Especificações técnicas de MP e PT. Controle de qualidade de fitoterápicos

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1 Especificações técnicas de MP e PT Controle de qualidade de fitoterápicos

2 Fluxo de entrada de MP Recebimento Código interno Lote interno Identificação de quarentena Almoxarifado de Quarentena Amostragem para CQ Procede as análises conforme especificação técnica definida Reprovação Aprovação Almoxarifado de MP reprovada Almoxarifado de MP aprovada

3 Especificação Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base da avaliação da qualidade. (RDC 210/03)

4 Especificação técnica de MP É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinada MP deve atender, de modo a satisfazer os requisitos desejados para a produção de um produto (medicamento).

5 Requisitos de uma especificação de MP Nome e o código interno de referência Referência se existir, da monografia farmacopéica Requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação. (RDC 210/03)

6 Literatura aceita pela ANVISA RDC nº 79, de 11 de abril de 2003 Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais: Farmacopéia Alemã Farmacopéia Americana e seu Formulário Nacional Farmacopéia Britânica Farmacopéia Européia Farmacopéia Francesa Farmacopéia Japonesa Farmacopéia Mexicana

7 Literatura aceita pela ANVISA RDC nº 169, de 21 de agosto de 2006 Inclui a Farmacopéia Portuguesa na relação de compêndios oficiais aceitos pela ANVISA.

8 Literatura aceita pela ANVISA 1 o Farmacopéia Brasileira IV ed. 2 o Farmacopéia Brasileira III, II ou I 3 o Farmacopéias Internacionais Executar e cumprir os testes da FB Comprar MP que atendam a FB Maioria dos ativos farmacêuticos são importados da China, Índia e Europa e atendem a USP, Britânica, Japonesa e Européia

9 Literatura aceita pela ANVISA Quando não existe monografia em nenhuma farmacopéia? Excipientes de formulação Contato com o Fornecedor Cumprir os testes realizados pelo fornecedor garante que se utilizará a MP sempre com a mesma qualidade

10 Literatura aceita pela ANVISA Essências e aromatizantes Laudo do Fornecedor Produto: Essência de mostarda Lote: xxx Fabric.: xxx Validade: xxx Ensaio Limite de aceitação Resultado Aspecto Líquido límpido... De acordo Densidade 0,98 g/l a 1,08 g/l 1,03 g/l Índice de refração 1,1234 a 1,1237 1,1235 Especificação técnica da Essência de mostarda, código 6162 Ensaio Aspecto Densidade Limite de aceitação Líquido límpido... 0,98 g/l a 1,08 g/l Índice de refração 1,1234 a 1,1237

11 Especificação técnica X Metodologia de análise Especificação técnica: cita os ensaios a serem realizados e estabelece os limites de aceitação Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações

12 Especificação técnica e metodologia de análise Essência de mostarda, código 6162 Especificação técnica: Aspecto: De acordo (Passa teste) Densidade absoluta: 0,98 g/l a 1,08 g/l Índice de refração: 1,1234 a 1,1237 Metodologia de análise: Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 ml, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra... Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina... Bibliografia: Especificação do fornecedor

13 Especificação técnica e metodologia de análise Essência de mostarda, código 6162 Metodologia de análise e limites aceitos: Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. O teste deve estar de acordo com a descrição. Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 ml, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra... A amostra deve apresentar densidade absoluta ente 0,98 g/l e 1,08 g/l. Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina... A amostra deve apresentar índice de refração entre 1,1234 e 1,1237. Bibliografia: Especificação do fornecedor

14 Especificação técnica e Metodologia de análise independentes Essência de mostarda, código 6162 Especificação técnica: Aspecto: De acordo (Passa teste) Densidade absoluta: 0,98 g/l a 1,08 g/l Índice de refração: 1,1234 a 1,1237 Bibliografia: Especificação do fornecedor

15 Especificação técnica e Metodologia de análise independentes Essência de mostarda, código 6162 Metodologia de análise: Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 ml, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra... Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina... Bibliografia: Especificação do fornecedor

16 Especificação técnica de PT A avaliação dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condições de produção, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricação, o cumprimento das especificações do produto terminado e o exame da embalagem final. (RDC 210/03)

17 Especificação técnica de PT É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinado PT deve atender.

18 Requisitos de uma especificação de PT Nome e o código interno de referência Forma farmacêutica Apresentação Referência se existir, da monografia farmacopéica Requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação.

19 Requisitos de uma especificação de PT Solução XXX Código interno: 9191 Forma farmacêutica: solução oral Apresentação: frasco de 100 ml Referência: geralmente é especificação interna a menos que o produto seja farmacopéico

20 Requisitos de uma especificação de PT Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico. Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo. Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) ph: x a y Identificação dos ativos (???) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de patógenos Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

21 Requisitos de uma especificação de PT Cápsulas XXX Código interno: 9194 Forma farmacêutica: cápsulas Apresentação: blister 05 cápsulas Referência: Especificação interna

22 Requisitos de uma especificação de PT Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó). Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 5 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas. Vedação: imersão em líquido corado. Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X minutos (método V FB IV) Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos (teste não exigido para comprimidos ou cápsulas de fitoterápicos) (método V.1.6 FB IV) Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Identificação dos ativos (???) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

23 Requisitos de uma especificação de PT Cápsulas de cloridrato de fluoxetina Código interno: 9195 Forma farmacêutica: cápsulas Apresentação: blister XX cápsulas Referência: FB IV 5 o fascículo

24 Requisitos de uma especificação de PT Identificação dos ativos: A, B, C e D. Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Desintegração: método V FB IV (cumpre teste) Dissolução: não menos que 70% da quantidade declarada de fluoxetina se dissolvem em 45 minutos (método V.1.6 FB IV) Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: Determinada por dose unitária e total. No máximo 0,25% de impureza individual, e no máximo 0,40% de impureza total. (FAB IV) Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó). Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo X comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas. Vedação: imersão em líquido corado.

