NÓDULO DA IRMÃ MARIA JOSÉ: UM SINAL DE NEOPLASIA MALIGNA INTERNA RELATO DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA

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1 1 Hospital do Servidor Público Municipal NÓDULO DA IRMÃ MARIA JOSÉ: UM SINAL DE NEOPLASIA MALIGNA INTERNA RELATO DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA Camila Simon Silva São Paulo 2011

2 2 CAMILA SIMON SILVA NÓDULO DA IRMÃ MARIA JOSÉ: UM SINAL DE NEOPLASIA MALIGNA INTERNA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal, para obter o título de Residência em Dermatologia Área: Dermatologia Orientador: Dr. Nilton Di Chiacchio São Paulo 2011

3 3 AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE E COMUNICADO AO AUTOR A REFERÊNCIA DA CITAÇÃO. São Paulo, 30 de agosto de 2011 Assinatura autor do autor: camislote@hotmail.com

4 4 CAMILA SIMON SILVA NÓDULO DA IRMÃ MARIA JOSÉ: UM SINAL DE NEOPLASIA MALIGNA INTERNA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal, para obter o título de Residência Médica na área de Dermatologia. Banca examinadora:

5 5 Aquele que tem uma profissão tem um bem; Aquele que tem uma vocação tem um cargo de proveito e honra Benjamim Franklin

6 6 RESUMO A cicatriz umbilical pode ser acometida por diversas dermatoses entre elas, processos benignos e malignos primários ou secundários. A metástase umbilical é rara, ocorrendo em 1 a 3 % dos casos de neoplasias intra-abdominais e ou pélvicas, e quando presente, recebe a denominação de Nódulo da Irmã Maria José. Este sinal clínico indica doença em estágio avançado, o que representa mal prognóstico. O caso apresentado é de um paciente, sexo feminino, 81 anos, negra, com história há um mês de sangramento em região umbilical associado ao aparecimento de tumoração local. Foi então encaminhada para o serviço de dermatologia, onde iniciou-se investigação diagnóstica, ressaltando a importância do médico no reconhecimento desta entidade. Palavras chave: Nódulo, Umbigo e Metástase

7 7 RESUMO EM LÍNGUA ESTRANGEIRA The umbilicus can be affected by various skin diseases among them are benign or malignant process, primary or secondary. Umbilical metastasis is rare, occurring in 1-3% of cases of intra-abdominal and or pelvic cancers, and when present, receives the name of Sister Mary Joseph's nodule. This clinical sign indicates advanced disease, which is poorly prognosis. The case reported is about a patient, female, 81 years, black, with a history of bleeding in the umbilical region associated with the onset of tumor site, a month ago. She was then referred to the dermatology service, where he began to research the diagnosis, stressing the importance of the physician in recognition of this entity. Keywords: Nodule; Umbilicus; Metastasis

8 8 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO 7 2. OBJETIVOS 8 3. REVISÃO DA LITERATURA Histórico Quadro clínico Diagnóstico Diferencial Patogênese RELATO DE CASO DISCUSSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 34 ANEXOS

9 7 1. INTRODUÇÃO Hipertensão arterial secundária é uma forma de hipertensão arterial potencialmente curável, encontrada em aproximadamente 3 a 5% dos hipertensos. As causas e os métodos de detecção são diferentes e o potencial de cura depende de detecção precoce e abordagem específica. (1-2) Algumas formas de hipertensão secundária têm sido mais prevalentes nos últimos anos, como: a doença renovascular por aterosclerose, associada à maior longevidade e envelhecimento da população; o hiperaldosteronismo primário, por mudanças de paradigmas de rastreamento; e a síndrome de apnéia obstrutiva do sono, pelo aumento da obesidade. (1) Uma estratégia comum na sequência da investigação, a partir da suspeita clínica, passando pela comprovação diagnóstica até o tratamento, pode aperfeiçoar a abordagem clínica com menor custo e maior benefício. A triagem da hipertensão secundária deve ser orientada para reduzir trabalho e custos, iniciando-se com anamnese e exame físico direcionados e minuciosos, seguidos de uma avaliação diagnóstica mínima, de baixo custo, mas que possa incorporar e ampliar a investigação dos indícios clínicos. (1-3) O presente trabalho objetiva relatar caso de hipertensão arterial secundária atendido no Serviço de Cardiologia do Hospital do Servidor Público Municipal e, a partir de tal caso, fazer revisão bibliográfica sobre o assunto.

10 8 2. Objetivos Relatar caso de hipertensão secundária atendido no Serviço de Cardiologia do Hospital do Servidor Público Municipal; Fazer uma revisão da literatura sobre hipertensão secundária.

11 9 3. Revisão da Literatura A prevalência de hipertensão arterial secundária (HAS-S) na população adulta é de aproximadamente 3 a 5%. (1) Para esse percentual de hipertensos existe a possibilidade de cura ou reversão da hipertensão. Em termos individuais, representa escapar de uma perspectiva de vida de permanente controle medicamentoso e não medicamentoso e de permanente convivência com os riscos e as conseqüências mórbidas da hipertensão. Em termos populacionais, levando em conta a alta prevalência da hipertensão arterial (HAS), estes pequenos percentuais podem significar um contingente de 1,5 a 3 milhões de pacientes, parte dos quais podem ser resgatados das filas dos centros de atendimento primário e secundário, onde permaneceriam por muitos anos consumindo medicação anti-hipertensiva e se submetendo ao custo médico e social das complicações e dos efeitos incapacitantes da hipertensão sistêmica. (1, 3-4) A detecção precoce da HAS-S pode determinar melhor prognóstico para o paciente, e exige de todo médico que lida com pacientes hipertensos buscar permanentemente indícios de hipertensão secundária. (1) A triagem da hipertensão secundária deve ser otimizada no sentido de poupar trabalho e custos, iniciando-se com uma anamnese e exame físico direcionados e minuciosos, seguidos de uma avaliação diagnóstica mínima, de baixo custo, mas que possa incorporar e ampliar a investigação dos indícios clínicos. A partir daí serão selecionados para investigação específica aqueles com maior probabilidade, escolhendo-se o teste ou os testes com maior sensibilidade e especificidade para cada situação, portanto com maior probabilidade de acerto. (1, 3)

