Relatório de Caso Clínico

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL Faculdade de Veterinária Departamento de Patologia Clínica Veterinária Disciplina de Bioquímica e Hematologia Clínica (VET03121) Relatório de Caso Clínico IDENTIFICAÇÃO Caso: 2012/2/02 Procedência: HCV-UFRGS N o da ficha original: Espécie: canina Raça: Pinscher Idade: 12 anos Sexo: fêmea Peso: 7,6 kg Alunos(as): Bruna D. K. Formenton, Itatiele Farias Vivian, Natália K. Schmidt, Ano/semestre: 2012/2 Vanessa Canal. Residentes/Plantonistas: Médico(a) Veterinário(a) responsável: Álan Gomes Pöppl ANAMNESE No dia 14/08/2012, foi atendida uma cadela que apresentava aumento de peso, poliúria (pu), polidipsia (pd), polifagia, dificuldades para transpor obstáculos, cansaço fácil, não era castrada e sem informações sobre o último cio. Anteriormente havia recebido um diagnóstico de hipotireoidismo, inclusive sendo tratada por um tempo para este. EXAME CLÍNICO 14/08/2012: Temperatura Retal 39 ºC (37,9 39,9). Tempo de preenchimento capilar <2 s (1 2 s), condição corpórea 4 (1 5), circunferência abdominal: 51 cm; circunferência pélvica: 41 cm, abdômen pendular e alopecia simétrica bilateral. EXAMES COMPLEMENTARES 15/08/2012: Ecografia abdominal: glândula adrenal direita medindo 2,8 cm x 1,1 cm (Figura 1) e glândula adrenal esquerda medindo 1,8 cm x 0,8 cm (Figura 2) demonstrando uma hiperplasia bilateral das adrenais; evidenciou também hepatomegalia com um padrão hiperecóico e homogêneo (Figura 3). 15/08/2012: Teste de supressão por baixa dose de dexametasona (TSpBSS) que evidenciou cortisol basal de 2,8 µg/dl e após 8 horas de dexametasona 2,8 µg/dl. Valores de referência: <1,0 µg/dl, negativo para Hiperadrenocorticismo; >1,4 µg/dl, positivo para Hiperadrenocorticismo. URINÁLISE Método de coleta: micção natural Obs.: Exame físico cor consistência odor aspecto densidade específica (1,015-1,045) amarela fluida - limpido 1,012 Exame químico ph (5,5-7,5) corpos cetônicos glicose pigmentos biliares proteína hemoglobina sangue nitritos 8,0 n.d. + n.d. ++ n.d. n.d. n.d. Sedimento urinário (n o médio de elementos por campo de 400 x) Células epiteliais: 1 Tipo: transição Hemácias: 5 Cilindros: 0 Tipo: Leucócitos: 0 Outros: 0 Tipo: Bacteriúria: leve n.d.: não determinado BIOQUÍMICA SANGUÍNEA Tipo de amostra: soro Anticoagulante: Hemólise da amostra: ausente Proteínas totais: 68,0 g/l (54-71) Glicose: mg/dl (65-118) FA: 1137 U/L (0-156) Albumina: 38,0 g/l (26-33) Colesterol total: 438 mg/dl ( ) ALT: 149 U/L (0-102) Globulinas: 30,0 g/l (27-44) Uréia: 21 mg/dl (21-60) CPK: U/L (0-121) BT: mg/dl (0,1-0,5) Creatinina: 0,4 mg/dl (0,5-1,5) Frutosamina: 254,81 µmol/l ( ) BL: mg/dl (0,01-0,49) Cálcio: mg/dl (9,0-11,3) : ( ) BC: mg/dl (0,06-0,12) Fósforo: mg/dl (2,6-6,2) : ( ) BT: bilirrubina total BL: bilirrubina livre (indireta) BC: bilirrubina conjugada (direta)

2 Caso clínico 2012/2/02 página 2 HEMOGRAMA Leucócitos Eritrócitos Quantidade: / L ( ) Quantidade: 6,87 milhões/ L (5,5-8,5) Tipo Quantidade/ L % Hematócrito: 43,0 % (37-55) Mielócitos 0 (0) 0 (0) Hemoglobina: 14,6 g/dl (12-18) Metamielócitos 0 (0) 0 (0) VCM (Vol. Corpuscular Médio): 62 fl (60-77) Bastonetes 0 (0-300) 0 (0-3) CHCM (Conc. Hb Corp. Média): 33,9 % (32-36) Segmentados ( ) 87 (60-77) RDW (Red Cell Distribution Width): 15 % (14-17) Basófilos 0 (0) 0 (0) Observações: Eosinófilos 0 ( ) 0 (2-10) Monócitos ( ) 6 (3-10) Linfócitos 940 ( ) 7 (12-30) Observações: Plaquetas Quantidade: / L ( ) Observações: TRATAMENTO E EVOLUÇÃO Devido ao histórico, exames clínicos e laboratoriais foi diagnosticado Hiperadrenocorticismo (HAC) e associado ao HAC um possível quadro de Diabetes Mellitus (DM), ao ser constatado na urinálise glicosúria (+) e glicemia sem jejum prévio de 244 mg/dl. Sendo assim, foi iniciado o tratamento para controlar o HAC com Trilostano*, 7 mg BID, e a DM com Insulina NPH**, 3 U a cada 12 horas antes da refeição, as aplicações eram realizadas às 12 horas e ás 24 horas. No entanto, a paciente não tolerou essa dose inicial de Trilostano, então