Um modelo experimental de imunoterapia sublingual

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1 D e I m u n o t e r a p i a A l e r g E n i c a N 27 - Dezembro 27 Um modelo experimental de imunoterapia sublingual DOSSIER CLÍNICO Imunoterapia e rinite alérgica: Relevância clínica da magnitude da evolução DESTAQUES Congresso EAACI 27

2 Está a nascer uma nova era para os doentes alérgicos. Embora os tratamentos para a rinite alérgica, a conjuntivite e a asma estejam já bem estabelecidos e sem efeitos secundários significativos, existe ainda um número relativamente elevado de doentes que não estão bem controlados. A imunoterapia específica constitui um recurso de há muito conhecido e eficaz, mas a via subcutânea impõe restrições que muitos doentes não aceitam. A imunoterapia sublingual foi introduzida há vários anos, embora não se encontrem disponíveis estudos em larga escala. Nos dois últimos anos, dois grandes estudos, envolvendo cada um deles mais de 6 doentes, demonstraram a eficácia e tolerância da imunoterapia sublingual com polenes de gramíneas. Certamente é necessário continuar o estudo, a fim de validar esta terapia para outros alergénios, embora os estudos actuais nos permitam depositar grandes esperanças no sentido de proporcionar alívio aos doentes pelo facto de utilizarem uma terapêutica bem aceite. Trata-se de uma importante terapêutica inovadora para os doentes alérgicos. Prof. Jean Bousquet, França Todo o texto, fotografias, gráficos e logotipos contidos nesta edição de EXPRESSIONS estão sujeitos à legislação sobre direitos de autor. Todos os direitos autorais pertencem em exclusivo à STALLERGÈNES, a menos que a mesma disponha em contrário. A reprodução da totalidade ou parte do conteúdo de EXPRESSIONS (texto, fotografias, gráficos, logotipos e qualquer outro elemento que possa estar sujeito a direitos de propriedade intelectual) fora do círculo familiar, por qualquer processo, sem o consentimento prévio, por escrito, da STALLERGÈNES, está interdito e deverá ser considerado infracção de copyright ao abrigo do disposto nos artigos L335-2 ff do Código da Propriedade Intelectual. Índice DESTAQUES 4 Congresso da EAACI 27 em Göteborg (Suécia) 9-13 Junho de 27 DOSSIER CLÍNICO 6 Imunoterapia e rinite alérgica: Relevância clínica da magnitude da melhoria observada nos estudos Prof. H.-J. Malling (Dinamarca) SOBRE O DOENTE 8 Os doentes alérgicos e o seu tratamento: da insatisfação ao não cumprimento, qual a solução? Prof. R. Mösges (Alemanha) DOSSIER CIENTÍFICO 1 Um modelo murino da imunoterapia sublingual Dra L. Van Overtvelt (França) FORUM 13 A dessensibilização aos venenos de himenópteros Dra J. Birnbaum, Dr B. Girodet (França) REVISTA DE IMPRENSA 15 Expressions Stallergènes Departamento de Comunicação Director da publicação: Thibaut du Fayet. Redactores-Chefes: Michèle Lhéritier-Barrand, Lise Lemonnier. Editor-Chefe Associado: Chantal Didiot. Conselho Editorial: Victor Alvà, Olivier de Beaumont, Riad Fadel, Franco Frati, José-Luis Justicia, Michèle Lhéritier-Barrand, Philippe Moingeon, Paola Puccinelli, François Saint-Martin, Jochen Sieber, Thao Tran Xuan. Produção: Ektopic. Responsáveis de Edição: Christiane Mura, Arielle le Masne. Sub-Editores: Catherine Huzer, Estelle Pasquier. Fotografias: Joubert-Phanie, Yuri Arcurs-Fotolia.com, Stallergènes (páginas 1-3), Stallergènes (página 4), Mark Stout- Fotolia.com (página 6), Yuri Arcurs-Fotolia.com (página 8), D&J s (páginas 13-14). Editor: Stallergènes, 6 rue Alexis de Tocqueville Antony Cedex, França. ISSN : Tiragem: 17. exemplares (difusão em 7 línguas). Impressão: bis'art - Champigny.

