150 mg, em blister com 10 cápsulas; Isoniazida 200 mg + rifampicina 300 mg, em blister com 10 cápsulas

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1 Nome Genérico: isoniazida + rifampicina Classe Química: derivado sintético do ácido isonicotínico (isoniazida) derivado semi-sintético da rifamicina (rifampicina) Classe Terapêutica: tuberculostático Forma Farmacêutica e Apresentação: Isoniazida 100 mg + rifampicina 150 mg, em blister com 10 cápsulas; Isoniazida 200 mg + rifampicina 300 mg, em blister com 10 cápsulas INDICAÇÕES Tuberculose A apresentação das duas drogas em uma única cápsula tem por finalidade facilitar a prescrição e o uso pelos pacientes, reduzindo o abandono do tratamento e, assim, diminuir o número de novos casos de tuberculose resistente. CONTRA-INDICAÇÕES Insuficiência hepática; Hipersensibilidade conhecida a uma ou a ambas as drogas. POSOLOGIA Pacientes tratados pela primeira vez (esquema I) - 2RHZ/4RH: 0 a 9 anos de idade: usam as drogas separadamente; rifampicina em suspensão. Pacientes de 20 kg a 35 kg: dose total diária (300 mg rifampicina mg isoniazida). Pacientes de 35 kg a 45 kg: dose total diária (450 mg rifampicina mg isoniazida). Pacientes de peso maior que 45 kg: dose total diária (600 mg rifampicina mg isoniazida). ISONIAZIDA + RIFAMPICINA TUBERCULOSTÁTICO Duração do tratamento: 6 meses. Nos 2 primeiros meses acrescenta-se pirazinamida conforme esquema: Pacientes de 20 kg a 35 kg: mg/dia; Pacientes de 35 kg a 45 kg: mg/dia; Pacientes de peso maior que 45 kg: mg/dia. Pacientes que interromperam um tratamento (esquema IR) - 2RHZE/4RHE: Esquema anterior acrescido de etambutol. 181 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 181

2 TUBERCULOSTÁTICO ISONIAZIDA + RIFAMPICINA Nos 6 meses de tratamento acrescenta-se etambutol conforme esquema: Pacientes de 20 kg a 35 kg: 600 mg/dia; Pacientes de 35 kg a 45 kg: 800 mg/dia; Pacientes de peso maior que 45 kg: mg/dia. Pacientes com tuberculose meningoencefálica (esquema II) - 2RHZ/ 7RH: mesmo esquema I com duração de 9 meses. R = rifampicina H = isoniazida Z = pirazinamida E = etambutol Isoniazida + rifampicina deve ser ingerida, preferentemente, em jejum ou 1 hora antes ou 2 horas após as refeições, em tomada única. Em caso de intolerância digestiva, administrar junto com uma refeição. Consulte também as Diretrizes brasileiras para tuberculose 2004, do II Consenso Brasileiro de Tuberculose. PRECAUÇÕES Mesmas precauções do uso dos medicamentos isolados Monitoramento da função hepática, com determinação das transaminases séricas, é recomendável durante o tratamento com este medicamento, especialmente nos pacientes com doença hepática crônica pré-existente. Estados de desnutrição, alcoolismo e diabetes podem predispor à neuropatia periférica, com risco aumentado pelo uso de isoniazida. Nestes pacientes, o uso de piridoxina é recomendável. Quando o nível de saúde geral de uma comunidade é baixo, esta medida deve ser geral. Pacientes epilépticos devem ser cuidadosamente controlados, pelo risco de ataques convulsivos provocados pela isoniazida. Ao primeiro sinal de reação de hipersensibilidade, este medicamento deve ser suspenso e reinstituído em doses graduais, com os fármacos isolados, um após o outro, quando da melhora dos sintomas. Monitoramento da função hepática, com determinação das transaminases séricas é recomendado nesta situação. Pacientes em uso de anticoagulantes devem ajustar as doses e controlar o tempo de protrombina com maior freqüência. Os anticoncepcionais orais devem ser substituídos por outros métodos, durante o uso de rifampicina. Os pacientes devem ser advertidos da coloração vermelho-amarronzada ou vermelho-alaranjada dos líquidos orgânicos, como a urina, suor, lágrimas e até das lentes de contato. Reações imunológicas graves, resultando em insuficiência renal, hemólise e trombocitopenia podem ocorrer em pacientes que retomam o tratamento após um período longo de abandono. Nestes casos raros, o medicamento deve ser imediatamente e definitivamente suspenso. 182 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 182

