes em qualquer semana Despertares Noturnos Nenhum Pelo menos 1 Necessidade de medicamentos de resgate Nenhuma 2 ou mais por semana Limitação de atividades Nenhuma Presente em qualquer momento PFE ou VEF1 Normal < 80% do predito ou do melhor pessoal Exacerbação Nenhuma 1 ou mais por ano 1 em qualquer semana GINA

27 Asma alérgica x asma não-alérgica SINONÍMIA ALÉRGICA OU NÃO-ALÉRGICA EXTRÍNSECA OU INTRÍNSECA Início Infância Vida adulta Outras Atopias + - Hereditariedade + - Piora com alérgenos + - IgE total Elevada Normal IgE específica + - Eosinofilia (sangue e escarro) + -

28 Disfunção Pulmonar na Asma n Hiperresponsividade das vias aéreas n Resposta broncoconstrictora exagerada a uma variedade de estímulos endógenos e exógenos n Vários mecanismos propostos Inflamação das vias aéreas fator chave n Leva à limitação ao fluxo de ar: n Estimulando diretamente a musculatura lisa dos brônquios (metacolina, histamina) n Indiretamente pela liberação de substâncias farmacologicamente ativas (estímulo hiper ou hipoosmolar do exercício, bradicinina) n Conseqüência clínica principal variação aumentada no calibre das vias aéreas dentro ou entre os dias

29 Características da asma Com asma Sem asma

30 Quadro clínico característico n Dispnéia, sibilos, aperto no peito e tosse que piora à noite e pela manhã n Exacerbações recorrentes associadas a um desencadeante n Melhora espontânea ou com broncodilatadores e antiinflamatórios

31 Fatores de Risco envolvidos no desenvolvimento da asma n Fatores Causadores Sensibilizam as vias aéreas e causam o início da asma Ø Aeroalérgenos n Mais importantes fatores causadores n Sensibilizam os atópicos estimulando o desenvolvimento de clones específicos de Cél T e a produção de IgE específica

32 Diagnóstico de Asma n A asma é subdiagnosticada n Pacientes toleram os sintomas intermitentes Nem tudo que sibila é asma Tudo que sibila é asma até que se prove o contrário

33 Diagnóstico de Rinite e Asma História clínica Exame Físico Exames complementares

34 Exame Físico Exame físico geral Exame físico direcionado Características gerais

35 Diagnóstico Exame físico específico ü Exame físico direcionado: Ausculta torácica Tiragem Dispnéia Outras

36 Exame Físico Características gerais Deformidades torácicas

37 Exame Físico Características gerais Facies alongada Palato em ogiva Olheiras Hawke M & Roithmann R, 1998

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39 Exames complementares em alergia respiratória

40 Diagnóstico de Alergia ü Exames complementares Para confirmar o diagnóstico de alergia e estabelecer o diagnóstico etiológico é necessário confirmar a presença de IgE específica para determinados alérgenos e evidenciar a participação destes na indução dos sintomas

41 Aeroalérgenos ü Intradomiciliares n Ácaros da poeira domiciliar n Alérgenos de animais n Baratas n Fungos ü Extradomiciliares n Pólens n Fungos

42 ÁCAROS Aeroalérgenos Dermatophagoides pteronyssinus Blomia tropicalis Dermatophagoides farinae Der p 1,Der p 2 Blo t 1 Der f 1 FUNGOS Candida albicans Cladosporiun sp Cla h 1, Cla h 2 Alternaria sp Alt a 1 ANIMAIS DE ESTIMAÇÃO Aspergillus fumigatus Gato Cão Feld 1 Can f 1 INSETOS Periplaneta americana Blatela germanica Per a 1 Bla g 1, Bla g 2

43 Aeroalérgenos n Ácaro da poeira doméstica ü principal aeroalérgeno intradomiciliar ü 80% sensibilizados ü 2 µg/g pó - sensibilizar ü 10 ug/g pó - sintomas