foi reduzida para 6 mg BID. Através de realizações de curvas glicêmicas, vários ajustes foram feitos a fim de estimar um valor adequado de insulina a ser administrada; a paciente, no entanto, permaneceu apresentando hiperglicemia e pu/pd. O HAC foi controlado ao ser constatado um valor conveniente de cortisol (6 µg/dl) no teste de estimulação por ACTH. O veterinário optou por aumentar a dose de insulina para 7 U BID mas a paciente apresentou suspeita do efeito Somogyi na curva glicêmica. Em 11/10/2012 a dose de insulina foi reduzida para 2,5 U e a dose de Trilostano foi aumentada para 7 mg BID novamente. Com a realização de nova curva glicêmica foi constatada a persistência da hiperglicemia e a dose de insulina foi aumentada novamente para 4 U, mas a paciente apresentava uma tendência à detecção do nadir próximo ao momento da nova aplicação de insulina. Após muitas alterações nas doses, foi decidido trocar a Insulina NPH pela Insulina mista (70% NPH/ 30% Regular). O novo tratamento foi iniciado no dia 25/10 com 3 U a cada 12 horas, no entanto outra curva glicêmica realizada no dia 29/10 evidenciou descontrole com a utilização desta dose, motivando o aumento para 4 U, sendo esta a que apresentou melhores resultados, mas ainda não sendo a ideal. No dia 25/10 foram realizados novos exames de urinálise e hemograma. Urinálise Densidade 1,036 Glicose ++++ Cetona + Células epiteliais/ campo (400x) Escamosas (0-1) Transição (0-1) Bioquímica Sanguínea Resultados Valores de Referências Albumina 26,37 g/l (26 33 g/l) ALT 36,6 U/L (< 102 U/L) Creatinina 0,38 mg/dl (0,5 1,5 mg/dl) FA 132,7 U/L (< 156 U/L) Frutosamina 391,32 µmol/l ( µmol/l) GGT 5,0 U/L (< 6,4 U/L) Proteína Total 64,54 g/l (54 71 g/l) Uréia 40,26 (21-60 mg/dl) Potássio 6,3 mmol/dl (3,5 5,1 mmol/dl)

3 Caso clínico 2012/2/02 página 3 Hemograma Resultados Valores de Referências Eritrócitos 7,6 x10 6 /µl (5,5 8,5 x10 6 /µl) Hemoglobina 15,4 g/dl (12 a 18 g/dl) Hematócrito 46 % (37 a 55 %) VCM 60,52 fl (60 a 77 fl) CHCM 33,47 % (32 a 36 %) Proteína plasmática total 72 g/l (60 a 80 g/l) RDW 15 % (14 a 17 %) Leucograma Resultados Valores de Referências Leucócitos totais /µl (6000 a /µl) Relativo (%) Absoluto (/µl) Neutr. Segmentados (3000 a 11500) Eosinófilos (100 a 1250) Monócitos (150 a 1350) Linfócitos (1000 a 4800) O tratamento para HAC com Trilostano foi efetivo, pois a paciente apresentou melhoras no perfil bioquímico e nos sinais clínicos, porém a DM não foi controlada, mesmo com as diversas tentativas de doses diferentes de insulina; esta afirmação é evidenciada pela análise dos novos exames que demonstra glicosúria, cetonúria e a frutosamina elevada. Por este motivo houve a suspeita da progesterona estar causando resistência à insulina (já que o animal não era castrado), assim, foi recomendada a realização da ovário-histerectomia na paciente. *Esta substância é um esteróide sintético sem nenhuma atividade hormonal, porém atua como um inibidor competitivo reversível da enzima 3-beta hidroxiesteróide desidrogenase, bloqueando a síntese de glicocorticóides, mineralocorticóides e esteróides [1] Dose para cães: de 2 mg a 10 mg/kg/dia. ** Dose de 0,5 U a 1 U por kg. NECRÓPSIA (e histopatologia) Patologista responsável: DISCUSSÃO Hemograma Leucograma No exame realizado na paciente no dia 14/08/2012 há um leucograma de estresse típico de HAC, pois a produção excessiva de cortisol causa neutrofilia e monocitose, devido ao aumento da desmarginação destas células dos capilares impedindo assim a saída normal dessas células da circulação. A linfopenia ocorre pela linfólise causada pelos esteróides, enquanto que a eosinopenia resulta do seqüestro dos eosinófilos por parte da medula óssea [4]. Perfil Bioquímico A principal alteração observada no exame bioquímico é o aumento na atividade sérica da FA. Seu aumento ocorre devido ao cortisol que está aumentado em função do HAC. Os aumentos do colesterol e dos triglicerídeos são atribuídos aos efeitos lipolíticos e anti-insulínicos dos glicocorticóides, assim como a gliconeogênese