3 DOSSIER CLiNICO ' O Congresso da EAACI 27 em Göteborg (Suécia) 9-13 Junho de 27 Este XXVI Congresso da EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology Academia Europeia de Alergologia e Imunologia Clínica) foi um encontro excelente, com um forte enquadramento científico. Com o aparecimento da alergologia molecular, a alergologia está a emergir como um campo de investigação, evoluindo rapidamente. O debate deixou de se centrar, em igual medida, na eficácia da imunoterapia sublingual, mas antes na optimização da posologia e dos regimes de administração, nos seus efeitos a longo prazo e nos seus mecanismos de acção. Mudanças imunológicas prematuras na imunoterapia sublingual A imunoterapia específica é acompanhada de alterações imunológicas sistémicas a longo prazo, devidamente comprovadas. Esta equipa espanhola procurou fornecer provas destas mudanças na fase inicial da imunoterapia sublingual para os ácaros da poeira doméstica. Foram efectuadas análises às citoquinas IL-1 e TGF-ß das células mononucleares do sangue periférico, tanto de doentes alérgicos, durante as 4 primeiras semanas de tratamento (3 IR/ml), como dos indivíduos incluídos no grupo de controlo. Antes do tratamento, a secreção de IL-1 foi comparável quer nos doentes quer nos indivíduos do grupo de controlo. Decorridas 2 a 4 semanas, verificou-se um aumento prematuro e significativo da produção de IL-1: 624pg/ml comparativamente a pg/ml (p =,1). A produção de TGF-ß manteve-se, no entanto, sem alterações. Moreno F et al. Early systemic immunologic changes in high-dose specific sublingual immunotherapy to house dust mites. TLR-7 e a resposta imune alérgica Uma equipa alemã avaliou o papel de um ligando sintético dos receptores TLR-7 e R-848, num modelo murino de asma experimental. Num modelo profiláctico, a administração intraperitoneal de R-848 durante a fase de sensibilização, em ratos sensibilizados para ovalbumina (), preveniu a produção de IgE e IgG1 específicas de e, por conseguinte, do fenotipo da asma experimental (hiper-reacção das vias respiratórias, inflamação das vias respiratórias e aumento da produção de muco). Além disso, num modelo terapêutico, a activação de TLR-7 reduziu significativamente a resposta inflamatória. Os autores demonstraram ainda que as consequências imunomodulatórias da activação de TRL-7 são mediadas pelos efeitos cumulativos das interleucinas 1 e 12. Wegmann M et al. Activation of TLR-3 modulates the allergic immune-response via IL-12 and IL-1 in a mouse model of experimental asthma. Avaliação económica da dessensibilização sublingual na asma alérgica Este estudo incluiu 7 doentes asmáticos, adultos, sensibilizados ao dermatophagoides. 5 doentes foram tratados, durante 3 anos, com imunoterapia sublingual (ITSL) e 2 doentes receberam apenas o tratamento sintomático padrão. A avaliação dos sintomas e os dados relacionados com o uso de recursos médicos foram recolhidos durante um período de follow-up de 5 anos. Em Itália, o custo total por doente ao longo desse período de 5 anos de follow-up foi de para os doentes submetidos a ITSL, e de para os doentes tratados com fármacos sintomáticos. A diferença entre as duas abordagens manteve-se a favor da ITSL, em todas as fases da asma, mas variou em função do grau de gravidade. Ao mesmo tempo, a avaliação dos sintomas (p<,1) e a satisfação do doente (p<,1) melhoraram também significativamente nos doentes submetidos a ITSL, comparativamente aos do grupo de controlo. Este estudo de observação de longo prazo demonstra que a ITSL representa um tratamento viável para os doentes adultos com asma alérgica provocada pelos ácaros do pó, na medida em que permite um melhor controlo da sintomatologia, comparativamente ao tratamento sintomático padrão, a um mais baixo custo. Ariano R et al. Economic evaluation of specific sublingual immunotherapy versus symptomatic treatment in allergic asthma. Asma e alergia em pediatria: Um novo consenso PRACTALL Actualização recente das directivas da ARIA (Rinite Alérgica e seu Impacto sobre a Asma) O Professor Jean Bousquet (França) apresentou as novas recomendações ARIA para a classificação e controlo da rinite alérgica. Este documento apresenta igualmente os últimos dados emergentes de um estudo recente sobre a relação entre a rinite alérgica e a asma. As primeiras recomendações da ARIA foram emitidas com base em estudos publicados até Dezembro de O estudo alargado realizado desde essa data justifica esta actualização, a qual especifica as interacções entre as vias respiratórias superiores e inferiores em termos de diagnóstico, epidemiologia, factores de risco comuns e controlo. O relatório actualizado apresenta os tratamentos recomendados para a rinite alérgica, sob a forma de um prático algoritmo. A versão final foi disponibilizada no congresso da WAO (Dezembro de 27). Para mais informações, consulte o site: O grupo de trabalho PRACTALL (PRACTicing ALLergology), sob a égide da EAACI e da AAAAI (Academia Americana da Asma, Alergologia e Imunologia), impôs a si própria a tarefa de estabelecer recomendações práticas, aplicáveis de ambos os lados do Atlântico, para o diagnóstico e controlo das perturbações alérgicas. Depois da dermatite atópica (25) e da anafilaxia (26), foi o vasto campo da asma infantil que estes peritos internacionais escolheram para abordar em 27. Estas directivas internacionais reforçaram a importância das estratégias de controlo especificamente destinadas às crianças. Tal como referiu o Professor Ulrich Wahn (Alemanha): As crianças com asma são fundamentalmente diferentes dos adultos com asma. Os seus pulmões ainda estão em desenvolvimento, o seu sistema imunitário é imaturo e as suas vias respiratórias são mais estreitas, ficando obstruídas mais facilmente. As novas recomendações PRACTALL fazem uma distinção entre o controlo das crianças asmáticas acima de dois anos de idade e as crianças mais pequenas, e fazem referência não só aos tratamentos farmacológicos, mas também à exclusão dos alergénios e dos factores desencadeantes, assim como à educação dos jovens doentes, das suas famílias e dos profissionais de saúde envolvidos. Na linha da tradição PRACTALL, as conclusões do consenso serão brevemente publicadas nas revistas oficiais de ambas as sociedades académicas: Allergy e The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 4 5