12 Hipertensão secundária ao uso de drogas ou medicamentos Muitas substâncias, medicamentos ou drogas ilícitas, de fácil obtenção, podem desencadear hipertensão arterial em pessoas predispostas ou agravar um estado hipertensivo pré-existente. Entre as mais comuns, merecem destaque os anticoncepcionais, antiinflamatórios não hormonais, anoréticos, antidepressivos, psicotrópicos, imunossupressores e drogas ilícitas. (1-2) Os mecanismos são variados, existindo em comum o fato de que o estado hipertensivo é reversível com a suspensão, podendo retornar se o uso for retomado. Algumas destas substâncias podem desencadear estados hipertensivos severos ou acelerados podendo também persistir níveis residuais de hipertensão com a sua retirada. (1, 5) O diagnóstico depende de uma investigação cuidadosa e detalhada na anamnese, lembrando que um simples descongestionante nasal, ou uma inocente pastilha de alcaçuz, em uso abusivo, podem determinar um estado hipertensivo ou desencadear uma condição de refratariedade terapêutica. Eventualmente o nível sérico de algumas substâncias pode ser avaliado. (1, 5) Quando se trata de um medicamento que não possa ser retirado, medidas adicionais de controle pressórico devem ser acrescentadas, e a atenção e o cuidado redobrados. (1, 5)

13 Hipertensão secundária a doenças renais As doenças renais constituem causa freqüente de hipertensão. Respondem por cerca de 2,5 a 5% das causas de hipertensão nos adultos. Podem ser produzidas por nefropatias primárias ou associadas a doenças sistêmicas. Infelizmente nem sempre o tratamento da doença renal, quando existe, resulta em reversão completa ou cura da hipertensão, podendo ocorrer apenas melhora do controle pressórico. (1, 6-7) Em algumas doenças renais, como nas glomerulopatias, a hipertensão é não apenas um dado clínico de suspeita diagnóstica, mas também um marcador de atividade e evolução. Particularmente nas glomerulonefrites agudas proliferativas, mais especificamente na glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica, a hipertensão arterial desaparece com a evolução para a cura e persiste nos casos que evoluem para cronificação, marcando a atividade da doença. (6, 8) Na suspeita de HAS-S a doenças renais, a investigação complementar deve investigar marcadores renais e sistêmicos. Exame de urina (bioquímica e sedimento), proteinúria quantitativa, avaliação da função renal (creatinina sérica ou depuração da creatinina endógena) e imagem renais (ultra-sonografia, urografia excretora, ou cintilografia renal) podem determinar a natureza da doença renal. Eventualmente métodos adicionais como uretrocistografia miccional, tomografia ou biópsia renal são necessários. (1, 6) A seqüência e a combinação destes exames são importantes para conduzir ao diagnóstico, tendo como chaves o exame de urina e a medida da função renal do hipertenso provável nefropata. Sedimento normal, proteinúria ausente ou discreta

14 12 não nefrótica, e disfunção renal levam a se pensar em nefropatia túbulo-intersticial, nefroesclerose hipertensiva ou eventualmente uma vasculite. (1) Nos métodos básicos de imagens, a ultra-sonografia é superior à urografia excretora, pois mesmo em estágios avançados de insuficiência renal tem condições de fazer avaliações estruturais do rim com detalhes finos, podendo definir a fase da doença e seu potencial de recuperação, além de detectar cistos, cálculos, tumores e hidronefrose com a mesma eficiência. (1, 6) A uretrocistografia miccional pode diagnosticar um refluxo vesico-ureteral. Exames adicionais sorológicos permitem avançar na etiologia ou identificar doenças sistêmicas com comprometimento renal, como diabetes e o lúpus. (1, 6) A pesquisa de anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) é de grande sensibilidade no diagnóstico das vasculites necrotizantes pauce-imunes como a granulomatose de Wegener, doença de Churg-Strauss e na forma microscópica da poliarterite nodosa. A dosagem do complemento sérico é importante no diagnóstico e no seguimento de glomerulopatias agudas e da nefrite lúpica, sendo útil para controle de atividades e avaliação da terapêutica. (1, 6) Nos diabéticos, a dosagem da microalbuminúria é um excelente marcador do aparecimento da nefropatia que invariavelmente se acompanha de hipertensão arterial. A biopsia renal é fundamental em paciente com síndrome nefrítica com disfunção renal importante e rins ecograficamente normais podendo diagnosticar precocemente uma glomerulonefrite crescêntrica que exige tratamento rápido e agressivo para reverter a perda de função e a hipertensão arterial. (1, 6) O principal mecanismo da hipertensão nas doenças renais está relacionado com a perda progressiva da capacidade renal de excretar sódio, sendo, portanto, volumedependente. Entretanto, vários outros mecanismos podem estar envolvidos. A