44 Aeroalérgenos Animais de estimação ü EUA - 60% da população está exposta ü saliva, pêlos, urina, epitélio ü características especiais, permitindo transferência para outro ambiente ü Gato - melhor estudado

45 Aeroalérgenos ü 4 a 20 µg Fel d 1/g pó - sensibilizante ü 1 gato em casa = 100mg ü remoção do animal (ideal) ü alérgenos viáveis até seis meses após a remoção do animal ü banhos 2 x semana ü manter fora do quarto

46 Aeroalérgenos ü Importante alérgeno ü 50% sensibilização ü 2 unid/ g pó ü Famílias de baixa renda ü Inseticidas - dedetização a cada 6 meses ü Medidas gerais de higiene

47 Pesquisa de IgE específica Ø In vitro: Ø Radioimunoensaio Ø Ensaio imunoenzimático (EIA/ELISA) Ø Imunofluorescência Ø Quimioluminescência Ø In vivo: Ø Teste de Puntura - Prick Test Ø Intradérmico

48 Provas Cutâneas em Alergia

49 Tipos de Testes Cutâneos Testes Cutâneos de Leitura Imediata Testes de Puntura - Prick Test Testes Intradérmicos Testes Cutâneos de Leitura Tardia Testes Intradérmicos Testes de Contato

50 Prick test - Técnica Controle Negativo - Substância diluente Controle Positivo - Histamina (10mg/ml) Pico da Reação: 8 a 10 min - Histamina 15 a 20 min - Alérgenos Correlação com dosagens in vitro de IgE varia de 85 a 95%

51 Prick test Diagnóstico das reações de hipersensibilidade imediata: - Rinite, - Asma, - Conjuntivite, - Dermatite atópica, - Urticária,

52 Reação mediada por IgE ALÉRGENO IgE MASTÓCITO HISTAMINA Imunologia 4ª edição Benjamin e cols. Adaptado ERITEMA EDEMA

53 Técnica Controle Negativo 3 mm

54 Indicações Confirmar história clínica compatível com hipersensibilidade por IgE Necessidade de excluir reação IgE mediada Indicado em qualquer idade MJA Douglass et al, Vol. 185 Number 4 Ann Intern Med Gendo et al, 140:

55 Contra-indicações Absolutas: - Dermatite atópica grave ou dermatose generalizada - Dermografismo - Falta de cooperação do paciente - Paciente não pode interromper medicação Relativas: - História prévia de anafilaxia - Gravidez - Asma instável MJA Douglass et al, Vol. 185 Number 4 Ann Intern Med Gendo et al, 140:

56 Resultados Falsos Positivos: - Dermografismo - Reação irritante pelo diluente - Extratos aplicados muito próximos uns dos outros - Injeção intradérmica inadvertida - Soluções concentradas Falsos Negativos: - Uso de drogas que reduzem reatividade cutânea (anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos, clorpromazina e corticosteróides) - Penetração insuficiente da agulha - Extratos não padronizados - Extremos de idade - Anafilaxia recente Otolaryngol Clin of North Am Edwyn et al, Vol 36, n 5.

57 Reações Adversas Locais Sistêmicas são raras (< 0,02%) Teste para veneno de insetos, drogas, alimentos, látex tem risco maior ( 1 a 1,4%) Portador de asma instável não deve ser testado Recomenda-se material para ressuscitação de emergência à mão e equipe treinada J Investig Allergol Immunol Passalacqua et al, Vol. 16(2):75-78 J Allergy Clin Immunol Bernstein et al, Vol. 111, n 3:

58 Prick test - Interpretação Reações positivas: Pápula > 3 mm e eritema > 10mm Comparação da pápula com controle positivo Maior diâmetro + menor diâmetro dividido por 2 Castro FFM

59 Prick test Médico presente - reações sistêmicas Equipamento de emergência disponível Cuidado com pacientes sintomáticos Realizar o teste em pele sã Incluir controles - positivo e negativo Interrogar uso de medicamentos Tempo de leitura adequado