4 DOSSIER CLiNICO ' Recomenda-se o uso de avaliações clínicas quantificadas e validadas. Imunoterapia e rinite alérgica: Relevância clínica da magnitude da melhoria observada nos estudos A magnitude do efeito clínico observado nos ensaios é um elemento essencial para a avaliação dos benefícios da imunoterapia específica, comparativamente a outros tratamentos farmacológicos para a alergia. Embora as alterações nos parâmetros imunológicos e os testes cutâneos possam ser úteis do ponto de vista científico, proporcionando assim uma melhor compreensão dos mecanismos de acção destes tratamentos, de forma alguma substituem uma avaliação clínica. A relevância clínica das conclusões de um estudo terapêutico está directamente relacionada com a qualidade da metodologia adoptada. Avaliação da sintomatologia, avaliação da medicação e da qualidade de vida Os dados clinicamente relevantes para a avaliação da eficácia da imunoterapia nos doentes alérgicos são uma diminuição dos sintomas e uma redução do consumo de medicamentos. Se for possível fazer uma avaliação global, que inclua a avaliação dos sintomas e da medicação, os resultados quantificados de cada uma das avaliações poderá demonstrar que a diminuição dos sintomas se deve efectivamente à própria imunoterapia e não a um aumento do uso de tratamentos antialérgicos. As recomendações de um grupo de peritos da WAO (World Allergy Organization Organização Mundial da Alergia) sobre a metodologia dos estudos de imunoterapia, reforçam a necessidade de utilização de avaliações clínicas quantificadas e validadas [1]. Estes peritos recomendam uma avaliação da qualidade de vida, que reflicta o impacto global da doença (cansaço, falta de concentração, etc.). Por exemplo, na rinite alérgica, pode ser utilizada a avaliação RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire), ou mini-avaliações RQLQ desenvolvidas pela Juniper. Quantificação da eficácia clínica Os estudos aleatorizados, em duplo cego, controlados com placebo, são considerados o padrão de ouro, atendendo à diversidade da resposta individual, à imprevisibilidade das exposições alergizantes e à natureza subjectiva da avaliação dos sintomas. Como o efeito do placebo é particularmente significativo na área das patologias alérgicas, é imperativo que os estudos sejam realizados em duplo cego e com duplo dummy, quando estão a ser avalia- das duas vias de administração diferentes. Além disso, o controlo exacto dos doentes na fase do tratamento prévio permite que ambos os grupos obtidos por aleatorização sejam comparados quanto aos parâmetros que influenciam o resultado principal [2]. Finalmente, a constância da exposição alérgica durante os diversos períodos de avaliação constitui um ponto fundamental a ter em conta quando da avaliação das alterações da gravidade da patologia. As avaliações podem ser efectuadas ao longo de toda a época dos pólenes e durante o pico do período polínico. Relevância clínica de uma melhoria nas avaliações Enquanto o valor-p é essencial na comprovação da eficácia, este valor, por si só, não constitui uma garantia do benefício clínico dos resultados. A magnitude da melhoria deve ser suficiente para reduzir significativamente, do ponto de vista clínico e não meramente do ponto de vista estatístico, a morbilidade das patologias alérgicas. Aceita-se actualmente que uma melhoria das avaliações, observada num estudo, só é considerada clinicamente relevante quando for pelo menos 2% superior à observada com um placebo [3]. Prof. H.-J. Malling, Copenhaga (Dinamarca) 1. Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 27;62: Malling HJ. Methodology and quality of immunotherapy trials. Allergy 24;59: Malling HJ. Sublingual immunotherapy: efficacy - methodology and outcome of clinical trials. Allergy 26;61 (Suppl 81):24-8. Avaliação dos sintomas combinados e da medicação para os estudos clínicos da imunoterapia para a rinoconjuntivite Antecedentes: Em estudos clínicos aleatorizados, em duplo cego, controlados com placebo, foi avaliada a eficácia da imunoterapia para a rinoconjuntivite alérgica, utilizando o ARTSS (Average Rhinoconjuntivitis Total Symptom Score). O tratamento eficaz está associado a um ARTSS mais baixo relativamente ao placebo. Por razões de ética, os doentes recebem medicação de emergência devidamente registada, que pode aliviar a sintomatologia e, por conseguinte, a respectiva avaliação. Este efeito influencia a diferença média do ARTSS entre o tratamento activo e o placebo para zero. Por conseguinte, quando um doente toma medicação de emergência, o ARTSS tem de ser ajustado em conformidade. Métodos: Considerámos cinco medidas de resultados: ARTSS, ARMS (Average Rescue Medication Score), e três sintomas combinados + RMSs. Para avaliar as diferentes medidas de resultados quanto ao seu poder de discriminação entre o tratamento activo e o placebo, calculámos a dimensão do seu efeito quando aplicado aos dados de um estudo clínico de imunoterapia para a rinoconjuntivite alérgica. Resultados: Das cinco medidas de resultados consideradas, a média do ARTSS e do ARMS foi associada à maior dimensão do efeito e, por conseguinte, à maior capacidade para demonstrar a eficácia do tratamento. As análises discriminatórias e multivariadas realizadas sugerem que esta média é aproximadamente óptima entre todas as somas ponderadas de ARTSS e ARMS. Conclusão: Os dados por nós obtidos apoiam as recomendações feitas num documento da WAO (Organização Mundial da Alergia) sobre os aspectos metodológicos dos estudos de imunoterapia. A média das avaliações ARTSS e ARMS devem ser consideradas como uma importante variável de eficácia nos estudos clínicos de imunoterapia para a rinoconjuntivite alérgica. Clark J, Schall R. Allergy 27;62:

