Aplicação na prevenção e no risco de doenças crônicas

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1 Polimorfismos genéticos Aplicação na prevenção e no risco de doenças crônicas Fabíola Isabel Suano de Souza INTRODUÇÃO 1

2 Obesidade Obesidade e mortalidade IMC e mortalidade por todas as causas 19 estudos (1,46 milhão de adultos): anos (10 anos de acompanhamento) Resultados: HR - risco DEP 15,0 a 18,4: 1,47 (1,33-1,62) SBP 25,0 a 29,9: 1,13 (1,09-1,17) OBS GI 30,0 a 34,9: 1,44 (1,38-1,50) OBS GII 35,0 a 39,9: 1,88 (1,77-2,00) OBS GIII 40,0 a 49,9: 2,51 (2,30-2,73) Berrington de Gonzalez A et al. N Engl J Med Dec 2;363(23):

3 Mortalidade Brasil por DCNT (OMS, 2014): 74% Obesidade e DCNT Tecido adiposo normal Desbalanço energético Macrófagos Tecido adiposo GD Adipocitocinas (leptina) Ácidos graxos livres Fatores inflamatórios Maury et al. Moll Cell Endocrinol. 2010; 314:

4 Obesity (Silver Spring) Apr;18(4): FATORES DE RISCO 4

5 Programação Fatores ambientais Estilo de vida: Dieta inadequada Inatividade física Alt. Dinâmica familiar Fatores ambientais: Poluição Disruptores endócrinos Obesity (Silver Spring) Apr;18(4):

6 Programação Vida intrauterina Aleitamento materno Alim.complementar Crescimento Obesity (Silver Spring) Apr;18(4): Mecanismos Programação Mudança permanente das estruturas: Leptina cérebro (neutrotransmissores) Desnutrição intrauterina pâncreas (fibrose e alt.vascular) CIUR rim ( nº de néfrons) Expressão gênica (epigenética): PPARα, PDX-1 e HNF4α Metilação do DNA Modificação de histonas Aceleração envelhecimento celular: p53-p21-prb/p16 Hipóxia fetal (CIUR) estresse oxidativo e alt. mitocondrial Obesity (Silver Spring) Apr;18(4):

7 GENÉTICA - OBESIDADE Genética da obesidade Probabilidade de se tornar obeso segundo diferentes riscos na infância (1) + (2) + (3) + pais obesos 65% 92% (1) + (2) + Filho único (3) 43% 82% (1) + (2) 26% 67% Adolescente obeso (2) 13% 47% Lactente obeso (1) 13% 24% Sem riscos 6% 12% Feminino Masculino 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Epstein et al. J Nutr 2002; 126:

8 Genética da obesidade Objetivo: associação entre IMC e fatores genéticos Revisão sistemática: gêmeos ( pares), filhos biológicos (25.000) e adotados (25.000) Resultados: correlação (equação de Stealth) Gêmeos monozigóticos: 0,74 Gêmeos dizigóticos: 0,32 Irmãos: 0,25 Adotados: 0,12 Fatores genéticos = 67% masculino e feminino Behav Genet Jul;27(4):

9 Quais são os genes? Nat Genet Jan;41(1): doi: /ng.287. PLoS One Nov 22;8(11):e FTO: Fat mass and obesityassociated protein OR = 1,35 (1,27; 1,44) 9

10 FTO: Fat mass and obesity-associated protein FTO: gene envolvido no metabolismo de ácidos graxos e expresso no hipotálamo. Em crianças e adolescentes associa-se com: IMC, adiposidade, [leptina], ingestão energética, gasto energético e controle da saciedade. Influência do FTO no IMC depende: gênero e idade Manco M, Dallapiccola B. Genetics of pediatric obesity. Pediatrics Jul;130(1): FTO: Fat mass and obesity-associated protein Objetivo: investigar a associação entre FTO (rs ) com obesidade em crianças e adolescentes Coorte (n=101, masc.58 e fem.43) com FTO (rs ): avaliados anualmente até 7 anos e depois aos 12 a 17 anos. Dados coletados: antropometria, composição corporal, [leptina], prática de atividade física, horas de TV e estilo de vida da família. J Clin Endocrinol Metab Jun;96(6):E