hepática, causando uma tumefação hepato-celular que acarreta em uma maior atividade da enzima ALT [1], como evidenciado pelo exame. A frutosamina é sintetizada quando moléculas de glicose combinam-se de forma não enzimática e irreversível ao um grupamento amino de resíduos de lisina nas proteínas plasmáticas. A concentração de frutosamina é uma mensuração de todas as proteínas glicosiladas séricas, mas como a albumina corresponde cerca de 80% das proteínas séricas ela é muito mais sensível a essa glicolisação. A meia vida da albumina é cerca de 20 dias e por isso a concentração sérica de frutosamina oferece um indicador da glicemia nas últimas duas semanas antes da coleta [4]. Nesse caso a frutosamina encontra-se aumentada devido a hiperglicemia causada pela DM. No segundo exame o potássio possivelmente está aumentado devido ao medicamento usado no tratamento do HAC (Trilostano).

4 Caso clínico 2012/2/02 página 4 Comparando o último exame com o primeiro, houve uma melhora no perfil bioquímico (ALT, FA dentro dos valores de referência) devido ao controle do HAC, pois diminuiu os níveis de cortisol. Urinálise Na urinálise realizada no dia 14/08/2012, a baixa densidade da urina é devido à poliúria que ocorre por um excesso de cortisol, este inibe a secreção de vasopressina (ADH) [4] e com isso aumenta a volemia, o fluxo sanguíneo e consequentemente a taxa de filtração glomerular. A glicosúria na primeira urinálise evidencia o desenvolvimento de DM secundária, e na segunda urinálise constata o não controle dessa doença. A glicosúria ocorre na DM, pois os túbulos renais não são capazes de reabsorver completamente a quantidade de glicose filtrada no néfron (limiar de filtração renal da glicose no cão é de 180 mg/dl) [3]. A perda de glicose na urina exerce uma ação osmótica, retendo água nos túbulos renais e causando poliúria e desidratação, consequentemente, polidipsia. Na segunda urinálise também foi observada cetonúria (+), pois há diminuição na utilização de glicose, ocorrendo um aumento no catabolismo de lipídeos de reserva como fonte de energia. A degradação dos triglicerídeos eleva a liberação de ácidos graxos e sua posterior β-oxidação no fígado, aumentando os níveis de Acetil-CoA. Estes em excesso, vão para a síntese de corpos cetônicos ou colesterol. Com o aumento da formação de corpos cetônicos ocorre seu acúmulo no sangue, provocando uma acidose metabólica. Esse excesso de corpos cetônicos é excretado pela urina (cetonúria) e pelos pulmões [1]. Ciclo Estral Animais com HAC apresentam uma maior secreção de andrógenos que causam feedback negativo sobre o eixo hipotálamo-hipófise resultando em menor secreção das gonadotropinas LH e FSH. Nas fêmeas, isso resulta em supressão do ciclo estral e anestro persistente [1]. Com a resolução do HAC, possivelmente a cadela tenha voltado a ciclar mesmo não sendo perceptível. A DM não foi controlada provavelmente pelo fato do animal não ser castrado, sendo assim na fase de diestro tem-se a secreção de progesterona e esta pode causar diabetes em cadelas por promover resistência à insulina. A progesterona possui um efeito antagônico a insulina reduzindo a ligação desta ao receptor e o transporte da glicose nos tecidos alvos e, secundariamente, por promover a liberação de GH pela glândula mamária que possui ação hiperglicemiante [6]. Por este motivo foi recomendado realizar a ovário-histerectomia na paciente. Curvas Glicêmicas Por meio da curva glicêmica seriada é possível determinar se a insulina é eficiente, identificar o nadir da glicose (quando há maior concentração de insulina e menor de glicose), duração do efeito insulínico e intensidade da flutuação nas concentrações da glicemia no animal em questão [5]. Em uma curva glicêmica ideal de um cão diabético controlado, os valores da glicemia ficam entre 150 mg/dl a 250 mg/dl, o nadir da glicose ocorre entre 100mg/dL e 175 mg/dl e o efeito da insulina dura aproximadamente 12 horas, sendo sua ação máxima ente 2 horas a 4 horas após sua administração [2] (Figura 4). Quando a dose de