5 SOBRE O DOENTE Os doentes alérgicos e o seu tratamento: da insatisfação ao não-cumprimento, qual a solução? Uma entrevista com o Professor Ralph Mösges, Otorrinolaringologista e Alergologista, Universidade de Colónia (Alemanha) Aadesão dos doentes ao tratamento aplicado é um dos principais factores determinantes do sucesso no tratamento das alergias. Para além dos critérios padrão de eficácia e da boa tolerância ao tratamento, a aceitação do mesmo está estreitamente relacionada com o grau de satisfação sentido pelos doentes na sua vida diária. Expressions: Sabe-se actualmente se os doentes alérgicos estão satisfeitos com o seu tratamento em geral? PROF. R. MÖSGES: Para além dos dados obtidos nos ensaios clínicos, foram realizados estudos com vista a quantificar a satisfação dos doentes na vida real. Deste modo, um estudo recente, realizado pela AAFA (Fundação Americana da Asma e da Alergia) demonstrou que, apesar dos numerosos tipos diferentes de tratamento disponíveis, cerca de 1/4 dos doentes com alergias declaram estar constantemente à procura de novos tratamentos, para descobrirem um que funcione [1]. Vários dados do Canadá, mas também da Alemanha, demonstraram que apenas 4% dos doentes estão satisfeitos com os seus actuais tratamentos e que a maioria deles não está controlada, pelo menos não o está completamente. Existe, portanto, uma necessidade óbvia de tratamentos que sejam eficazes e bem tolerados pelos doentes, para o controlo dos seus sintomas e uma melhoria da sua qualidade de vida. Expressions: Quais são os principais factores determinantes da insatisfação? Existem diferenças de país para país? PROF. R. MÖSGES: De um modo geral são o subdiagnóstico das patologias alérgicas, a auto-medicação e a dificuldade em avaliar os tratamentos mais recentes; porém, a resposta varia efectivamente de país para país. Por exemplo, na Alemanha, os tratamentos para a rinite alérgica que estão em conformidade com as recomendações (corticosteróides nasais e anti-histamínicos) deixaram de estar na moda. Noutros países, como o Reino Unido, o acesso a um alergologista é difícil e, por conseguinte, o recurso a um especialista é raro. Existem outros países em que é o preço de uma consulta médica que pode desencorajar os doentes, que podem assim preferir ir directamente à farmácia, mas esta nem sempre recomenda o melhor medicamento disponível. Porém, neste processo, também estão envolvidos outros factores ligados ao tratamento em si, como sejam os métodos práticos de administração (via de administração, periodicidade e duração), para além da ocorrência de eventuais efeitos secundários. Expressions: Qual a ligação entre insatisfação e compliance com o medicamento prescrito? PROF. R. MÖSGES: A insatisfação leva a uma diminuição da compliance com o tratamento prescrito e a um aumento do recurso à auto-medicação. Os doentes tendem também a adaptar eles próprios a dose de fármaco (quer seja um tratamento prescrito ou uma auto-medicação), alegando eficácia reduzida (em especial no período das 24 horas após a primeira toma), ou reduzida eficácia de longo prazo, ou ainda devido à ocorrência de diversos efeitos secundários. Em contrapartida, um diálogo doente-médico mais aberto poderá melhorar a adesão do doente à terapêutica prescrita pelo médico [2]. Nunca é demais recordar que os profissionais de saúde sobrestimam muitas vezes os níveis de satisfação dos doentes Expressions: O que pensa dos níveis de satisfação dos doentes no que se refere à imunoterapia específica? PROF. R. MÖSGES: A percentagem de doentes tratados por imunoterapia é ainda baixa, pelo que não nos permite reunir dados em grande escala. No entanto, é legítimo supor que o tipo de administração é um ponto que pode contribuir para aumentar os níveis de satisfação do doente em relação ao tratamento. Numa série de países, designadamente no Norte da Europa, a via subcutânea é considerada o tratamento de eleição. No entanto, é óbvio que existem muitos doentes que não gostam de injecções. A imunoterapia local proporciona uma vantagem clara, dado que a via de administração da terapêutica é mais confortável para o doente e, além disso, o doente não tem de ir tão frequentemente ao médico. As crianças representam um problema específico, porque têm terror das agulhas, mas também não gostam das reacções secundárias locais da via sublingual. Expressions: Até que ponto os actuais desenvolvimentos na imunoterapia específica podem dar uma resposta a este problema? PROF. R. MÖSGES: Mesmo que não possamos dizer que os comprimidos recentemente desenvolvidos para a alergia causam menos efeitos secundários locais que as gotas, os estudos mais recentes realizados demonstram que apenas um número reduzido de doentes se queixa desses efeitos. Além disso, os comprimidos são mais práticos para os doentes, porque não requerem refrigeração. Acresce ainda que, com os efeitos das alterações climáticas na estação dos pólenes, a imunoterapia específica tem de ser mais flexível, de modo a fornecer uma boa resposta à necessidade de produtos eficazes e de acção rápida. Por exemplo, na Alemanha, a última época polínica começou quase dois meses antes do período normal e houve uma série de doentes que consultaram o médico demasiado tarde para que pudessem tirar partido do tratamento subcutâneo. Os novos protocolos desenvolvidos para a via de administração sublingual têm demonstrado a eficácia da imunoterapia durante a estação dos pólenes. Assim, o estudo de desenvolvimento da dessensibilização demonstrou uma melhoria significativa da qualidade de vida, quer durante quer após a estação dos pólenes. Além disso, os doentes referem uma melhoria em todos os campos abrangidos pelo RQLQ (Questionário da Qualidade de Vida na Rinoconjuntivite): restrição de actividade, problemas de sono, sintomas extra-nasais ou oculares, etc. [3]. Comentários obtidos pela Dra. A. le Masne Comparativamente com um cenário de uma maior prevalência de patologias respiratórias alérgicas e considerando que apenas 4% dos doentes acreditam que os seus sintomas de alergia estão suficientemente controlados, o desenvolvimento da dessensibilização através de comprimidos sublinguais parece ser uma opção promissora no desenvolvimento da imunoterapia específica. 