Dúvidas Arquivo A importância dos estudos clínicos na infância e adolescência Site

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1 Dúvidas Arquivo A importância dos estudos clínicos na infância e adolescência Site

2 Necessidade de estudos em pacientes pediátricos Ausência de eficácia (subdosagem) Superdosagem Toxicidade desconhecida Formas farmacêuticas não adequadas Uso off-label

3 Electrocardiogram of patient 2 showing a broad-complex bradycardia (paper velocity 25 mm/sec) Groeneveld, Susanne, Verweij, Paul E., Van't Hek, Louis, Bökkerink, Jos P. M. and Warris, Adilia(2007)'Amphotericin B-deoxycholate overdose due to administration error in pediatric patients', Medical Mycology, 46:2,

4 Premissas Etiologia da doença é a mesma modelos farmacológicos in vivo são úteis Relação farmacocinética-farmacodinâmica é similar entre pacientes adultos e pediátricos Segurança e eficácia podem ser extrapoladas de pacientes adultos para pacientes pediátricos

5 Dificuldades de estudos em pacientes Custo alto pediátricos Aspectos éticos em relação a estudos com placebo Consentimento dos pais

6 Legislação Pediatric Research Equity Act Best Pharmaceuticals for Children Act EMEA similar a dos EUA, mas compreende EMEA similar a dos EUA, mas compreende também proteção adicional para medicamentos sem patente

7 Aspectos farmacocinéticos Correção pelo peso Alometria Amostragem limitada

8 Ajustamento pelo peso Em estudos com adultos, raramente <10% Clearance e Volume de Distribuição são proporcionais ao peso Pode ofuscar características fenotípicas, genotípicas ou demográficas Dificuldades causadas por colinearidade

9 Elimination half-life of carvedilol after oral administration of 0.09 mg/kg carvedilol in pediatric patients (A, n = 15) and healthy adults (B, n = 9) Stephanie Läer, MD et al. Carvedilol therapy in pediatric patients with congestive heart failure: A study investigating clinical and pharmacokinetic parameters. American Heart Journal Volume 143, Number 5.

10 Colinearidade Situação na qual, dentro de um grupo de covariantes, algumas das covariantes é extremamente correlacionada a outras

11 Example for collinearity in a pediatric covariate data set (n 5 40; age range 12 days to 2 years) B. Meibohm, S. Läer, J. C. Panetta, and J. S. Barrett. Population Pharmacokinetic Studies in Pediatrics: Issues in Design and Analysis. The AAPS Journal 2005; 7 (2) Article 48 (

12 Aspectos farmacocinéticos Correção pelo peso Alometria Amostragem limitada

13 Hypothetical concentration versus time curves describing (A) informative data with full sampling, (B) informative data with limited sampling, (C) noninformative data with limited sampling B. Meibohm, S. Läer, J. C. Panetta, and J. S. Barrett. Population Pharmacokinetic Studies in Pediatrics: Issues in Design and Analysis. The AAPS Journal 2005; 7 (2) Article 48 (

14 Incorporation of modeling and simulation into CTS construct B. Meibohm, S. Läer, J. C. Panetta, and J. S. Barrett. Population Pharmacokinetic Studies in Pediatrics: Issues in Design and Analysis. The AAPS Journal 2005; 7 (2) Article 48 (

15 FDA-proposed decision tree for the evaluation of pediatric populations B. Meibohm, S. Läer, J. C. Panetta, and J. S. Barrett. Population Pharmacokinetic Studies in Pediatrics: Issues in Design and Analysis. The AAPS Journal 2005; 7 (2) Article 48 (

16 Demographic characteristics of patients enrolled in study Thomas J. Walsh et. al. Pharmacokinetics and Safety of Intravenous Voriconazole in Children after Single- or Multiple-Dose Administration. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, June 2004, p

17 Concentration-time curve of voriconazole after multiple-dose administration in subjects aged from 2 to 5 years and from 6 to 11 years Thomas J. Walsh et. al. Pharmacokinetics and Safety of Intravenous Voriconazole in Children after Single- or Multiple-Dose Administration. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, June 2004, p

18 Individual concentration-time curves of voriconazole in immunocompromised children aged from 2 to 5 and from 6 to 11 years Thomas J. Walsh et. al. Pharmacokinetics and Safety of Intravenous Voriconazole in Children after Single- or Multiple-Dose Administration. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, June 2004, p

19 Clinically significant elevations in serum bilirubin, hepatic transaminases, ALKP, and serum creatinine Thomas J. Walsh et. al. Pharmacokinetics and Safety of Intravenous Voriconazole in Children after Single- or Multiple-Dose Administration. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, June 2004, p

20 Visual AEs in pediatric patients receiving voriconazole Thomas J. Walsh et. al. Pharmacokinetics and Safety of Intravenous Voriconazole in Children after Single- or Multiple-Dose Administration. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, June 2004, p

21 Conclusão do Estudo Clínico Pacientes pediátricos apresentam maior capacidade de eliminação de voriconazol do que adultos. Dose de 4mg/kg em crianças seriam equivalentes a dose de 3mg/ em adultos.

22 Revisão de 108 estudos pediátricos (07/ /2005) Alteração da dose ou informação farmacocinética (n=23) Nova informação de segurança (n=34) Informação referente a ausência de eficácia (n=19) Extensão dos limites de idade (n=77) Novas formulações pediátricas (n=12)

23 Drugs Whose Labeling Has New Pediatric Pharmacokinetic and/or Dosing Information William Rodriguez, MD, PhD, Improving Pediatric Dosing Through Pediatric. Initiatives: What We Have Learned. Pediatrics, 2008;121;

24 Examples Summarizing Changes in Drug Exposure and.or Clearance Seen in Pediatric Patients William Rodriguez, MD, PhD, Improving Pediatric Dosing Through Pediatric. Initiatives: What We Have Learned. Pediatrics, 2008;121;

25 Examples Summarizing Changes in Drug Exposure and.or Clearance Seen in Pediatric Patients William Rodriguez, MD, PhD, Improving Pediatric Dosing Through Pediatric. Initiatives: What We Have Learned. Pediatrics, 2008;121;

26 Conclusão A realização nos últimos dez anos de estudos clínicos na infância e na adolescência forneceu importantes subsídios para aprimorar a terapêutica nestes pacientes.

27 Vasta maioria dos estudos feitos nos EUA Cultura do órgão regulatório (FDA) Cultura dos IRBs Cultura dos pais em relação à importância dos Cultura dos pais em relação à importância dos estudos clínicos

28 Conceito Ético Administrar um medicamento ineficaz ou tóxico, ou um medicamento eficaz em dose subterapêutica ou supra-terapêutica é antiético.

29 (A and B) 10-years-old subject with orbicularis oris (OO), masseter (MS), submental group (SUB) and laryngeal strap muscles (LSM) locations of EMG electrodes Michael Vaiman, Samuel Segal, Ephraim Eviatar. Surface electromyographic studies of swallowing in normal children, age 4 12 years. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology (2004) 68, 65 73

30 Traces of the normal swallow as recorded by surface EMG (rectified and filtered) (age 13 years, male) Michael Vaiman, Samuel Segal, Ephraim Eviatar. Surface electromyographic studies of swallowing in normal children, age 4 12 years. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology (2004) 68, 65 73