15 13 síntese renal de substâncias vasoativas estaria desequilibrada pela maior produção de vasoconstrictores, como renina-angiotensina e diminuição de vasodilatadores como prostaglandinas e calicreina renais. A elevada sensibilidade a sal e o aumento da resistência periférica podem estar relacionados a níveis elevados do fator digoxina-simile endógeno, inibidor da Na+-K+-ATPase, desencadeados pela retenção volêmica. (1, 6) Alterações na função endotelial podem envolver a síntese do óxido nítrico, prejudicada pelo acúmulo de inibidores naturais da Oxido-nitro sintase, eliminados normalmente pelos rins, derivados metilados da L-arginina (dimetil e monometilarginina assimétrica-adma). Embora controversas, existem evidências de que a endotelina pode também ter participação na hipertensão secundária às nefropatias. (1, 6) 3.3. Hipertensão secundária a doença renovascular A doença renovascular é um achado comum em hipertensos com múltiplos fatores de risco e doença aterosclerótica extra-renal. Aproximadamente 10% dos casos de estenose da artéria renal são atribuídos à displasia fibromuscular, e a maior parte desses pacientes é do sexo feminino, tem menos de 50 anos e é tratada com sucesso com revascularização renal. (1, 9-10) Hipertensão renovascular é a causa mais freqüente de hipertensão curável e a segunda dentre as secundárias. Sua prevalência é de 1 a 5% da população adulta hipertensa, mas aumenta em sub-populações específicas, como idosos, diabéticos e

16 14 hipertensos malignos ou acelerados e refratários. Potencialmente curável, mas de baixa prevalência, exige cuidadosa triagem para otimizar sua detecção. (1, 9-10) A hipertensão renovascular classicamente é produzida por estenose de uma ou de ambas as artérias renais. Então o mecanismo envolve principalmente dois fatores interagindo entre si: o sistema renina-angiotensina e a volemia. Na estenose unilateral, a presença do rim contralateral íntegro exerce um efeito natriurético compensatório impedindo a expansão. (1, 9-10) Portanto a hipertensão é deflagrada e mantida, pelo menos nas fases iniciais, apenas pela hiperatividade do sistema renina-angiotensina. Na estenose bilateral, na estenose do rim único ou transplantado ou na coarctação da aorta acima das artérias renais, ocorrendo isquemia de todo o parênquima renal, inicialmente a hipertensão é deflagrada pelo sistema renina-angiotensina, porém não havendo natriurese compensatória ocorre expansão volêmica e a hipertensão é mantida pela interação do sistema renina-angiotensina com o estado da volemia. Estes fatores principais podem ser modulados por outros fatores pró-hipertensivos como aldosterona, digoxina-símile, tromboxane e endotelina ou anti-hipertensivos como prostaciclina, fator natriurético atrial e óxido nítrico, resultando em uma gama variada de estados hipertensivos, desde hipertensão severa, acelerada ou maligna até níveis de hipertensão leve ou limítrofe. (1, 9-10) Levando-se em conta os custos e os riscos da arteriografia, que é o método padrão para se diagnosticar as lesões das artérias renais, é na hipertensão renovascular onde o exercício clínico e a análise de decisão encontram sua maior aplicação para se chegar de forma eficaz ao diagnóstico. Partindo-se de marcadores clínicos pode-se estabelecer perfis de baixa, média e alta probabilidade para os quais se define a estratégia e os métodos de investigação e triagem. (1, 9-10)

17 15 Além do diagnóstico, como o tratamento invasivo da doença renovascular (angioplastia, cirurgia e stents.) nem sempre resulta em sucesso total em decorrência da duração da hipertensão e da sua repercussão renal e sistêmica, alguns dos métodos de detecção são também eficientes para se prever o resultado clínico do procedimento, principalmente em relação à pressão arterial. Neste aspecto os métodos que avaliam a ativação do sistema renina-angiotensina como a renina estimulada com captopril e o renograma pré e pós captopril se mostram particularmente úteis. (1, 10) O grau de sensibilidade e especificidade destes métodos de triagem permitem em muitos casos, encaminhar o paciente para a etapa final do diagnóstico através da arteriografia, já com a decisão terapêutica e o preparo para a angioplastia no mesmo procedimento. (1, 9-10) Na situação particular do rim contraído unilateral, a decisão entre remover ou eventualmente tentar revascularizar o rim pequeno deve levar em conta a dosagem da renina das veias renais, a medida da função residual do rim contraído pelo radioisótopo e suas dimensões e condições estruturais de parênquima pela ultrasonografia. Rins menores do que sete cm, hiperecogênicos, sem definição corticomedular, com função residual inferior a 20% do total e com níveis de atividade de renina em veia renal mais do que 50% elevados em relação à renina periférica devem ser retirados resultando em melhora do controle pressórico, sem prejuízo na função renal. (1, 10)

18 Hipertensão secundária a presença de Feocromocitoma A prevalência de feocromocitoma na população hipertensa em geral é baixa (de 0,1% a 0,6%), mas o diagnóstico e o tratamento dessa doença são importantes em virtude da hipertensão de difícil controle, da possibilidade de desencadear crise hipertensiva se o tumor for estimulado e da possibilidade de o tumor ser maligno. Cefaléia, palpitação e sudorese são os achados mais comuns, mas a apresentação clínica do feocromocitoma é muito variável. O feocromocitoma está associado a um aumento da variabilidade pressórica decorrente das flutuações nos níveis de norepinefrina secretada pelo tumor. (1, 11) Os feocromocitomas são tumores formados em órgãos que têm origem embriológica a partir de células dos tecidos cromafim, da primitiva crista neural, e embora predominando nas glândulas supra-renais têm localização diversa como cadeia simpática paraganglionar, órgão de Zuckerkandl, bexiga urinária, coração e sistema nervoso central. Embora raros, cerca de 0,5% dos pacientes hipertensos são de bom prognóstico, com alto potencial de cura quando identificados e retirados. (1, 11) São tumores secretores de catecolaminas, principalmente noradrenalina, e em virtude das ações hemodinâmicas e metabólicas destes hormônios, sua apresentação clínica embora típica em muitos casos pode ocorrer de forma tão variada que o paciente freqüentemente procura vários médicos de diferentes especialidades, antes que o diagnóstico seja feito. (11) Suas manifestações clínicas podem simular entre outras, hipertensão essencial, infarto do miocárdio, hipertiroidismo, síndrome do pânico, distúrbios psiquiátricos,