11 FTO: Fat mass and obesity-associated protein Aos 17 anos (alelo A 88% dos obesos e 45% dos não obesos, p < 0,001) % Gordura [Leptina] J Clin Endocrinol Metab Jun;96(6):E FTO: Fat mass and obesity-associated protein Conclusão: FTO alelo A (rs ) associa-se com maior IMC, massa gorda e [leptina] de forma mais intensa aos 17 anos interferência da puberdade. J Clin Endocrinol Metab Jun;96(6):E

12 MC4R: Melanocortin 4 receptor Associa-se a 4 6% dos casos de obesidade grave (França e Reino Unido) 90 diferentes tipos de mutações: > 18 a 31% risco SP/OBS: rs < 20% risco SP/OBS: rs Cada alelo mutado: > 7% IMC Sintomas precoces: hiperfagia, hiperinsulinemia, > massa gorda e massa magra Sem relação com PN e ganho de peso no 1º ano Manco M, Dallapiccola B. Genetics of pediatric obesity. Pediatrics Jul;130(1): Coorte (masc. n=1240 e fem. N=1239): peso e estatura 2 aos 53 anos Mutação para FTO (rs ) e MC4R (rs ) Associação com IMC: FTO até a adolescência MC4R pico aos 20 anos Hum Mol Genet Feb 1;19(3):

13 FTO MC4R Hum Mol Genet Feb 1;19(3): TMEM18: Transmembrane Protein 18 Gene envolvido no controle do gasto energético Expresso em diversas regiões do sistema nervoso central Estudo de coorte sueco (0 20 anos): Variantes rs e rs associou-se com obesidade Associação com GP acelerado primeiros anos de vida Heterozigotos: < peso e comprimento ao nascer BMC Med Genet Apr 9;11:58. 13

14 GENÉTICA E OBESIDADE VS ATIVIDADE FÍSICA E DIETA Metanálise: estudos, 46 com adultos e 9 com crianças e adolescentes (n = ) Atividade física (ativo vs inativo) influencia na obesidade em indivíduos: FTO rs Resultados: Inatividade: 25% adultos e 13% crianças/adolescentes FTO rs associou-se com obesidade: 1,23 (1,2-1,3) Em adultos atividade física associou-se < obesidade ( atenuada em 27%) Em crianças não se verificou efeito PLoS Med Nov;8(11):e

15 Coorte (ALSPAC, n=2275 crianças) Avaliações: 10 anos (ingestão) e 13 anos (DXA composição corporal) e FTO rs Resultados: não houve associação entre dieta e obesidade no grupo com FTO rs Presença do polimorfismo: > 0,35 kg aos 13 anos Conclusões: origem multifatorial da obesidade e dieta saudável deve ser estimulada para todos. PLoS One. 2009;4(3):e4594. ASMA E OBESIDADE 15

16 β2 adrenérgico receptor (ADRB2) 16

17 OBESIDADE E VITAMINA D PLoS Med. 2013;10(2):e

18 Coorte: relacionar a perda de peso após 2 anos (pacientes submetidos a Y-Roux, n = 210) com FTO (rs ) TT/AT/AA e [vitamina D < 50 nmol/l] Conclusão: [vit.d] pré-cirúrgicas influenciam (polimorfismos para FTO) na perda de peso pós Y-Roux Genética e programação G. Dörner, 1974 Conceituou programação D. Barker Baixo peso e DCV Dijane HB, et al.br J Nutr. 2010; 104(suppl): 1S-25S. 18

19 Conclusões Genética não é mais coisa de doenças raras Estudo dos polimorfismos genéticos trarão avanços importantes: doenças sobrepeso e obesidade Melhor entendimento: abordagem e tratamento personalizados Associação: genética e ambiente Promoção saúde: essa e próximas gerações 19

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