ALTERAÇÕES DO METABOLISMO LIPÍDICO

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1 ALTERAÇÕES DO METABOLISMO LIPÍDICO NO PACIENTE COM SÍNDROME METABÓLICA MARCELO CHIARA BERTOLAMI Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Endereço para correspondência: Av. Sabiá, 667 ap. 141 Moema CEP São Paulo SP A caracteriza-se pela presença, no mesmo indivíduo, de uma constelação de desordens metabólicas, todas reconhecidas como fatores de risco para o desenvolvimento da doença aterosclerótica. Os portadores da síndrome metabólica apresentam o chamado fenótipo lipídico aterogênico, composto por hipertrigliceridemia, aumento dos níveis séricos da apolipoproteína B, redução do HDL-colesterol, particularmente às custas do HDL2-colesterol, nível de LDL-colesterol em geral aceitável, entretanto com aumento da população de LDLs pequenas e densas, mais aterogênicas. Esse perfil é compartilhado por outras doenças, como diabetes do tipo 2 e hiperlipidemia combinada familial, todas tendo como provável substrato comum a resistência à insulina. Acredita-se que as alterações lipídicas comuns a essas doenças contribuam sobremaneira para o aumento do risco de doença aterosclerótica precoce encontrado nessas situações. Sabe-se que o desenvolvimento da com seus componentes depende de fatores genéticos e ambientais, o que tem sido objeto de intensa pesquisa. Palavras-chave: dislipidemia,, resistência à insulina, lipase hepática, tamanho da LDL. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2004;4:551-6) RSCESP (72594)-1444 INTRODUÇÃO Desde que Gerald Reaven introduziu, em 1988 (1), o conceito de, também conhecida como síndrome de resistência à insulina, quarteto letal, síndrome plurimetabólica ou síndrome X, este tornou-se um tópico de intensa discussão médica. Pacientes portadores de freqüentemente exibem anormalidades que incluem obesidade central, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, inflamação, e defeitos da coagulação e da fibrinólise. A dislipidemia associada com a e com a resistência à insulina caracteriza o fenótipo lipoprotéico aterogênico e aumenta o risco de doença aterosclerótica coronariana prematura. Este artigo revisa as características da dislipidemia que acompanha a e quais os mecanismos que a produzem. RESISTÊNCIA À INSULINA A resistência à insulina é um achado característico em indivíduos com tolerância anormal à glicose, embora indivíduos que se apresentem com tolerância normal à glicose também possam ser insulino-resistentes (1). Resistência à insulina significa que a insulina circulante não tem sua função normal nos tecidos sensíveis a sua ação, como, por exemplo, músculos esqueléticos, tecido adiposo, fígado e endotélio (2). A resistência à insulina é usualmente acompanhada por aumento compensatório da secreção de insulina pelo pâncreas para suplantar a dificuldade de ação da insulina nos tecidos Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo Vol 14 N o 4 Julho/Agosto de

2 periféricos, a fim de manter os níveis glicêmicos dentro da faixa normal. A resistência à insulina concentra-se em certas famílias, sendo determinada por fatores genéticos e ambientais (3). OBESIDADE CENTRAL COMO FATOR PREDISPONENTE PARA A RESISTÊNCIA À INSULINA E PARA A DOENÇA ATEROSCLERÓTICA CORONARIANA Em contraste com o excesso de gordura subcutânea, o aumento da gordura intra-abdominal que ocorre em homens com obesidade central e em mulheres pósmenopausa predispõe esses indivíduos às complicações da resistência à insulina e à obesidade (4). O excesso de gordura intra-abdominal é um fator de risco maior para a doença cardiovascular, como evidenciado pela presença de distribuição anormal de lipoproteínas (aumento de triglicérides e diminuição do HDLcolesterol), aumento dos níveis plasmáticos de glicose e insulina em jejum e diabetes do tipo 2 (5, 6). Além disso, as anormalidades metabólicas pioram à medida que aumenta a relação entre a gordura visceral e a gordura subcutânea (5). Foram demonstradas melhoras da sensibilidade à insulina e dos níveis de ácidos graxos livres conseqüentes a reduções da obesidade visceral após restrição calórica e perda de peso, indicando que a resistência à insulina pode estar relacionada com o conteúdo de gordura visceral (7). SÍNDROME METABÓLICA A e seu fenótipo lipoprotéico aterogênico são definidos como a combinação de resistência à insulina, hiperinsulinemia, aumento dos níveis plasmáticos de triglicérides e diminuição dos níveis plasmáticos de HDL-colesterol (1, 8). A resistência à insulina na ocorre no metabolismo da glicose e dos ácidos graxos livres e as anormalidades lipoprotéicas consistem de aumentos dos níveis plasmáticos de triglicérides, apoliproteína B (apo B) e partículas