19 17 etc. Em alguns pacientes podem estar associados com outros tumores ou outras síndromes neuroendócrinas como na neoplasia endócrina múltipla (NEM tipo II), neurofibromatose e doença de Von Hippel-Lindau. (1, 11) Em geral é benigno, de crescimento lento, cuja malignidade. Decorre principalmente das manifestações clínicas e dos efeitos dramáticos dos níveis elevados das catecolaminas séricas. (1, 11) Sua apresentação clínica é característica, principalmente quando se manifesta em crises, o que ajuda na detecção. Entretanto é exatamente este fato que se confunde com outras condições de hiperatividade de sistema nervoso simpático tornando difícil o diagnóstico diferencial. Particularmente, a tríade constituída por cefaléia, taquicardia e sudorese, em pacientes hipertensos tem sido relatada como de sensibilidade diagnóstica superior a 90%%. (1, 11) De qualquer maneira a triagem laboratorial é sempre indicada a partir de uma suspeita clínica ou do achado acidental de imagem em supra-renal de paciente hipertenso, levando-se em conta a eficiência dos testes de triagem. (1, 11) A etapa inicial é a demonstração da existência do feocromocitoma pela determinação das catecolaminas plasmáticas ou da excreção urinária de catecolaminas livres ou seus metabólitos. É importante considerar o custo e a disponibilidade além da eficiência do método. Pode-se iniciar pela dosagem dos metabólitos urinários ácido vanil-mandélico e/ou metanefrina que são mais disponíveis e menos onerosos e apresentam grande sensibilidade diagnóstica. (1, 11) Havendo disponibilidade podem ser dosados também as catecolaminas livres na urina de 24 horas que no feocromocitoma apresentam valores superiores ao dobro do limite máximo da normalidade. (1, 11)

20 18 A dosagem das catecolaminas plasmáticas pode ser usada para triagem inicial e, principalmente, para confirmar o diagnóstico ou determinar o curso posterior da investigação. Valores superiores a 2000 pg/ml (epinefrina + norepinefrina) confirmam o diagnóstico. Valores intermediários entre 1000 e 2000 pg/ml são altamente sugestivos, e inferiores a 500 pg/ml praticamente descartam feocromocitoma. (1,11) Quando os níveis se encontram na faixa intermediária entre 500 e 2000 pg/ml/2 deve-se proceder a um teste de supressão com clonidina. Se os níveis plasmáticos das catecolaminas caírem abaixo de 500 pg/ml, 2 horas após a administração oral de 0,3 mg de clonidina, a hipótese de feocromocitoma é bastante improvável. (1, 11) Testes provocativos estão praticamente abandonados, entretanto recentemente o uso da metoclopramida tem sido sugerido. Diagnosticada a existência do feocromocitoma a tarefa seguinte é encontrar ou confirmar sua localização. Convém lembrar que aproximadamente 97% dos feocromocitomas localizam-se no abdome devendo o rastreamento concentrar-se nesta região, sabendo-se que de 10 a 15% estão fora das supra-renais. (1, 11) A tomografia computadorizada (TC) tem boa definição diagnóstica, mesmo para tumores pequenos, o que não ocorre com a ultra-sonografia. Já a ressonância nuclear magnética (RNM), embora com menor definição do que a TC tem a propriedade de produzir imagens dos feocromocitomas com intensidade de sinal diferenciada, ou seja, quando adquiridas em T1 são imagens de pouca intensidade (isosinal em relação ao fígado), mas quando adquiridas em T2 se apresentam como imagens muito intensas e brilhantes (hipersinal) que se destacam em relação ao fígado e outros órgãos abdominais, ajudando na localização de tumores extraadrenais. (1, 11)

21 19 Outro método de grande utilidade para localização dos feocromocitomas é a cintilografia com a metaiodobenzilguanidina (MIBG). A benzilguanidina marcada com iodo radioativo (I131 ou raramente I123) tem grande afinidade com as catecolaminas, fixandose em seus depósitos. Pode-se então realizar mapeamentos de corpo inteiro, localizando-se não apenas os tumores solitários, mas também os bilaterais ou múltiplos e possíveis metástases, facilitando a ressecção cirúrgica e a cura do paciente. (1, 11) 3.5. Hipertensão secundária ao Hiperaldosteronismo primário A síndrome de excesso de aldosterona foi descrita pela primeira vez por Jerome Conn, em 1955, em uma paciente com hipopotassemia, hipertensão grave e tumor adrenal. Entretanto, o conceito moderno de hiperaldosteronismo difere do aldosteronismo primário clássico. Não são mais necessários hipopotassemia e tumores adrenais para diagnosticar hiperaldosteronismo. Na verdade, uma porcentagem substancial de pacientes com hiperaldosteronismo tem níveis normais de potássio. (1, 12-13) Sabe-se agora que o hiperaldosteronismo é a causa mais freqüente de hipertensão secundária e que contribui para a resistência ao tratamento. Entre pacientes não-tratados, a prevalência de hiperaldosteronismo aumenta de acordo com a gravidade da hipertensão: 2% em pacientes com hipertensão do estágio 1, 8% em pacientes com hipertensão do estágio 2 e 13% em pacientes com hipertensão do estágio 3. A prevalência de hiperaldosteronismo é ainda maior em