insulina foi aumentada para 7 U (Figura 4) houve suspeita do efeito Somogyi, que ocorre quando há uma alta dose de insulina causando hipoglicemia, que estimula a glicogenólise hepática e a secreção de hormônios diabetogênicos como a epenefrina e o glucagon, e que aumentam a concentração de glicose, minimizando os efeitos da hipoglicemia, causando marcada hiperglicemia. Durante o período de uso de 4 U (Figura 4) a detecção do nadir da glicose ocorreu próximo ao momento de uma nova aplicação de insulina o que sugere efeito prolongado da insulina (Figura 4). Nas curvas realizadas com a dose de 3 U e 4 U (70 %/ 30 %) foi observado curto efeito da insulina, pois o nadir da glicose foi identificado muito cedo (Figura 4). Hiperadrenocorticismo e Diabetes Mellitus O HAC ou Síndrome de Cushing é uma das endocrinopatias mais comuns nos cães. Refere-se a um conjunto de anormalidades clínicas e bioquímicas que resultam da exposição crônica a concentrações excessivas de glicocorticóides. O problema pode estar nas glândulas adrenais (primário) correspondendo a 15% dos casos, ou na hipófise (secundário) correspondendo a 85% dos casos. Também pode ser causado pela administração prolongada de corticóides sintéticos [4]. Nesse caso, a paciente apresentava HAC secundário, evidenciado pela ecografia que apresentava hiperplasia bilateral das adrenais. Estima-se que 70% dos cães com HAC têm diminuição na concentração de tiroxina (T4) sérica, devido ao HAC crônico suprimir a secreção hipofisária do TSH [4], isso explica o fato de primeiramente a paciente ter recebido o diagnóstico de hipotireoidismo. O HAC estimula a gliconeogênese provocando hiperglicemia crônica e esgotamento das células β do pâncreas. Esse é um fator predisponente ao desenvolvimento da DM.

5 Caso clínico 2012/2/02 página 5 O DM refere-se a uma série de transtornos metabólicos caracterizados por hiperglicemia e glicosúria. Tem sido observado em vários animais com maior prevalência em cães e gatos. Nesses animais são reconhecidos pelo menos dois tipos de DM: o Diabetes Mellitus insulino-dependente e o Diabetes Mellitus não insulino-dependente [4], sendo que, praticamente todos os cães são diagnosticados como insulinodependentes, devido ao estresse da resistência insulínica causar danos irreversíveis nas células betapancreáticas [4]. CONCLUSÕES O Hiperadrenocorticismo levou ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus. Porém, não houve controle da glicemia e nem dos sinais clínicos da DM, esse não controle pode estar relacionado à resistência insulínica provocada pela progesterona. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. CORRÊA, M. N.; GONZÁLES, F. H. D; SILVA, S. C.; Transtornos metabólicos nos animais domésticos. Pelotas: Editora da Universiddade Federal de Pelotas, FELDMAN, E. C.; BUTTERWOETH-HEINEMANN; NELSON, R.W.; Canine and feline endocrinology and reproduction. Elsevier Health Sciences, GARCIA-NAVARRO, C. E. K. Manual de urinálise veterinária. 2.ed. São Paulo: Varela, GONZÁLEZ, F. H. D.; SILVA, S.C. Introdução à bioquímica clínica. 2. Ed. Porto Alegre: UFRGS, NELSON, R. W.; COUTO, C. G. Medicina interna de pequenos animais. 3ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, PÖPPL, A. G.; ARAUJO, G. G.; Diestro e diabetes mellitus canina: o que há de novo? Medvep; 2010; 8 (27); FIGURAS Figura 1. Ecografia da Glândula Adrenal Direita. Imagem evidencia a hiperplasia da glândula. Figura 2. Ecografia da Glândula Adrenal Esquerda. Imagem evidencia a hiperplasia da glândula. Glicêmia (mg/dl) h 14h 16h 18h 20h 22h 24h Horário Curva Ideal 08/Out 7U 23/Out 4U 29/Out 3U (70/30) 04/Dez 4U (70/30) Figura 3. Ecografia do Fígado. Hepatomegalia evidenciada. Figura 4. Curvas Glicêmicas. Cão com DM controlada (linha rosa). Paciente quando recebeu a dose de 7 U (linha vermelha) mostrando possível efeito Somogyi; uso de 4 U (linha azul) indicando efeito prolongado da insulina; 3 U da insulina mista 70% NPH e 30% Regular (linha verde) e 4 U (linha azul) da mesma insulina indicando efeito curto da insulia.