de LDL pequenas e densas, com acentuada redução dos níveis plasmáticos de HDL-colesterol (incluindo HDL2) e apo A-I (9). A prevalência do aumento das LDLs pequenas e densas é estimada entre 20% e 30% no sexo masculino e em mulheres pósmenopausa (10, 11). Aqueles indivíduos que se apresentam com aumento plasmático das LDLs pequenas e densas também têm aumento da trigliceridemia e da apo B, esta por aumento de sua produção (12). A presença dessas características em indivíduos saudáveis tem sido associada a insulino-resistência (13) e a diabetes (14). Da mesma forma, demonstrou-se que pessoas saudáveis com aumento da adiposidade visceral e resistência à insulina apresentam elevação dos níveis plasmáticos de triglicérides, LDL pequenas e densas e apo B (15). Muitos indivíduos com diabetes do tipo 2 apresentam as mesmas anormalidades lipídicas encontradas na, embora os diabéticos costumem apresentar um fenótipo lipídico e lipoprotéico mais grave (16). Em adição, esses traços também são comuns em portadores de hiperlipidemia combinada familial (4). Múltiplos genes têm sido incriminados como responsáveis pelo aparecimento da resistência à insulina e da dislipidemia (17). ANORMALIDADES LIPÍDICAS DA SÍNDROME METABÓLICA, DO DIABETES DO TIPO 2 E DA HIPERLIPIDEMIA COMBINADA FAMILIAL As anormalidades lipídicas e lipoprotéicas associadas com a e suas doenças associadas, como o diabetes do tipo 2 e a hiperlipidemia combinada familial, podem ser sumarizadas como: 1) aumento dos níveis séricos de triglicérides; 2) aumento dos níveis séricos das LDL pequenas e densas; 3) aumento dos níveis séricos de apolipoproteína B; e 4) dimininuição dos níveis séricos de HDL-colesterol, especificamente por redução dos níveis da HDL2 (Tab. 1). Essas anormalidades podem ocorrer apesar dos níveis normais de LDL-colesterol desses indivíduos. Embora as referências citem que os níveis de LDLcolesterol dos portadores da se situam dentro dos limites aceitáveis, fazemos a ressalva de que em muitos desses pacientes que se apresentam na faixa de alto risco para desenvolvimento de eventos coronarianos, ou por já serem portadores de doença aterosclerótica ou pela associação com outros fatores de risco ou por já apresentarem diabetes definido, os níveis de LDL-colesterol ultrapassam a meta recomendada pelas diversas diretrizes para a situação de alto risco, ou seja, seu LDL-colesterol está acima de 100 mg/dl. Isso exigirá medidas para sua correção, que deverão envolver desde mudanças do estilo de vida até o emprego de medicamentos capazes de modificar o perfil lipídico. Uma cascata de eventos foi proposta para a explicação do fenótipo lipídico observado, que liga todas as anormalidades presentes nessas desordens (Fig. 1). A obesidade visceral e o aumento da gordura intra-abdominal foram demonstrados como precedendo o desenvolvimento da resistência à insulina. Por sua vez, a resistência aumentada à insulina é precursora de dois eventos distintos (Fig. 2): 1) Aumento da atividade da lipase hepática, responsá- 552 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo Vol 14 N o 4 Julho/Agosto de 2004

3 Tabela 1. Dislipidemia da, do diabetes do tipo 2 e da hiperlipidemia combinada familial. BERTOLAMI MC Hiperlipidemia Síndrome combinada Diabetes Lípides metabólica familial do tipo 2 Triglicérides HDL-colesterol LDL-colesterol ou LDLs pequenas e densas Apolipoproteína B vel pela hidrólise de triglicérides e fosfolípides nas partículas de LDL e de HDL. Esse aumento da degradação do material do core e a remodelação das superfícies dessas duas classes de lipoproteínas levariam a partículas de LDL menores e mais densas e a significante redução da HDL2, uma subclasse de partículas de HDL grandes e flutuantes. O risco de doença aterosclerótica coronariana é aumentado quando há incremento da atividade da lipase hepática, o que resulta na maior conversão de partículas grandes da HDL2 para partículas menores de HDL3, associada à conversão das LDLs maiores e mais leves para LDLs menores e mais densas. Notavelmente, a diminuição das HDL2 cardioprotetoras em associação com o aumento das partículas de LDL mais aterogênicas produz risco aumentado de doença aterosclerótica coronariana. O motivo que faz com que as LDL pequenas e densas sejam mais aterogênicas depende de várias modificações estruturais e das propriedades dessas partículas, envolvendo a menor afinidade pelos receptores B/ E, com conseqüente maior tempo de permanência na circulação, maior facilidade de penetração na íntima arterial, perda da capacidade antioxidante, tudo caminhando no sentido de propiciar maior oxidação dessas partículas e maior facilidade de reconhecimento pelos receptores scavenger dos macrófagos. 