22 20 pacientes com hipertensão refratária, variando de 17% a 22% em diversos estudos. (1, 12) É um tipo de hipertensão secundária causado pela produção excessiva de aldosterona e cuja fisiopatologia é aquela dos modelos de hipertensão por excesso de mineralocorticóide, nos quais o fenômeno central é a retenção hidrossalina levando a um estado de expansão volêmica associado a um aumento da resistência vascular periférica decorrente de ajustes compensatórios ao hiperfluxo tecidual e da provável ação de fatores natriuréticos vasoconstrictores, como a digoxina-símile, desencadeados pelo próprio estado de expansão. (1, 13) Pode ser recorrente de duas causas principais: a primeira é o adenoma de supra-renal produtor de aldosterona, e a segunda a hiperplasia bilateral das suprarenais. (1, 13) Embora estas duas causas determinem manifestações clínicas semelhantes, os adenomas cursam como níveis pressóricos mais elevados, hipocalemias mais severas e mais sintomáticas e apresentam menor resposta ao antagonista de aldosterona (espironolactona). (14-15) Um diagnóstico inicial de excesso de aldosterona pode ser feito pela detecção de níveis elevados de aldosterona plasmática e urinária na presença de atividade da renina plasmática suprimida. A relação aldosterona/renina (RAR) apresenta sensibilidade e especificidade suficientes para servir como teste eficaz para triagem de hiperaldosteronismo. Embora os valores exatos do teste de RAR variem bastante entre os estudos, o seu valor preditivo negativo é suficiente para que uma RAR baixa (<20, quando a aldosterona plasmática é expressa em ng/dl e a atividade da renina plasmática é expressa em ng/ml/min) exclua de forma confiável o diagnóstico de hiperaldosteronismo. A especificidade da RAR é menos confiável, de modo que uma

23 21 RAR elevada (>20-30) sugere, mas não diagnostica, a existência de hiperaldosteronismo. Conseqüentemente, uma RAR elevada levanta suspeitas desse quadro, mas o diagnóstico precisa ser confirmado. (12-13) Uma maior taxa de excreção urinária de aldosterona em 24 horas confirma o diagnóstico de hiperaldosteronismo em pacientes com hipertensão arterial. Como uma primeira abordagem, podem-se determinar a RAR, a excreção urinária de aldosterona em 24 horas e a concentração de sódio em pacientes com dietas normais. Se as excreções de aldosterona e sódio estiverem altas (> 12µg / 24h e > 200 meq / 24h, respectivamente), indicando ingestão elevada crônica de sal, não é necessário adicionar sobrecarga salina para confirmar o diagnóstico de hiperaldosteronismo. Quando a aldosterona está elevada mas o sódio está baixo (<200 meq/24h) na primeira amostra, repetimos a coleta de urina após suplementação oral de sal suficiente para aumentar a concentração de sódio > 200 meq / 24h. (1, 13) Após a confirmação de hiperaldosteronismo pelos exames bioquímicos, recomenda-se a realização de tomografia computadorizada com cortes finos para tentar identificar a presença de tumores da supra-renal. Mesmo quando o diagnóstico de hiperaldosteronismo é confirmado pelos exames bioquímicos, as imagens tomográficas têm pouca especificidade para a identificação de adenoma, e a coleta seletiva de veias supra-renais pode confirmar ou excluir uma lateralização na excreção de aldosterona compatível com adenoma unilateral. Em pacientes com adenoma unilateral, deve-se analisar a possibilidade de adrenalectomia laparoscópica. Para pacientes com contra-indicação à cirurgia ou que não têm tumores, o tratamento com antagonistas dos receptores mineralocorticóides promovem a redução da PA e a regressão das lesões em órgãos-alvo. (12, 15)

24 Hipertensão secundária a Síndrome da Apnéia Obstrutiva o Sono A Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono é reconhecida como fator de risco independente para hipertensão arterial. Quarenta por cento dos pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica apresentam SAOS associada, nãodiagnosticada e não-tratada. Sessenta por cento dos pacientes portadores de SAOS são hipertensos. Estudos recentes confirmam essa alta prevalência entre ambas as condições e mostram que, em um período de quatro anos, aqueles indivíduos com um índice de apnéia/hipopnéia maior que quinze por hora de sono têm um risco três vezes maior de desenvolver HAS. (16-18) A associação entre SAOS e hipertensão é sugerida por uma série de estudos populacionais e coortes, estudos observacionais em pacientes atendidos em clínicas de hipertensão e de sono. Um estudo clínico recente demonstrou a relação linear entre HAS e a severidade da apnéia obstrutiva do sono, com cada episódio de apnéia extra aumentando em 1% o risco para hipertensão. (19) A hipertensão arterial associada à SAOS é comumente refratária à terapêutica medicamentosa e possui maior tendência a causar lesão de órgão-alvo, como a hipertrofia ventricular esquerda. Pacientes com SAOS têm grande variabilidade da pressão arterial durante a noite, podendo não apresentar o descenso noturno observado em indivíduos normais, levando a um valor médio noturno elevado, mesmo nas situações em que se observam níveis pressóricos normais durante o dia. (20-21)

25 23 A atividade simpática aumentada em condições basais e em resposta à estimulação dos quimiorreceptores pela hipóxia e hipercapnia, inclusive durante a vigília, está implicada na fisiopatologia da hipertensão associada à SAOS. Além do envolvimento do sistema nervoso autônomo, podem ser destacados outros mecanismos, tais como níveis mais altos de endotelina, peptídeo de ação vasoconstritora, e ação dos peptídeos vasoconstritores do sistema reninaangiotensina-aldosterona. (22)