1. Marple BF, Fornadley JA, Patel AA et al; American Academy of Otolaryngic Allergy Working Group on Allergic Rhinitis. Keys to successful management of patients with allergic rhinitis: focus on patient confidence, compliance, and satisfaction. Otolaryngol Head Neck Surg 27;136 (6 Suppl):S Nathan RA. The burden of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 27;28: Didier A, Malling HJ, Worm M et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5 grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 27 [Epub ahead of print]. A imunoterapia específica deve ser mais flexível, de modo a proporcionar uma boa resposta à procura de produtos eficazes e de acção rápida. 8 9

6 PSC DOSSIER CIENTIfico ' Um modelo murino da imunoterapia sublingual Foi desenvolvido um modelo murino da imunoterapia sublingual, com vista a avaliar a eficácia de fórmulas e adjuvantes a incorporar em vacinas candidatas a segunda geração. Aumentar o contacto do alergénio com a mucosa sublingual aumenta a indução da tolerância, presumivelmente facilitando a absorção do alergénio pelas células dendríticas orais semelhantes às de Langerhans. Por que razão é necessário um modelo murino da imunoterapia sublingual? A imunoterapia sublingual (ITSL) alergénioespecífica é um tratamento não invasivo e eficaz das alergias respiratórias do Tipo I a uma série de alergénios [1-3]. No entanto, existem muitas áreas de investigação para continuar a desenvolver a ITSL, relacionadas, por exemplo, com os mecanismos do efector imune envolvidos [4,5], ou com a determinação de regimes posológicos e esquemas de tratamento óptimos [6]. Também a utilização de fórmulas mucosas, assim como adjuvantes, para melhorar as actuais vacinas sublinguais, mantém-se amplamente inexplorada [7]. Neste Figura 1. Modelo experimental A. Modelo sensibilização: 14 21,22,23,24 25 tratamento i.p. com / alum ou Sensibilização Aerosol ou Tolerância contexto, é necessário um modelo murino da imunoterapia sublingual, a fim de compreender melhor os mecanismos imunes envolvidos numa imunoterapia bem sucedida e para avaliar as vacinas candidatas à segunda geração. Um modelo murino da imunoterapia sublingual Neste artigo é apresentado um modelo murino para a terapêutica da imunoterapia sublingual, que desenvolvemos para testar as fórmulas candidatas e os respectivos adjuvantes [8-1,11]. Foi efectuada a sensibilização de ratinhos BALB/c através de duas injecções intraperitoneais (i.p.) de ovalbumina () adsorvida sobre sulfato de alumínio e potássio (alum), seguidas de uma detecção de aerossóis de, utilizando um sistema de aplicação de - aerossóis (Buxco Europe Ltd, Winchester, UK), conforme demonstrado no design experimental da figura 1A. Os animais de controlo foram tratados com soro fisiológico de cloreto de sódio com tampão de fosfato (), Controlo: - da função respiratória - da inflamação - da resposta celular - das respostas humorais B. Modelo de Terapêutica para a imunoterapia sublingual 14 21,22,23, tratamento i.p. com /alum Aerosol Trat. sublingual 2x/semana durante dois meses Aerosol Controlo: - da função respiratória - da inflamação - das respostas celulares - das respostas humorais utilizando o mesmo protocolo. Para uma melhor tolerância, os ratinhos foram tratados, por via sublingual, com uma solução de, sob forma mucoadesiva, ou com adjuvante, 2x semana, durante 2 meses. Após o tratamento, foi feita aos ratinhos uma detecção de aerossóis com, antes da avaliação dos sinais de inflamação das vias respiratórias, assim como das respostas humorais e celulares imunes (figura 1B). Os animais de controlo foram sensibilizados com, seguindo-se uma simulação de tolerância com estéril, formulação ou adjuvante isolados. Neste modelo, os ratinhos sensibilizados com apresentaram uma hiper-reacção ao nível das vias respiratórias (AHR), imediatamente detectada, associada a valores do índice de Penh elevados e detectados por pletismografia de todo o corpo (figura 2A), assim como uma inflamação pulmonar grave, devida a infiltração celular e hipersecreção de muco (figura 2B). Este protocolo de sensibilização induz igualmente respostas imunes a Th2, -específicas, incluindo títulos elevados de IgG1 e IgE no soro (figura 2C) e de IL-5 (interleucina 5), produzindo esplenócitos (figura 2D). No seu conjunto, os animais sensibilizados apresentam dificuldade na função respiratória, associada às respostas Th2. Avaliação das formulações mucoadesivas e respectivos adjuvantes Utilizámos este modelo murino terapêutico da imunoterapia sublingual para avaliarmos a eficácia das formulções mucoadesivas e respectivos adjuvantes. A imunização sublingual de ratinhos sensibilizados apenas com em solução, limitou o impacto sobre o AHR (figura 3A). Em contrapartida, a aplicação sublingual de formulada com um fármaco mucoadesivo à base de maltodextrinas polimerizadas, as chamadas PSC (núcleo de polisacarídeos formulados), resultou numa redução substancial tanto da hiper-reacção estabelecida das vias respiratórias (figura 3A), como da inflamação pulmonar (figura 3B), e da produção de IL-5 nos esplenócitos (figura 3C) [8]. Além disso, esta fórmula mucosa aumenta a secreção de IgA pela mucosa pulmonar (figura 3D) [8]. A melhor eficácia da com fórmula PSC relativa à solúvel na redução da AHR e da inflamação pulmonar, demonstra que o aumento do contacto do alergénio com a mucosa sublingual aumenta a indução da tolerância, talvez porque facilita a absorção do alergénio pelas células dendríticas orais semelhantes às de Langerhans [9]. Esta última hipótese é consistente com o aumento óbvio da imprimação de linfócitos T nos nódulos linfáticos cervicais, com formulada Figura 2. Avaliação clínica e imunológica de ratinhos sensibilizados com A. Índice de Penh C. Título em anticorpos IgG2a IgG1 IgE p<,5 p<,2 p<.2 B. Secreção de muco Infiltração celular com PSC, comparativamente a solúvel (data não indicada). Tais resultados comprovam a importância das fórmulas mucoadesivas para aumentar a eficácia da ITSL. Os adjuvantes candidatos a vacinas anti-alérgicas foram igualmente testados neste modelo murino terapêutico da imunoterapia sublingual. Conforme mostrado na tabela p.12, a administração da terapêutica sublingual de com uma combinação de vitamina D3/ dexameta- A. Índice de Penh C p<.2 p<.5 p<.2 p<.5 PSC- B. D. Secreção de muco Infiltração celular -sensibilizados IL-5 SFCs dessensibilizado -sensibilizados p<.2 Figura 3. A terapêutica ITSL com formulada com PSC reduz as respostas AHR e Th2 estabelecidas, mas aumenta os títulos de IgA nos pulmões IL5 SFCs por células Saudáveis 3 PSC PSC- Título de IgA D PSC--dessensibilizado PSC- 1 11

7 Dossier cientifico ' FORUM Perspectiva dos adjuvantes que estimulam o aumento da tolerância pela via sublingual Adjuvantes AHR sona, Lactobacillus plantarum, um lipopeptídeo sintético (Pam3CSK4) ou um análogo sintético do lípido-a (OM-294-BA-MP) como principal adjuvante, levam a uma maior redução de AHR, comparativamente aos ratinhos tratados com [1,11]. Assim, estes compostos representam importantes adjuvantes candidatos às vacinas anti-alérgicas, em especial por via sublingual. Em conclusão, este modelo murino será útil para seleccionar fármacos e adjuvantes para incorporar em vacinas sublinguais da segunda geração. Dra. L. Van Overtvelt, Antony (França) Mecanismos imunológicos da dessensibilização sublingual Enquanto a eficácia e a tolerância da dessensibilização sublingual estão hoje bem documentadas, os mecanismos imunológicos subjacentes aos seus efeitos estão apenas a começar a ser explorados. O contacto do alergénio com as células que apresentam antigenes da mucosa oral parece ser um factor crítico. Esta mucosa é rica em células dendríticas semelhantes às células de Langerhans, e expressam na sua constituição o receptor de elevada afinidade para IgEs (FcεRI) [1]. Durante a dessensibilização sublingual, estas células podem também absorver o alergénio e transportá-lo para os nódulos linfáticos de drenagem proximais, podendo assim favorecer a indução de linfócitos-t com função supressiva [2]. O impacto da dessensibilização sublingual na polarização das células T será devidamente documentado numa fase posterior. No entanto, ficou demonstrado que a activação das células de Langerhans orais aumenta a produção de citoquinas tolerogénicas, como a interleucina-1 (IL- 1) e transforma o factor-ß de crescimento (TGF-ß) e a indoleamina dioxigenase (IDO), levando a uma diminuição da proliferação das células T [2,3]. A produção de quemoquinas envolvida no recrutamento de células T reguladoras (T-regs) é também aumentada [3]. As células T-regs são capazes de inibir, através da produção de citoquinas (IL-1 ou TGF-ß), ou num contacto directo célula a célula, o recrutamento e activação de células pró-inflamatórias, assim como a produção de IgE, levando desse modo a uma diminuição da percentagem de IgE/IgG4 específicas do alergénio. Prof. Dr. T. Bieber, Bona (Alemanha) 1. Akdis CA, Barlan IB, Bahceciler N, Akdis M. Allergy 26;61 (Suppl 81): Moingeon P, Batard T, Fadel R et al. Allergy 26;61: Allam J, Niederhagen B et al. 62nd Annual Congress of the AAAAI. Miami (United States), March 26 [Abstract LB3]. Inflamação pulmonar Produção de IL-5 pelos esplenócitos VitaminaD3/Dexametasona RR - R Lactobacillus plantarum RR - R Lipopeptídeos sintéticos (Pam3CSK4) RRR - RR Análogo sintético de Lipid-A (OM-294-BA-MP) RR R - Alergénios DC IL-1 TGF-β IDO - - Th2 Treg Th1 1. Canonica GW, Passalacqua G. Sublingual immunotherapy in the treatment of adult allergic rhinitis patients. Allergy 26;61 (suppl 81): Durham SR, Walker SM, Varga EM et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med ;341: Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 25;6: Akdis CA, Barlan IB, Bahceciler N, Akdis M. Immunological mechanisms of sublingual immunotherapy. Allergy 26;61 (suppl 81): Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 26;61: Passalacqua G, Guerra L, Compalati E, Fumagalli F, Cirillo A, Canonica GW. New insights in sublingual immunotherapy. Curr Allergy Asthma Rep 26;6: Crameri R, Rhyner C. Novel vaccines and adjuvants for allergen-specific immunotherapy. Curr Opin Immunol 26;18: Razafindratsita A, Saint-Lu N, Mascarell L et al. Improvement of sublingual immunotherapy efficacy with a mucoadhesive allergen formulation. J Allergy Clin Immunol 27;12: Novak N. Targeting dendritic cells in allergen immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am 26;26:37-19, viii. 1. Van Overtvelt, L, Lombardi V, Razafindratsita A et al. IL-1- inducing adjuvants enhance sublingual immunotherapy efficacy in a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol 27;145: Mascarell L, Van Overtvelt L, Lombardi V et al. A synthetic triacylated pseudodipeptide molecule promotes TH1/TReg immune responses and enhances tolerance induction via the sublingual