2) Aumento da produção de apo B, que leva ao aumento da síntese e da secreção de triglicérides e das VLDL pelo fígado. Os triglicérides das partículas ricas em triglicérides são trocados por ésteres de colesterol das partículas de HDL e de LDL pela ação da CETP (18) (proteína de transferência de ésteres de colesterol). As partículas de HDL e LDL enriquecidas em triglicérides são o substrato preferido pela lipase hepática, a qual hidrolisa os triglicérides do core dessas partículas, levando à presença de HDLs e LDLs menores e mais densas. A obesidade visceral pode contribuir para esse fenótipo de lipoproteínas por acelerar essa via metabólica. Foi sugerido, também, que o aumento da gordura intra-abdominal que leva à resistência à insulina induz à síntese e à secreção de partículas ricas em triglicérides (19). O aumento de lipoproteínas ricas em triglicérides, como partículas doadoras, pode facilitar o enriquecimento das LDLs e HDLs em triglicérides. Provavelmente, o conteúdo aumentado de gordura intraabdominal leva ao aumento da atividade da lipase hepática, resultando em extensiva hidrólise do core de triglicérides das partículas de HDL e LDL como a principal anormalidade da. O aumento da atividade da lipase hepática tem sido intimamente associado com aumento das LDLs pequenas e densas e diminuição das HDLs2. Esta parece ser a maior contribuição para a geração das partículas de LDLs pequenas e densas e redução das HDLs2 na síndrome metabólica. Os aumentos das LDLs pequenas e densas e dos triglicérides e a diminuição do HDL-colesterol são altamente inter-relacionados e ocorrem em conjunto. Na realidade, quando o risco de doença aterosclerótica coronariana é ajustado para os triglicérides e para o HDL-colesterol, o valor preditivo das LDLs pequenas e densas é eliminado (20). Os fenótipos lipídicos e lipoprotéicos do diabetes do tipo 2 são similares aos observados na resistência à insulina, mas são mais exagerados (16). No diabetes do tipo 2, a resistência à insulina leva ao estímulo da lipase tecidual, o que acarreta fluxo aumentado de ácidos graxos livres para o fígado, resultando no aumento da síntese e da secreção de triglicérides por esse órgão (21). O aumento das partículas ricas em triglicérides pode agravar a geração de partículas pequenas e densas de LDL e a redução dos níveis de HDL2-colesterol causados pela obesidade central (22). A hipertrigliceridemia da hiperlipidemia combinada familial pode ser atribuída a múltiplos fatores. Demonstrou-se que muitos pacientes portadores desse problema apresentam reduções significantes da atividade da lipoproteína lipase, que também é responsável pela hidrólise de triglicérides, especialmente das VLDL e dos quilomícrons do plasma (24). O aumento significativo dos níveis séricos da apolipoproteína B não podem ser totalmente explicados pelo fenótipo da. Entretanto, estudos recentes sugerem a presen- Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo Vol 14 N o 4 Julho/Agosto de

4 Figura 1. Patogênese da dislipidemia na. GIA = gordura intra-abdominal; RI = resistência à insulina; LH = lipase hepática; LDLs pd = partículas de LDL pequenas e densas; TG = triglicérides. Figura 2. Vias esquemáticas que determinam a heterogeneidade do tamanho das lipoproteínas na síndrome metabólica (modificado de Brunzell e Hokanson (23) ). TG = triglicérides; CETP = proteína de transferência de ésteres de colesterol; CE = ésteres de colesterol. 554 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo Vol 14 N o 4 Julho/Agosto de 2004

5 ça de gene ou genes específicos responsáveis pelo aumento dos níveis de apo B (25). CONCLUSÃO A dislipidemia é achado freqüente nos portadores de, fazendo parte com dois dos cinco critérios diagnósticos dessa síndrome: triglicérides aumentados e HDL-colesterol diminuído. Em geral, na observa-se aumento dos triglicérides, redução do HDL-colesterol e presença de LDL-colesterol dentro das faixas consideradas desejáveis para a população, entretanto com perfil diferente do encontrado em pessoas normais, ocorrendo acúmulo das partículas menores e mais densas de LDL, sabidamente mais aterogênicas. Desse modo, o perfil lipídico do portador da é semelhante ao que se costuma observar em diabéticos do tipo 2, em obesos e em portadores de hiperlipidemia combinada familial, situações em que a resistência à insulina parece ser denominador comum. LIPID METABOLISM ALTERATIONS IN THE PATIENT WITH METABOLIC SYNDROME MARCELO CHIARA BERTOLAMI Metabolic syndrome is characterized by the presence, in the same individual, of a constellation of metabolic disorders, each one recognized as a risk factor for the development of atherosclerotic disease. Persons with metabolic syndrome present the