26 24 4. Relato de Caso HBS, 76 anos, sexo feminino, natural de Ribeirão Preto-SP, procedente de São Paulo-SP, aposentada. Paciente, sabidamente hipertensa, iniciou acompanhamento no Serviço de Cardiologia do Hospital do Servidor Público Municipal (HSPM) em fevereiro de 2008 com queixas de palpitações intermitentes há aproximadamente seis anos. Vinha em uso irregular de amiodarona 100mg/dia; AAS 100mg/dia; ciprofibrato 100mg/dia; enalapril 40 mg/dia; hidroclorotiazida 25 mg/dia; metildopa 1000mg/dia e anlodipina 5mg/dia. Paciente não sabia informar o porquê da prescrição da amiodarona. Além da HAS, era portadora de osteoartrose de coluna lombar, artrose de joelho direito e escoliose, os quais tratava com uso de analgésicos e anti-inflamatórios (AINE) de forma esporádica. Negava tabagismo, diabetes ou doença cardiovascular prévia. Na ocasião, apresentava-se ao exame físico em bom estado geral, corada, hidratada, afebril, acianótica, eupnéica, orientada, com ritmo cardíaco irregular a ausculta, freqüência cardíaca (FC) de 80 bpm e pressão arterial (PA) de 220x100 mm Hg, em ambos os membros superiores. Foram levantadas as hipóteses de arritmia crônica há esclarecer e hipertensão de difícil controle, provavelmente decorrente do uso de AINE e da baixa aderência ao tratamento. Como conduta inicial, foram mantidas as medicações antihipertensivas; orientado sobre os risco do uso irregular dos remédios e solicitado pesquisa de lesões de órgãos-alvo (eletrocardiograma, ecocardiograma, hemograma, bioquímica, perfil lipídico e função renal).

27 25 Em maio de 2008, paciente retornou com controle pressórico inadequado e passou a usar enalapril 40mg/dia, hidroclorotiazida 25mg/dia, metildopa 1500mg/dia e nifedipina retard 30mg/dia. Mesmo assim, não obteve controle satisfatório da pressão arterial, retornando em setembro de 2008 com queixa de fraqueza generalizada e exame laboratorial (setembro/2008) mostrando potássio sérico alterado (K + = 2,8 meq/l; normal = 3,5 5,3), estando nessa ocasião sem usar a hidroclorotiazida, suspensa em agosto/2008 por médico do pronto-socorro. Todos os outros exames de rotina estavam dentro da normalidade (glicemia, creatinina, colesterol total e exame do sedimento urinário). Radiografia de tórax mostrava área cardíaca discretamente aumentada, sem alterações do parênquima pulmonar. O eletrocardiograma (16/09/08) apresentava bradicardia sinusal, sem extra-sístoles. Ecocardiograma (maio/2008) demonstrava hipertrofia ventricular esquerda moderada, com fração de ejeção de 64%, disfunção diastólica discreta e insuficiência aórtica moderada. Na ocasião, também trouxe dois relatos de atendimento no pronto-socorro (28/08/08 e 13/09/08) por pressão elevada e palpitações. Exames do atendimento evidenciavam: 28/08/08 (figura 1): - ECG: ritmo sinusal, sem alterações morfológicas, bloqueio divisional anterosuperior. - K: 2,6 meq/l 13/09/08 (tabela 1, figura 3): - ECG: fibrilação atrial com morfologia de bloqueio de ramo esquerdo. - K: 2,8 meq/l

28 26 Revisão de exames prévios revelou hipocalemia persistente apesar da reposição de potássio ou da suspensão de diurético. Questionada, paciente lembrou que em 2003 precisou ficar em observação em P.S. de outro serviço devido a potássio de 2,5mEq/L. Foram levantadas as hipóteses de Hipertensão Arterial Secundária (HAS- S) e Síndrome Bradi-taqui. O achado laboratorial de hipocalemia chamou a para a hipótese de hiperaldosteronismo primário. Desse modo, procedeu-se à investigação diagnóstica. Em novembro de 2008, paciente consegue retornar com exames solicitados: - Aldosterona plasmática: 39,5 ng/dl (normal = 1-16 ng/100 ml) - renina direta: 1,9 uu/ml - renina plasmática: 0,6 ng/dl/h - relação aldosterona/renina: 65,8 Foi submetida a tomografia (TC) das adrenais (março de 2009) que evidenciou glândula supra-renal direita com massa bem circunscrita, uniforme, ovalada, unilateral, com dimensões 1,7x1,1 cm de diâmetro máximo, obliterando parcialmente toda a glândula. Foi encaminhada ao serviço de endocrinológica para acompanhamento conjunto. Optou-se por não realizar confirmação diagnóstica com o teste de sobrecarga salina por trata-se de pacientes com múltiplas co-morbidades e com hipertensão arterial estágio 3, além da dificuldade de conseguir esse exame pelo nosso serviço. Outros métodos confirmatórios foram descartados pela recusa da paciente em suspender medicações anti-hipertensivas ou substituí-las por outras classes. Cirurgia para retirada do adenoma foi descartada tanto pelas condições clínicas da paciente com pela recusa da mesma pelo procedimento. Instituído tratamento

29 27 clínico com espironolactona 50mg/dia com boa resposta clínica caracterizada por controle pressórico e redução de medicações anti-hipertensivas. Na última consulta, paciente apresentava PA média de 120x70 mmhg (em uso de espironolactona 50mg/dia, enalapril 40mg/dia e nifedipina retard 20mg/dia), ritmo cardíaco regular sem uso de antia-arrítimico, com FC de 70bpm, e potássio sérico de 5 meq/l.