route. Vaccine 27 [no prelo]. IL-1 TGF-β LB IgE IgG4 IgA Basófilos Eosinófilos Mastócitos Efeito inibidor directo ou indirecto A dessensibilização aos venenos de himenópteros Uma entrevista ao Dra. Joëlle BIRNBAUM (Marselha) e o Dr. Bruno GIRODET (Lyon) Expressions : Para quando é que está prevista a dessensibilização aos venenos de himenópteros? DRA. J. BIRNBAUM : A indicação de uma dessensibilização aos venenos de himenópteros assenta, em primeiro lugar, na natureza das manifestações clínicas surgidas após uma picada. A dessensibilização apenas deve ser encarada em caso de reacção geral, excluindo as reacções unicamente locais ou locais-regionais, assim como as reacções retardadas. Se a indicação não suscitar quaisquer dúvidas em caso de choque anafiláctico ou de manifestações cardiorespiratórias, o mesmo não sucede com as reacções gerais mais ligeiras, unicamente cutâneo-mucosas, que não resultam sistematicamente de uma dessensibilização. Expressions : Em caso de reacção geral ligeira, quais são os factores que incitam à dessensibilização? DRA.J. BIRNBAUM : A indicação é estabelecida caso a caso. É preciso ter em conta a exposição a um risco de picadas frequentes (por exemplo, apicultor amador, agricultor, paisagista, etc.), de patologias subjacentes concomitantes (cardiopatia grave ou mastocitose), da idade do doente (risco mais elevado no idoso), de isolamento do doente e de risco de má gestão da adrenalina auto-injectável. Além disso, estudos realizados demonstraram que os doentes dessensibilizados têm uma qualidade de vida claramente melhor do que aqueles que usam um kit de emergência, elemento qualitativo este que deve, portanto, ser tido igualmente em conta. Expressions : Que lugar ocupa o balanço complementar? DR. B. GIRODET : A realização de testes cutâneos e de doses de IgE específicas (IgEs) é indispensável antes de iniciar a dessensibilização. O balanço é efectivamente o principal factor determinante da escolha do veneno a utilizar, tanto mais que a identificação do insecto picador pelo doente pode constituir a fonte do erro. Os venenos disponíveis para os testes cutâneos (em injecção intradérmica e não em prick-test) são os de abelha, de vespa Vespula e de vespa Polistes. As doses de IgEs (abelhas, vespas Vespula e Polistes) são complementares dos testes cutâneos. As IgEs do zangão (Vespa crabro) têm interesse diagnóstico, apesar da ausência de veneno disponível para realizar os testes cutâneos ou a dessensibilização. Nenhuma outra dose biológica (testes de libertação de histaminas, teste de libertação de leucotrienos, IgG4 ) se justifica na prática corrente. DRA. J. BIRNBAUM : A situação é diferente nos doentes que apresentem uma reacção local ou local-regional que, de qualquer modo, não vão ser dessensibilizados. Portanto, penso que se torna inútil prescrever o balanço complementar, uma vez que os resultados não iriam ter consequências em termos de consideração. Expressions : Como escolher o veneno a utilizar? DR. B. GIRODET : A escolha é fácil quando os dados do interrogatório e do balanço são concordantes e apontam no sentido de uma dessensibilização por um (ou dois) dos venenos disponíveis. Em contrapartida, a presença de IgEs positivas para um insecto diferente do identificado, no termo do balanço, como sendo o responsável da reacção generalizada devem fazer evocar a possibilidade de falsos positivos. Estes podem estar associados à presença de IgE dirigidas contra os determinantes ubiquitários, como os hidratos de carbono. Nesta situação, um teste de inibição do RAST é útil para decidir entre uma reacção cruzada não específica e uma verdadeira dessensibilização a dois insectos, que poderia resultar numa dupla dessensibilização. Na falta do veneno específico do zangão europeu, a dessensibilização é efectuada com a vespa Vespula, que apresenta o maior número de antigenes comuns. Por fim, os doentes alér- A realização de testes cutâneos e de dosagens de IgE é indispensável antes de iniciar a dessensibilização

8 FORUM Revista de imprensa Protocolo de iniciação ultra-rush em 3h3 (Marselha) Tempo gicos ao veneno de besouro são dessensibilizados à abelha, porque existe uma grande comunidade antigénica entre estes dois insectos. Nestas duas últimas situações, a protecção pode revelar-se insuficiente e daí a necessidade de prescrever adrenalina auto-injectável. DRA. J. BIRNBAUM : Nas regiões do Sul de França, onde as vespas Vespula e Polistes coabitam, é clássica a prescrição de uma dupla dessensibilização aos venenos destes dois tipos de vespas nos doentes alérgicos ao veneno da vespa e que apresentam uma sensibilização a estes dois venenos. Expressions : Quais os protocolos de aplicação da dessensibilização que utiliza? DRA. J. BIRNBAUM : Os protocolos podem variar de um centro para outro, mas a tendência actual é mais para os protocolos de iniciação rápidos, capazes de responder a imperativos organizacionais e económicos. Assim, em Marselha, desde 1986 que praticamos um método de aplicação em «ultra-rush», ou seja, ao longo de 3 horas e meia, no hospital de dia (tabela abaixo). Nenhum protocolo de iniciação conseguiu provar a sua superioridade relativamente aos outros, em termos de eficácia. O único imperativo era conseguir atingir uma dose de reforço de pelo menos 1 µg. Dose injectada Dia 1,1 µg 3 minutos 1 µg 1 h 1 µg 1 h 3 2 µg 2 h 3 3 µg 3 h 3 4 µg Dia 15 5 µg 3 minutos 5 µg Dia 45 Uma única injecção 1 µg Depois, todos os meses DR. B. GIRODET : Em Lyon, a iniciação é igualmente feita num hospital de dia, segundo as mesmas modalidades. Em contrapartida, o primeiro reforço é feito no Dia 8 e o seguinte no Dia 21. Além disso, em caso de dupla dessensibilização, o protocolo mantém-se sem alterações e a injecção de cada um dos venenos é aplicada em paralelo. Expressions : Como é que decorre a continuação do