60 Pesquisa de IgE específica in vitro Perspectiva histórica n Novos alérgenos foram adicionados n A partir dos ensaios iniciais uma grande variedade de testes foi se estabelecendo n Variações do mesmo ensaio imunológico usando diferentes protocolos: n Radioimunoensaio (RIA) n Ensaios imunoenzimáticos(eia/elisa) n Imunofluorescência (IF) n Quimioluminescência n Final dos 1980 s mais de uma dúzia de testes comerciais disponíveis

61 Pesquisa de IgE específica in vitro Princípios do método enzima isótopo radioativo Anti-IgE IgE Alérgeno fase sólida

62 Pesquisa de IgE específica in vitro Perspectiva histórica n Os resultados dos diferentes métodos eram expressos em classes aparentemente idênticas, sem serem equivalentes n RAST coloquialmente qualquer medida de IgE específica independente do método empregado

63 Pesquisa de IgE específica in vitro Perspectiva histórica n 1992 Pharmacia novo método para IgE específica: n Superfície de fase sólida com área maior para a ligação de proteínas alergênicas n Extratos alergênicos com melhor padronização n Mistura de anticorpos Anti-IgE monoclonais e policlonais para aumentar a sensibilidade dos ensaios n Automatização para reduzir erros n Usa curva de calibração de 6 pontos - OMS n CAP system - padrão de referência para determinação de IgE sérica específica

64 Pesquisa de IgE específica in vitro Perspectiva histórica n ImmunoCAP 100 n Sistema que integra a realização de testes precisos com total automação laboratorial e alta tecnologia. É rápido e fácil de manusear.

65 Pesquisa de IgE específica in vitro Resultados Inferior a 0,35 Classe 0 0,35 a 0,70 Classe 1 0,70 a 3,50 Classe 2 3,50 a 17,50 Classe 3 17,50 a 50 Classe 4 50 a 100 Classe 5 Superior a 100 Classe 6 WHO Standard IRP 75/502 (Human IgE)

66 Diagnóstico in vitro RAST (RadioAllergoSorbent Test) Vários ensaios laboratoriais disponíveis ImmunoCAP (Phadia) Boa reprodutibilidade Seguro Custo Elevado Elevadas Sensibilidade e Especificidade Ann Allergy Asthma Immunol Wood et al, 99: J Allergy Clin Immunol Perry et al, 114: J Pediatr (Rio J) Naspitz et al, 80(3):

67 Diagnóstico In vitro - Técnica: O alérgeno a ser estudado, acoplado por ligação covalente ao ImmunoCAP, reage com as IgE específicas contidas na amostra de soro do paciente. As IgE livres são eliminadas por uma lavagem. Anticorpos anti-ige marcados com uma enzima são adicionados, de modo a formar um complexo. O complexo ligado é incubado com uma solução reveladora e a fluorescência é então medida em KUa/l. Allergy Fontaine et al, 62: Expert Rev Mol Diagn Fernando 2004 M. Aarestrup,. Johansson, MD, PhD 4(3): J Allergy Clin Immunol Williams et al, 105:

68 ImmunoCAP 1000 Expert Rev Mol Diagn Johansson, 4(3):

69 Teste Cutâneo Testes in vitro Mais sensível Mais rápido Técnica simples Menor custo Vários alérgenos ao mesmo tempo X Mais específico Menor risco Doenças de pele não interferem Anti-histamínicos ou outra drogas não interferem Correlação entre os dois varia entre 85 a 95%

70 Diagnóstico em Alergia Teste IN VIVO : - Recomendado como 1ª escolha - Fácil execução - Baixo Custo - Resultados Imediatos - Sensibilidade e Especificidade > 95% Teste IN VITRO : - Segurança Absoluta - Precisão na interpretação dos resultados - Indicado quando há contra -indicações ao teste in vivo - Sensibilidade 84 a 95% - Especificidade 85 a 94% Ann Allergy Asthma Immunol Wood et al, 99: J Allergy Clin Immunol Perry et al, 114: Allergy Paganelli et al, 53:

71 Conclusões Cada exame têm suas vantagens e desvantagens. Não existe um teste padrão-ouro para diagnóstico das doenças alérgicas. Na ausência de uma história clínica sugestiva de alergia nenhum exame tem significado.