30 28 5. Discussão Nossa paciente apresentava uma história de hipertensão arterial com controle insatisfatório dos níveis pressóricos pelas medidas da PA no consultório e residenciais. Apesar dos níveis séricos de potássio apresentarem-se persistentemente diminuídos, paciente não foi investigada para hipertensão secundária no início do seu acompanhamento. Apenas em setembro de 2008, as queixas de fraqueza generalizada associadas a hipocalemia persistente e níveis elevados de PA levantaram a suspeita de hiperaldosteronismo primário. O Hiperaldosteronismo Primário (HAP) é uma síndrome decorrente do aumento da secreção autônoma de aldosterona pela glândula adrenal, independente do controle da renina. (12, 23) A aldosterona, hormônio mineralocorticóide produzido na zona glomerulosa da adrenal, está envolvida na homeostase pressórica e promove retenção de sódio e excreção de potássio pelo rim. A prevalência de HAP em pacientes hipertensos é fica em torno de 6,1%, mas pode variar de 3% a 22%, sendo mais alta nos hipertensos em estágio 3 e/ou de difícil controle. (12-13, 24) A abordagem do hiperaldosteronismo primário inclui quatro etapas principais: rastreamento, confirmação do diagnóstico, diagnóstico diferencial entre hiperplasia e adenoma, e tratamento. O rastreamento deve ser realizado em todo hipertenso com hipocalemia espontânea ou provocada por diuréticos (como no caso descrito), em hipertensos resistentes aos tratamentos habituais e em hipertensos com tumor adrenal. (1)

31 29 Para o rastreamento, utiliza-se a dosagem do potássio sérico, a excreção urinária de potássio em 24 horas e a medida da razão aldosterona sérica/ atividade da renina plasmática (RAR). (1) O achado de hipocalemia em pacientes hipertensos, principalmente de ocorrência espontânea, sugere excesso de mineralocorticóide. Entretanto, a normocalemia não exclui o diagnóstico, já que até 38% dos pacientes com adenoma de adrenal e a maioria daqueles com aldosteronismo sensível a glicocorticóide (ASG) apresentam níveis séricos normais de potássio. A excreção urinária de potássio em coleta de 24 horas >30 meq/dia, principalmente em vigência de potássio sérico baixo, sugere o diagnóstico de HAP. (4, 12-13, 23) Os achados clínicos do HAP são inespecíficos e resultam da depleção de potássio, como fraqueza muscular ou câimbras, paralisia periódica ou tetania. Noctúria e poliúria, decorrentes do defeito de concentração tubular induzido pela hipocalemia (potássio sérico <3,2 meq/l) podem ocorrer. Hiperglicemia pode ocorrer associada à redução da secreção de insulina causada pela redução do potássio. (4, 7, 12) No caso descrito, as principais manifestações da hipocalemia foram fraqueza generalizada e alterações intermitentes no ritmo cardíaco. Além da hipocalemia, outras características laboratoriais aumentam a suspeita de HAP: alcalose metabólica leve (bicarbonato sérico >31mEq/l) e hipernatremia relativa (Na sérico >142 meq/l). A hipernatremia está relacionada à diminuição de vasopressina secundária à expansão de volume plasmático ou induzida pela hipocalemia. (12) A dosagem de aldosterona sérica pode mostrar sobreposição nos casos de HAS essencial, porém valores >20 ng/dl sugerem fortemente o diagnóstico de HAP. A razão RAR é o teste de escolha para rastreamento do HAP e quando acima de 30

32 30 sugere a presença da doença. (1, 12, 25) Não é necessário suspender os antihipertensivos para realizar o rastreamento, já que o seu uso não parece afetar significativamente a razão RAR. (7, 24, 26) No caso descrito, o nível elevado de aldosterona sérica e da razão RAR eram compatíveis com HAP. Paciente com rastreamento positivo para hiperaldosteronismo primário deve ter este diagnóstico confirmado pela determinação de aldosterona após sobrecarga de sal realizada pela administração endovenosa de soro fisiológico (2 l em 4 horas) ou pela administração via oral, durante quatro dias, de acetato de fludrocortisona (0,1 mg 6/6 horas), além de dieta rica em sal. Os níveis séricos de potássio devem ser mantidos >3,0 meq/l durante a realização dos testes. Os pacientes são orientados a ingerir sal livremente, mas o ideal é g de cloreto de sódio por dia, durante três dias consecutivos Pacientes com concentrações de aldosterona > 5 ng/dl e > 6 ng/dl, após o final do primeiro e do segundo testes, respectivamente, têm o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário confirmado. (1, 12-13) O teste da infusão salina, também usado para confirmar a presença de HAP, mostra que a expansão de volume intravascular não é capaz de suprimir os níveis de aldosterona sérica. O teste é realizado com o paciente em repouso, posição supina e no período da manhã. Pode ser necessário repor potássio se os níveis séricos estiverem baixos ou no limite inferior da normalidade. A solução, na forma de soro fisiológico, é infundida por 4 horas num total de 2 litros. A aldosterona sérica é medida no início e ao fim da infusão, e o diagnóstico é confirmado se seus níveis não diminuírem para menos de 10 ng/dl após a infusão. Esse teste não deve ser realizado naqueles com HAS grave, com lesões em órgão-alvo, retinopatia ou história recente de acidente vascular cerebral (AVC), cardiopatia isquêmica ou insuficiência cardíaca. (12, 23)