3 Os pacientes devem ser alertados para evitar o uso de bebidas alcoólicas, por risco de hepatite e neurite periférica e para comunicar ao serviço de saúde a ocorrência de fraqueza, fadiga, perda de apetite, náuseas ou vômitos, escurecimento da urina, dormência nas mãos e pés. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: categoria C do FDA (vide pág. 10) Sempre que possível, a rifampicina e isoniazida devem ser usadas durante a gravidez, para tratamento da tuberculose. A amamentação não deve ser suspensa. Vitamina K deve ser administrada ao recém-nascido pelo risco de hemorragia pós-natal. Avaliar a necessidade de adição de piridoxina à gestante e nutriz. EFEITOS ADVERSOS / REAÇÕES COLATERAIS Os efeitos adversos decorrentes do uso da associação em doses fixas de isoniazida + rifampicina são os mesmos das drogas isoladamente. Efeitos adversos / Reações Colaterais Isoniazida: Neurite periférica, geralmente precedida de parestesia dos pés e das mãos, é o efeito adverso mais comum da isoniazida. Ocorre mais freqüentemente em pacientes mal-nutridos e nos predispostos a neurites, como alcoólatras ou diabéticos. Os efeitos neurotóxicos podem ser prevenidos ou melhorados com administração simultânea de piridoxina (10 a 50 mg/dia). Elevação transitória das transaminases e aumento de bilirrubina podem ocorrer em 10 a 20% dos pacientes, mas geralmente retornam aos valores normais com a continuidade do tratamento. A incidência de hepatite associada à isoniazida é menor em pacientes com menos que 20 anos do que naqueles maiores de 35 anos ou que fazem uso diário de álcool. + Mais freqüentes 0 Raros ou muito raros (todos graves) SNC: neurite periférica (grave), neurotoxicidade, neurite ótica, convulsão, encefalopatia tóxica, ataxia, estupor, zumbidos, euforia, distúrbio da memória, sonolência e psicose. AD: hepatite (grave), diarréia, náusea, vômitos, dor gástrica, disfunção progressiva do fígado, ictérica e hepatite grave, especialmente em pacientes alcoólatras; boca seca. HEMAT: discrasias sangüíneas, agranulocitose, eosinofilia, trombocitopenia, meta-hemoglobinemia, anemia sideroblástica ou aplástica. DERM: pelagra. Outros: acidose metabólica, retenção urinária, ginecomastia, síndrome lupóide, artralgia e hiperglicemia. Reações de hipersensibilidade (febre, erupções cutâneas, linfadenopatia, vasculite, hipotensão) geralmente 3 a 7 semanas após o início da terapêutica. ISONIAZIDA + RIFAMPICINA TUBERCULOSTÁTICO 183 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 183

4 + ISONIAZIDA + RIFAMPICINA Efeitos adverso / Reações Colaterais Rifampicina: Rifampicina é bem tolerada pela maioria dos pacientes nas doses recomendadas. Os efeitos adversos mais freqüentes são relacionados ao trato gastrointestinal. Em poucos casos, estes sintomas podem se tornar graves e insuportáveis. Mais freqüentes Menos freqüentes Raros ou muito raros 0 TUBERCULOSTÁTICO ISONIAZIDA + RIFAMPICINA SNC: cefaléia, sonolência, fadiga, ataxia, tontura, inabilidade para concentração, confusão mental, alterações do comportamento, psicose. AR: síndrome pseudogripal. AD: mal-estar epigástrico, queimação, náusea, vômitos, anorexia, flatulência e diarréia, candidíase oral, elevação transitória de transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina. icterícia (persistente com a suspensão da droga), hepatite. AGU: nefrite intersticial. HEMAT: discrasias sangüíneas, trombocitopenia (geralmente nos esquemas intermitentes), leucopenia, púrpura, anemia hemolítica, hemoglobinúria. DERM: dermatite alérgica, reações alérgicas, prurido, exantema cutâneo. Outros: coloração vermelho-amarronzada ou vermelho-alaranjada de secreções como suor, fezes, saliva, escarro, lágrima, urina, incluindo lentes de contato, fraqueza muscular, miopatia, febre, dormência, dores musculares e articulares, distúrbios visuais, reações de hipersensibilidade caracterizadas como: síndrome pseudogripal, febre, calafrios (geralmente associados com doses altas em esquemas intermitentes), edema da face e extremidades, hipotensão e choque, prurido, urticária, erupções acneiformes, exantema, necrólise epidérmica tóxica, vasculite, eosinofilia, dermatite esfoliativa, conjuntivite exsudativa. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS As interações medicamentosas decorrentes do uso da associação em doses fixas de isoniazida+rifampicina são os mesmos das drogas isoladamente. A rifampicina pode ter sua biodisponibilidade diminuída por interação com outros tuberculostáticos. Interações medicamentosas da Rifampicina: A rifampicina acelera a biotransformação, diminuindo a concentração sérica, reduzindo a eficácia e requerendo ajuste na dosagem de diversas drogas metabolizadas no fígado, como : 3-anticoagulantes orais, anticoncepcionais orais, antifúngicos azóis (cetoconazol, fluconazol e outros) azatioprina, barbitúricos (fenitoína, fenobarbital), bloqueadores beta (exceto nadalol), bloqueadores do canal de cálcio, carbamazina, cimetidina, cloranfenicol, corticosteróides, dacarbazina, diazepam, digoxina, disopiramida, doxiciclina, fenitoína, haloperidol, nortriptilina, quinidina, sulfoniluréias, tiroxina, trimetoprima, zidovudina. Outras interações: 184 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 184