tratamento? Quando é que deve ser interrompida a dessensibilização? DRA. J. BIRNBAUM Uma única injecção 1 µg : Ao longo do tratamento as doses de reforço não devem, em caso algum, ser inferiores a 1 µg. Do ponto de vista prático, ou seja, segundo o nosso protocolo, depois da sessão do Dia 45, ou quando é atingida a dose de 1 µg, os reforços podem ser feitos pelo alergologista local, ou pelo médico de família, devidamente informados das condições de vigilância e do material de que devem dispor para tratar uma eventual reacção secundária. Em certos casos, a dose de reforço será fixada em 2 µg, em especial nos doentes fortemente expostos, como os apicultores, em caso de reacções secundárias quando da aplicação da dessensibilização ou dos reforços, na sequência de uma reacção geral após uma picada sob dessensibilização, e nos doentes alérgicos ao veneno do zangão, que devem receber 2µg de veneno de vespa Vespula na dose de reforço. As doses de reforço são geralmente feitas todos os meses ao longo do primeiro ano, e depois a cada período de 6 semanas, a partir do segundo ano e até ao quinto. Os controlos cutâneos e sanguíneos são realizados em 1, 3 e 5 anos. A regra geral consiste em considerar a interrupção após 5 anos de dessensibilização. Este prazo pode ser excepcionalmente reduzido para 3 anos se o conjunto do balanço cutâneo e sanguíneo for negativo, o que é muito raro. Inversamente, a dessensibilização pode prosseguir para além dos 5 anos nos seguintes casos: balanço que se mantém fortemente positivo (idêntico ao balanço inicial); reacção inicial de choque anafiláctico, com persistência de um balanço positivo; recidiva de reacção geral quando de uma nova picada; má tolerância à dessensibilização; forte exposição ou patologia subjacente associadas (mastocitose ou doença cardiovascular). As injecções são então habitualmente espaçadas de 8 em 8 semanas e a indicação é reavaliada de 2 em 2 anos, tendo em conta eventuais alterações do estilo de vida do doente. DR. B. GIRODET : Nós aplicamos doses de reforço mensais durante o primeiro ano e depois de 6 em 6 semanas, desde que esteja tudo a correr bem. Por vezes é possível espaçar as injecções de 8 em 8 semanas a partir do terceiro ano, mas está formalmente fora de questão ultrapassar este prazo sem correr o risco de que a injecção de reforço se torne sensibilizante. Opiniões recolhidas pela Dra. A. le Masne Bousquet PJ, Chinn S, Janson C, Kogevinas M, Burney P, Jarvis D; European Community Respiratory Health Survey I. Allergy 27;62:31-9. Variações geográficas da sensibilização aos alergénios comuns avaliada por testes cutâneos Muitos estudos referem dados sobre a prevalência da sensibilização para a maioria dos alergénios mais comuns. No entanto, é difícil comparar dados desses estudos, atendendo ao número limitado de centros que participaram em cada estudo ou ao baixo número de alergénios testados. Utilizando dados do estudo ECHRS I (European Community Health Respiratory Survey - Estudo Europeu sobre a Saúde Respiratória) foi possível estabelecer, com base nos resultados dos testes cutâneos, a distribuição geográfica da sensibilização a nove alergénios ambientais comuns na Europa (Dermatophagoides pteronyssinus, fléo, gato, Cladosporium herbarium, Alternaria alternata, bétula, Olea europea [oliveira], ambrósia e Parietaria judaica). Estes testes têm a vantagem de ser mais baratos do que a medição da IgE específica no soro, mas são bastante subjectivos e podem ser difíceis de padronizar. Foram analisados os dados relativos a adultos de 35 centros distribuídos por 15 países. Os resultados demonstram variações geográficas substanciais para cada um dos alergénios estudados. A prevalência global de sensibilização a qualquer alergénio é também muito variável (de 17,1% a 54,8% (média: 36,8%). Tomando os centros na sua globalidade, as sensibilizações são mais comuns para D. pteronyssinus, pólen de gramíneas e pêlo de gato (média entre os centros: 21,7%, 16,9% e 8,8%, respectivamente). No que se refere aos alergénios de interior, a prevalência tende a ser baixa nas regiões mais quentes da Europa. Conforme se esperava, as sensibilizações aos alergénios ambientais, observadas nos vários centros, estão sujeitas a variações geográficas. Estes resultados são consistentes com as observações baseadas em estudos IgE específicos. Os testes cutâneos constituem assim um método válido de avaliação da distribuição dos alergénios num estudo epidemiológico multicêntrico. Passalacqua G, Durham SR; Global Allergy and Asthma European Network. J Allergy Clin Immunol 27;119: Imunoterapia alergénica: actualização ARIA As primeiras recomendações ARIA (Rinite Alérgica e o seu Impacto sobre a Asma) foram publicadas em 21. Os novos dados sobre a eficácia clínica e os diferentes mecanismos de acção das várias formas de imunoterapia que surgiram desde então, foram objecto de uma análise recente, com vista à actualização destas recomendações. Para além dos dados actualizados sobre a via subcutânea, esta revista sublinha os diversos elementos sobre a imunoterapia sublingual (ITSL). A eficácia da ITSL nos adultos com rinite alérgica está formalmente comprovada; está também demonstrada nas crianças e nos doentes asmáticos, mas são ainda necessários estudos clínicos em grupos mais alargados. A ITSL é bem tolerada e os seus efeitos secundários deixaram de ser significativos nas crianças com menos de 5 anos de idade. Nas crianças com rinite alérgica, a ITSL pode reduzir os episódios de asma. Um estudo aberto, aleatorizado, demonstrou que: - são necessários mais estudos para identificar a dose de manutenção óptima e esclarecer o mecanismo de acção, - estão actualmente a ser avaliadas novas abordagens da imunoterapia, incluindo o uso de adjuvantes e alergénios recombinantes

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