33 31 Para realizar os testes confirmatórios, o paciente não pode estar utilizando drogas que interfiram no eixo renina-angiotensina-aldosterona. A espironolactona deve ser suspensa 6 semanas antes. Podem ser utilizados os anti-hipertensivos do tipo bloqueadores alfa-adrenérgicos e antagonistas dos canais de cálcio.(13) No caso descrito, o paciente não foi submetido ao teste da infusão salina devido as múltiplas co-morbidades e a hipertensão grave apresentada. O terceiro passo no diagnóstico do hiperaldosteronismo primário é fazer a diferenciação entre hiperplasia e adenoma, essencial para o tratamento adequado dessas duas condições. Isso pode ser feito a partir de dados clínicos, laboratoriais, radiológicos e, finalmente, da determinação da aldosterona nas veias adrenais por cateterismo das adrenais, que indica se existe lateralização na produção de aldosterona ou se ela é bilateral. (27) O adenoma produtor de aldosterona (APA) corresponde de 9% a 50% dos casos de HAP, enquanto que o hiperaldosteronismo idiopático (HAI), associado à hiperplasia adrenal bilateral, corresponde a 50% a 90% dos casos de HAP. (13, 23, 27) A tomografia (TC) de adrenais é o exame de escolha após a confirmação de excesso de aldosterona. No HAI, as glândulas adrenais aparecem normais ou com hipertrofia simétrica, com ou sem nodularidades. O aparecimento de lesão solitária de baixa densidade e com diâmetro menor que 2 cm, como no caso descrito, sugere APA, enquanto lesões >3 cm sugerem o diagnóstico de carcinoma adrenal. A ressonância nuclear magnética não tem vantagens em relação à TC. (7) (23) O cateterismo de veias adrenais representa o método mais sensível de diferenciação entre APA e HAI. Está indicado nos casos de alta probabilidade de APA (<50 anos, aldosterona sérica >20 ng/dl, aldosterona urinária >30 ug/24 horas,

34 32 potássio sérico <3,0 meq/l), mas a TC de adrenais mostra glândulas de aparência normal, com espessamento de ramos ou com anormalidades bilaterais. O procedimento inclui a infusão de ACTH 50 μg/hora, 30 minutos antes da cateterização, continuando durante o procedimento para minimizar as flutuações da aldosterona mediadas pelo estresse. (7, 23) A cateterização via veia femoral, para obtenção de amostras de sangue das veias adrenal direita, adrenal esquerda e cava inferior, é realizada para medir aldosterona e cortisol. A dosagem de cortisol, maior nas veias adrenais do que na veia cava inferior, mostra que o cateter está posicionado adequadamente. Uma relação aldosterona/cortisol >5:1 é obtida no lado de maior produção de aldosterona. A relação aldosterona/cortisol no lado não afetado é menor que a relação na veia cava inferior, evidenciando, dessa forma, supressão contralateral. (12), (23) A adrenalectomia total unilateral é o tratamento de escolha nos casos de APA, carcinoma e hiperplasia adrenal unilateral. A abordagem laparoscópica está associada com menor tempo de internação e menor morbidade. A hipocalemia é corrigida rapidamente após adrenalectomia por APA, embora a hipertensão possa persistir por alguns meses após o procedimento. Lesões em órgãos-alvo, alterações de tônus vascular, nefroesclerose ou hipertensão essencial podem colaborar para a elevação da pressão arterial após a cirurgia. O manejo clínico é reservado para pacientes com doença bilateral, com alto risco cirúrgico ou que não desejam se submeter à cirurgia. (1) (12)(23) A terapia medicamentosa nesses casos segue durante o resto da vida. O tratamento clínico consiste em administrar espironolactona ( mg/dia) ou amilorida (10-30mg); outros anti-hipertensivos (principalmente os antagonistas dos canais de cálcio) são necessários, em geral, para atingir controle de pressão arterial.

35 33 Não há indicação para uso de potássio suplementar de rotina em conjunto com os outros agentes, pois pode haver hipercalemia. (1, 7) No caso apresentado, a paciente apresentou bom controle pressórico com adição da espironolactona sendo optado por não indicar cirurgia devido as múltiplas co-morbidades.

36 34 6. Referências Bibliográficas 1. VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Rev Bras Hipertens 2010;17(1): Scuotto F, Gonzaga C, Sousa M, Borelli F, Lotaif L, Jr. OP, et al. Hipertensão arterial resistente verdadeira: sabendo identificar e conduzir. Rev Bras Hipertens. 2009;16(2): Jr. OP, Sousa MGd, Amodeo C. Fluxograma na abordagem diagnóstica da hipertensão resistente. Rev Bras Hipertens. 2009;16(Suppl 1):S7-S9. 4. Martins LC, Martins LdMB, Ubaid-Girioli S, Júnior HM. Tratamento medicamentoso do paciente com hipertensão de difícil controle. Rev Bras Hipertens. 2008;15(1): Plavnik FL. Hipertensão arterial induzida por drogas: como detectar e tratar. Rev Bras Hipertens. 2002;9: Franco RJdS. Hipertensão secundária à nefropatia diagnóstico e tratamento. Rev Bras Hipertens. 2002; 9: Pimenta E, Calhoun DA, Oparil S. Mecanismos e Tratamento da Hipertensão Arterial Refratária. Arq Bras Cardiol. 2007;88(6): Luft FC. Hypertensive nephrosclerosis: update. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13: Praxedes JN. Hipertensão renovascular: epidemiologia e diagnóstico. Rev Bras Hipertens. 2002;9: Safian RD, Textor SC. Renal artery stenosis. N Engl J Med. 2001;344: Malachias MVB. Feocromocitoma diagnóstico e tratamento. Rev Bras Hipertens. 2002;9: Camargo EG, Detanico AB, Pedrini RO, Silveiro SP. Hiperaldosteronismo primário. Rev HCPA. 2008;28(1): Kater CE. Hiperaldosteronismo primário: novas tendências. Rev Bras Hipertens. 2002;9: Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlöf B, Sever PS, Wedel H, et al. Effect of Spironolactone on Blood Pressure in Subjects With Resistant Hypertension. Hypertension. 2007;49: BOSCARO, M. et al. Diagnosis and management of primary aldosteronism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15:

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38 Anexos Figura 1: ECG de 28/08/08 - ritmo sinusal, sem alterações morfológicas, bloqueio divisional antero-superior. Figura 2: ECG de 13/09/08 - fibrilação atrial com morfologia de bloqueio de ramo esquerdo.