72 Asma - Papel da IgE n Aproximadamente 2/3 dos casos de asma tem um componente alérgico 1 n Mais de metade dos pacientes com asma grave apresentaram teste cutâneo positivo aos aeroalérgenos comuns (estudo ENFUMOSA) 2 n A expressão dos receptores IgE de alta afinidade (FcεRI) é, aproximadamente 3 vezes maior nos casos de asma fatal quando comparada a casos de asma leve 3 n Existe forte correlação entre os níveis de IgE total e a asma em adultos 4 1. Novak N, Bieber T. J Allergy Clin Immunol 2003;112: ENFUMOSA. Eur Respir J 2003;22: Fregonese L, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:A Burrows B, et al. N Engl J Med 1989;320:271 7

73 Prevalência de asma e nível sérico de IgE n A probabilidade de ter asma aumenta com níveis séricos crescentes de IgE 1 Asma (razão de risco) ,5 n = ,32 1 3, IgE sérica (UI/ml) 1. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271 7.

74 Prevalência de asma e nível sérico de IgE Prevalência de asma (%) 40 6 a <35 anos a <55 anos > 55 anos < < < < Faixas de IgE sérica - escore Z 1. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271 7.

75 Asma - Papel da IgE n Relação entre IgE e sintomas alérgicos está clara, embora presença de IgE específica sem sintomas também seja observada n Sua associação com gravidade está menos definida: n Não existe correlação entre os títulos de IgE e sintomatologia

76 Avaliação das funções pulmonares ü Peak-flow (PFE) avaliação dos volumes de ar que podem ser expelidos dos pulmões ü Ventilação Voluntária Máxima (VVM) resistência e reserva dos músculos ü Capacidade de difusão de gases no sangue arterial ü Pletismografia mede volume de gases torácicos não-ventilados ü Espirometria medida do ar que entra e sai dos pulmões. Mais básico teste de função pulmonar e o mais usado.

77 Pico de Fluxo Expiratório - Peak Flow ü Quando o sibilo é detectado com o estetoscópio, já houve uma queda de pelo menos 25% no PFE ü Portátil ü Fácil utilização ü Monitorização domiciliar ü Esforço-dependente

78 Pico de Fluxo Expiratório - Peak Flow n Variabilidade diária do PFE serve para avaliar a gravidade da asma n Registrar o PFE pelo menos 2 x dia e também antes e após uso de broncodilatador se estiver em uso n A variação diária de mais de 20% e sugestiva de asma PEFnoite PEFmanhã x 100 ½ (PEFnoite + PEFmanhã)

79 Espirometria Medida do ar que entra e sai dos pulmões Mais básico e usado Distúrbio obstrutivo Grau de reversibilidade Provocação

80 Indicações para espirometria Avaliação de pacientes com sinais e sintomas pulmonares (tosse, dispnéia e sibilos); Avaliação da gravidade e reversibilidade dos danos no fluxo de ar; Evolução das doenças pulmonares Grau de risco pulmonar pré-operatório

81 Suspeita de Alergia Respiratória História negativa positiva Reavaliar o diagnóstico Diagnóstico etiológico Identificado pela história não identificado pela história Teste cutâneo / RAST / provocação Screening de inalantes positivo negativo positivo negativo Alergia Respiratória Reavaliar o diagnóstico

82 IMUNOTERAPIA ANTI-ALÉRGICA - Padrão ouro de tratamento História clínica Testes alérgicos in vitro - R.A.S.T Evidência de sensibilidade IgE Específica Testes alérgicos in vivo - prick test verificar se os testes positivos são relevantes e dentro do contexto da história clínica do paciente

83 n DÚVIDAS? Muito Obrigado

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