Estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de fitoterápicos

Transcrição

1 Estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de fitoterápicos COFID/COPEC Brasília 10/11/2014 gência Nacional

2 Estrutura nvisa/sumed/ggmed Interfaces no registro de fitoterápicos GRDECIMENTO COPEC COREC COGEN COFID gência Nacional Eduardo Pagani João Ernesto de Carvalho Carlos lberto Tagliati Margareth Diniz José Carlos Tavares

3 valiação legal da publicidade de produtos naturais e investigação toxicológica dos produtos anunciados lterações oculares Perda de pelos da região periocular e secreção nas margens palpebrais Úlcera de córnea com bordas elevadas e secreção amarelada. Leucoma côncavo trofia bulbar trofia bulbar gência Nacional

4 Resultados da nálise natomopatológica Sem alterações em rins e coração Fígado Necrose lobular - fígado reacional com atividade citotóxica e portite inflamatória e neutrocitária. gência Nacional Pulmão hiperplasia BLT com centros germinativos.

5 valiação OMS 2007 From the cases where a casual relationship seemed probable, an incidence rate of less than 0.02 cases per one million daily doses is calculated, corresponding to less than one case in 50 million days application. This incidence calculation is far below the liver risk for diazepan with one case on 472,000 days of application. (Schimidt, 2003) gência Nacional

6 Previsão na RDC 26/2014 MF Quando não existirem ensaios não clínicos que comprovem a segurança, esses deverão ser realizados seguindo, como parâmetro mínimo, a última versão publicada pela nvisa do Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos, no que for aplicável a medicamentos fitoterápicos. PTF O uso tradicional deverá ser comprovado por meio de documentações técnicocientíficas, que serão avaliadas conforme os seguintes critérios: V - ausência de IFV de risco tóxico conhecido ou grupos ou substâncias químicas tóxicas em concentração superior aos limites comprovadamente seguros. gência Nacional

7 Plano de trabalho Objetivo: valiar se o Guia poderia ser utilizado para fitoterápicos Metodologia: Estudo comparativo entre guias de desenvolvimento não clínico (Sintético x Biológico x Fitoterápico); valiação de guias internacionais gência Nacional

8 Guias utilizados no estudo de comparação dos testes necessários para avaliação da toxicologia não clínica de fitoterápicos gência Nacional

9 Guias utilizados no estudo de comparação dos testes necessários para avaliação da toxicologia não clínica de fitoterápicos gência Nacional

10 Plano de trabalho Comunicados internacionais Quais guias de desenvolvimento não clínico que a OMS recomenda? Os guias da OECD podem ser utilizados para desenvolvimento não clínico de medicamentos fitoterápicos? Testes de imunotoxicidade são necessários no desenvolvimento não clínico de fitoterápicos? Quais testes seriam necessários para os produtos com tradicionalidade comprovada? Discussões em reuniões técnicas com professores. gência Nacional

11 Conclusão s diretrizes de desenvolvimento não clínico de medicamento da nvisa se aplicam para fitoterápicos. penas alguns aspectos variavam entre os guias (ex. duração mínima dos estudos de dose repetida). Guia pode ser utilizado definindo-se que pontos não seriam aplicáveis. gência Nacional

12 Conclusão Novos fitoterápicos precisam apresentar todos os testes previstos no Guia. gência Nacional

13 Produtos com tradicionalidade comprovada Guia OMS : General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine 2000 The absence of any reported or documented side-effects is not an absolute assurance of safety for herbal medicines. However, a full range of toxicological tests may not be necessary. Tests which examine effects that are difficult or even impossible to detect clinically should be encouraged. Suggested tests include immunotoxicity (e.g. tests for allergic reactions), genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity. gência Nacional

14 Produtos com tradicionalidade comprovada Guia EM: GUIDELINE ON NON-CLINICL DOCUMENTTION FOR HERBL MEDICINL PRODUCTS In general, the documented experience gathered during the longstanding use will be the main basis of the non-clinical assessment of traditional and well-established herbal medicinal products. For this reason, particular attention should be paid to effects that are difficult or even impossible to detect clinically. These effects would include toxicity to reproduction, genotoxicity and carcinogenicity. dditional non-clinical testing of wellestablished and traditional herbal preparations would be necessary, if published literature is not available or insufficient. gência Nacional

15 Testes necessários de toxicologia não clínica de fitoterápicos gência Nacional

16 Orientação para fitoterápicos gência Nacional

17 Orientações gerais Importância da caracterização do IFV. Pelo menos uma espécie na toxicidade aguda. Os estudos de segurança farmacológica poderão ser necessários quando houver indicativo de toxicidade alvo nos testes de toxicidade de doses repetidas ou suspeita de eventos adversos em publicação técnico-científica. Período de intervenção nos ensaios clínicos de até 2 semanas, a duração mínima dos testes de doses repetidas será de 28 dias. gência Nacional

18 Orientações gerais Testes podem ser realizados com o extrato padronizado, com exceção dos produtos pretendidos para uso tópico - formulação final do produto. Em caso de comprovação de absorção sistêmica em uso tópico, deverá ser realizado o teste de toxicidade dérmica de dose repetida. Novos produtos devem ser formulados com excipientes reconhecidos como seguros em referências internacionais. Produtos com excipientes não reconhecidos deverão realizar os testes não clínicos com a formulação final. gência Nacional

19 Orientações gerais Não é necessária a realização de testes pela via parenteral. Estudos em acordo com as Boas Práticas de Laboratório. O uso de métodos alternativos ao uso de animais é recomendado, desde que sejam reconhecidos e validados. gência Nacional

20 Etapa 1: Teste de mes Sim Cenário 1: Resultado Negativo Resultado Negativo? Não Cenário 2: Resultado equivocado do teste Não Resultado positivo confirmado? Sim Não são necessários mais testes Repetição do teste Cenário 3 Sim Não são necessários mais testes nálise do resultado do teste à luz dos constituintes do produto e dos materiais do teste Considerações do peso das evidências¹ EM, gência GUIDELINE Nacional ON THE SSESSMENT de OF Vigilância GENOTOXICITY Sanitária OF HERBL SUBSTNCES/PREPRTIONS s evidências suportam o resultado negativo? Cenário 3

21 Sim Etapa 4: Considerações de avaliação do risco: perfil de exposição em humanos, segundo concentração da substância genotóxica gência Nacional EM, de GUIDELINE Vigilância ON Sanitária THE SSESSMENT OF GENOTOXICITY OF HERBL SUBSTNCES/PREPRTIONS Sim Cenário 3: Resultado positivo do teste de mes Os componentes genotóxicos já são conhecidos? Não são necessários mais testes a a a a Não Etapa 3: Teste in Vivo (micronúcleo em roedores) Resultado negativo? Não Etapa 2: Ensaio de linfoma de camundongo ou outro ensaio de células de mamíferos Não Resultado negativo? Etapa 4: Considerações de avaliação do risco: perfil de exposição em humanos, segundo concentração da substância genotóxica. Discutir nível de exposição com risco aceitável Sim Não são necessários mais testes

22 Obrigada pela atenção SI, Trecho 5, Área Especial 57 Cidade: Brasília - DF CEP: (61) gência Nacional

23 General guidelines for methodologies on research and evaluation of traditional medicine 2000 gência Nacional

24 Guia nvisa (ICH M3) gência Nacional