atherogenic lipoprotein phenotype, composed by hypertriglyceridemia, increased levels of apolipoprotein B, reduction of HDL-cholesterol, particularly of HDL2- cholesterol, in general an acceptable LDL-cholesterol level, however with an increase of the small and dense LDL particles, which are more atherogenic. Other diseases as type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia share this profile, each one having insulin resistance as a probable common substrate. It is believed that lipid alterations common to all these diseases importantly contribute for the increased precocious atherosclerotic risk found in these situations. It is known that the development of the metabolic syndrome with its components depends on genetic and environmental factors, what has been object for intensive research. Key words: dyslipidemia, metabolic syndrome, insulin-resistance, hepatic lipase, LDL size. (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2004;4:551-6) RSCESP (72594)-1444 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo Vol 14 N o 4 Julho/Agosto de

6 REFERÊNCIAS 1. Reaven GM. Banting lecture Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37: Rhodes CJ, White MF. Molecular insights into insulin action and secretion. Eur J Clin Invest. 2002;32 Suppl 3: Bergman RN, Zaccaro DJ, Watanabe RM, et al. Minimal model-based insulin sensitivity has greater heritability and a different genetic basis than homeostasis model assessment or fasting insulin. Diabetes. 2003;52: Brunzell JD, Ayyobi AF. Dyslipidemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2003;115 Suppl 8A:S Fujioka S, Matsuzawa Y, Tokunaga K, et al. Contribution of intra-abdominal fat accumulation to the impairment of glucose and lipid metabolism in human obesity. Metabolism. 1987;36: Shuman WP, Morris LL, Leonetti DL, et al. Abnormal body fat distribution detected by computed tomography in diabetic men. Invest Radiol. 1986;21: Purnell JQ, Kahn SE, Albers JJ, et al. Effect of weight loss with reduction of intra-abdominal fat on lipid metabolism in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85: Austin MA, King MC, Vranizan KM, et al. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation. 1990;82: Brunzell JD. Dyslipidemia of the metabolic syndrome. In: Eckel R, editor. Obesity: Mechanisms and Clinical Management. New York: Lippincott Williams & Wilkins; p Austin MA, King MC, Vranizan KM, et al. Inheritance of low-density lipoprotein subclass patterns: results of complex segregation analysis. Am J Hum Genet. 1988;43: Campos H, Blijlevens E, McNamara JR, et al. LDL particle size distribution. Results from the Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb. 1992;12: Packard CJ, Demant T, Stewart JP, et al. Apolipoprotein B metabolism and the distribution of VLDL and LDL subfractions. J Lipid Res. 2000;41: Tchernof A, Lamarche B, Prud Homme D, et al. The dense LDL phenotype. Association with plasma lipoprotein levels, visceral obesity, and hyperinsulinemia in men. Diabetes Care. 1996;19: Ginsberg HN, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc Risk. 2000;7: Nieves DJ, Cnop M, Retzlaff B, et al. The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulin resistance is largely attributable to intra-abdominal fat. Diabetes. 2003;52: Taskinen MR. Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes. 1992;41 Suppl 2: Laakso M. Gene variants, insulin resistance, and dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol. 2004;15: Morton RE, Zilversmit DB. Purification and characterization of lipid transfer protein(s) from human lipoprotein-deficient plasma. J Lipid Res. 1982;23: Ginsberg HN, Stalenhoef AF. The metabolic syndrome: targeting dyslipidaemia to reduce coronary risk. J Cardiovasc Risk. 2003;10: Campos H, Moye LA, Glasser SP, et al. Low-density lipoprotein size, pravastatin treatment, and coronary events. JAMA. 2001;286: Sniderman AD, Cianflone K. Substrate delivery as a determinant of hepatic apob secretion. Arterioscler Thromb. 1993;13: Lahdenpera S, Syvanne M, Kahri J, et al. Regulation of low-density lipoprotein particle size distribution in NIDDM and coronary disease: importance of serum triglycerides. Diabetologia. 1996;39: Brunzell JD, Hokanson JE. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C Babirak SP, Brown BG, Brunzell JD. Familial combined hyperlipidemia and abnormal lipoprotein lipase. Arterioscler Thromb. 1992;12: Jarvik GP, Brunzell JD, Austin MA, et al. Genetic predictors of FCHL in four large pedigrees. Influence of ApoB level major locus predicted genotype and LDL subclass phenotype. Arterioscler Thromb. 1994;14: Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo Vol 14 N o 4 Julho/Agosto de 2004