25 Especificação técnica X Metodologia de análise Especificação técnica: cita os ensaios a serem realizados e estabelece os limites de aceitação Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações Modelos de documentos para MP

26 Controle em processo Testes/Ensaios que asseguram que a qualidade final do PT será atingida Especificação técnica Metodologia de análise

27 Controle de qualidade de fitoterápicos

28 Distribuição mundial do mercado de fitoterápicos Outros 13% América Latina 5% EUA 24% Europa 33% Alemanha representa 50 % desse mercado 42 % das prescrições médicas são de fitoterápicos Comissão E Ásia 25% Suplementos alimentares = fitoterápicos

29 Legislação atual Esta classe de medicamentos é normatizada pela RDC 48/2004, que dispõem sobre o registro destes medicamentos RE 88/2004 Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos RE 89/2004 Lista de registro simplificado de fitoterápicos RE 90/2004 Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos RE 91/2004 Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós registro de fitoterápicos

30 Insumos de origem vegetal Droga vegetal Extratos Inteira Rasurada Pulverizada Fluido Mole Seco Tinturas Óleos Resinas

31 Ensaios de controle de qualidade Identidade Análise sensorial/organoléptica Identificação macro e microcópica Identificação de compostos ou grupo de compostos químicos Integridade Comprovação da composição química Teor dos marcadores ou grupo de compostos químicos Pureza Contaminantes físico Contaminantes químicos Contaminantes biológicos Contaminantes microbiológicos Umidade

32 Ensaios de controle de qualidade - Identidade Análise sensorial/organoléptica Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Qualificação dos técnicos Cor Odor (hortelã, boldo, guaco, cidreira) Sabor (cuidado pois ainda não se tem a certeza da identidade e pureza) Presença de fungos

33 Ensaios de controle de qualidade - Identidade Identificação macroscópica Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Análise a olho nu ou com auxílio de lupa Acompanhamento de ilustrações Exsicatas das espécies vegetais (Herbário), devidamente identificadas por um botânico No caso dos extratos ou resinas o fornecedor/fabricante pode fornecer a descrição das amostras

34 Ensaios de controle de qualidade - Identidade Identificação microscópica Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada ou pulverizada Auxílio de microscópio Acompanhamento de ilustrações Pesquisar estruturas celulares (estômatos, vasos...)

35 Ensaios de controle de qualidade - Identidade Diferenciação da Pfaffia glomerata e Hebanthe paniculata Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.

36 Ensaios de controle de qualidade - Identidade Diferenciação da Baccharis myriocephala e Baccharis gaudichaudiana -Carqueja Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.

37 Ensaios de controle de qualidade - Identidade Identificação compostos ou grupo de compostos químicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal (especialmente importante na identificação de extratos e resinas) CCD (Cromatografia em camada delgada) Perfil cromatográfico da droga vegetal (literatura reconhecida pela ANVISA) Amostra x Padrões de referência Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.

38 Ensaios de controle de qualidade - Identidade Identidade Análise sensorial/organoléptica Identificação macro e microcópica Identificação de compostos ou grupo de compostos químicos São utilizados em conjunto Não necessariamente é preciso realizar todos, a menos que a monografia solicite.

39 Ensaios de controle de qualidade - Integridade Comprovação da composição química Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Cromatografia líquida de alta eficiência Cromatografia gasosa Marcadores fotoquímicos Espectrofotometria CCD Reações de precipitação Reações colorimétricas Grupos químicos (alcalóides totais, flavonóides totais, saponinas, taninos...) Diferente dos ensaios de identidade aqui se procura evidências de adulteração química

40 Ensaios de controle de qualidade - Integridade Teor dos marcadores ou grupo de compostos químicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Cromatografia líquida de alta eficiência Cromatografia gasosa Marcadores fotoquímicos Espectrofotometria Grupos químicos (alcalóides totais, flavonóides totais, saponinas, taninos...)

41 Ensaios de controle de qualidade - Integridade Dificuldades encontradas Escassez de literatura que contemplem métodos analíticos, especialmente, de plantas da flora nacional As substâncias de referência são, em sua totalidade, importadas e possuem custo elevado Variação no teor dos ativos dependendo das condições edáficas e do processo extrativo Investimento em tecnologia para o laboratório de controle de qualidade e qualificação dos técnicos

42 Ensaios de controle de qualidade - Integridade Toda metodologia utilizada na comprovação da integridade deve ser farmacopéica ou deve ser validada de acordo com a RE 899/2003 Guia para Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos

43 Ensaios de controle de qualidade - Pureza Contaminantes físicos Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada Partes da planta que não a utilizada Partes de outros plantas Terra, areia Análise visual macro e microscópica Para a droga pulverizada a quantidade de terra/areia pode ser evidenciada pelo teor de cinzas totais

44 Ensaios de controle de qualidade - Pureza Contaminantes químicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Resíduos de solventes de extração Pesticidas e herbicidas Aflatoxinas (fungos) Metais pesados (testes colorimétricos não são aplicáveis Absorção atômica)

45 Ensaios de controle de qualidade - Pureza Contaminantes biológicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Insetos e parasitas Contaminantes microbiológicos Aplicável a todo tipo de insumo vegetal Fungos e bactérias

46 Ensaios de controle de qualidade - Umidade Mais comumente utilizado para droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada, extratos secos Fabricante faz essa determinação em extratos moles para se certificar da quantidade de água/solvente correta no extrato

47 OBRIGADA!!!