5 3-acetaminofeno (paracetamol): aumento dos efeitos tóxicos hepáticos do paracetamol. 3-álcool: aumento dos efeitos hepatotóxicos. 2-ciclosporina, tacrolimus: redução das concentrações destas drogas, com possibilidade de falha terapêutica. 3-etionamida: pode ter seus efeitos adversos aumentados pela rifampicina. 3-isoniazida: aumento do potencial hepatotóxico da isoniazida em pacientes com baixa acetilação e doença hepática pré-existente. 2-inibidores da protease: aumento do clearance e redução da eficácia dos inibidores de protease. Interações medicamentosas da Isoniazida: 3 acetaminofeno: a isoniazida pode aumentar as concentrações séricas do acetaminofeno, com risco para toxicidade hepática. 3 ácido valpróico: aumento possível das concentrações séricas do ácido valpróico. 3 carbamazepina: aumento das concentrações séricas da carbamazepina, com risco de intoxicação. 3-ciclosserina e etionamida: a associação destas duas drogas com isoniazida pode aumentar os seus efeitos adversos sobre o sistema nervoso. 3 corticosteróides: reduzem as concentrações séricas da isoniazida. 3 diazepam e triazolam: aumento das concentrações destas drogas. 2 dissulfiram: alterações mentais e dificuldades de coordenação. 3 etanol: alta incidência de hepatite induzida pela isoniazida em alcoólatras. 3 fenitoína: aumento das concentrações séricas da fenitoína, com riscos de intoxicação. 3 hidróxido de alumínio: pode reduzir a absorção da isoniazida. 3-rifampicina: aumento do risco de toxicidade hepática pela isoniazida, em alguns pacientes. 3 teofilina: aumento das concentrações da teofilina, com risco de intoxicação. 3 warfarina: risco de aumento da resposta hipoprotrombinêmica. SUPERDOSAGEM ISONIAZIDA + RIFAMPICINA TUBERCULOSTÁTICO Mesmos riscos, sintomas e tratamentos das drogas isoladas. Superdosagem da Rifampicina: Os riscos maiores da superdosagem referem-se aos danos hepáticos. Doses elevadas podem provocar depressão do sistema nervoso central. As manifestações clínicas gerais devem ser tratadas com as medidas de suporte habituais. Superdosagem da Isoniazida: A superdosagem da isoniazida produz náuseas, vômitos, sonolência, fala 185 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 185

6 TUBERCULOSTÁTICO ISONIAZIDA + RIFAMPICINA embolada, visão turva e alucinações visuais (cores brilhantes e desenhos estranhos). Os sintomas geralmente ocorrem 30 minutos a 3 horas após a ingestão. Na superdosagem acentuada podem ocorrer depressão respiratória e do sistema nervoso central, com evolução para estupor e coma, convulsão intratável, acidose metabólica, acetonúria e hiperglicemia. O tratamento deve permitir ventilação adequada imediatamente. As convulsões devem ser tratadas com diazepam intravenoso. Piridoxina 1 a 4 g IV deve ser administrada, seguindo-se 1g IM a cada 30 minutos até uma dose igual à da isoniazida. Esvaziamento gástrico deve ser cuidadoso pelo risco ou presença de convulsão. Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e do equilíbrio ácido-básico. Hemodiálise ou diálise peritoneal podem estar indicados. FARMACOLOGIA CLÍNICA Verificar nas monografias específicas de cada droga (pags. 175 e 261). 186 Miolo Memento14X21_2006_4.PMD 186