Modelos de neoplasia humana: cancro da próstata

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1 Modelos de neoplasia humana: cancro da próstata Rui Henrique Serviço de Anatomia Patológica e Centro de Investigação Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P.E. & Departamento de Patologia e Imunologia Molecular Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Epidemiologia É a 2ª neoplasia mais frequente e a 6ª causa de morte por cancro a nível mundial [14% de todos os novos casos ( ) e 6% da mortalidade ( ) em 2008) A maioria dos casos são diagnosticados nos países desenvolvidos, em particular no Ocidente Nas últimas duas décadas a incidência aumentou, tendo começado a diminuir em alguns países (e.g., EUA) As taxas de mortalidade mostram tendência para estabilização ou mesmo diminuição ligeira 2

2 2 º 6 º 1 º 3 º 6 º 6 º Jemal et al., Bem estabelecidos Idade Etnicidade História familiar Factores de risco Questionáveis / não confirmados Estatura Álcool, tabaco, actividade física limitada, indíce de massa corporal, dieta de tipo ocidental, comportamento sexual, DSTs, 4

3 : caso clínico #1 Paciente de 65 anos, sem antecedentes patológicos relevantes Desde há vários meses com dificuldade em iniciar a micção, nictúria e recentemente com episódio de infecção do tracto urinário Após observação clínica, o médico de família realiza o toque rectal que revela aumento difuso da glândula, com consistência elástica. É pedido o doseamento do PSA sérico e uma ecografia abdominal e prostática transrectal 5 : caso clínico #1 O valor do PSA sérico é de 3,5 ng/ml (valor normal < 4.0 ng/ml) A ecografia prostática transrectal mostra aumento difuso da glândula à custa da região central da glândula, sem nódulos na região periférica A ecografia abdominal mostra distensão da bexiga, com formação de significativo resíduo pós-miccional 6

4 A função da próstata consiste na produção de enzimas que liquefazem o fluído seminal Tem o tamanho aproximado de uma castanha Rodeia a uretra O seu crescimento e desenvolvimento são dependentes dos androgéneos 7 Regiões anatómicas da próstata Zona central Zona periférica Zona fibromuscular anterior Zona de transição 8

5 Regiões anatómicas da próstata A região periférica (zona periférica + zona central) compreende cerca de 80-90% do volume da glândula A região central (zona fibromuscular anterior + zona de transição) compreende o restante volume e tendencialmente vai aumentando com a idade, através de um processo designado hiperplasia benigna ou hiperplasia nodular 9 Hiperplasia benigna (nodular) da próstata É a patologia urológica mais comum no homem Inicia-se na 3ª década de vida, atingindo 50% dos homens na 6ª década e 90% após os 80 anos! Frequentemente é acompanhada de aumento do PSA sérico Na vasta maioria dos casos não é considerada uma lesão pré-neoplásica 10

6 Hiperplasia benigna (nodular) da próstata Apresentação clínica Obstrução do tracto urinário (mecânica e dinâmica) Etiologia Estímulo androgénico persistente, com eventual sinergia dos estrogéneos Envolve proliferação das células epiteliais e estromais da próstata Tratamento Ressecção transuretral da próstata (RTU-P) ou enucleação (adenomectomia) Finasteride (inibidor da 5-alfa-reductase) 11 Hiperplasia benigna (nodular) da próstata 12

7 Hiperplasia benigna (nodular) da próstata 13 : caso clínico #2 Paciente de 60 anos, assimptomático, sem antecedentes patológicos relevantes Na consulta com o seu Médico de Família, foi decidido realizar análise do PSA sérico, sendo verificado um valor de 6,5 ng/ml O médico de família realiza o toque rectal que não detecta qualquer alteração É pedida a realização de biópsia prostática transrectal guiada por ecografia 14

8 PSA (prostate specific antigen) É uma serinoproteáse produzida pelas células epiteliais prostáticas e secretada para o sistema ductal Cataliza a liquefacção do coágulo seminal Baixos níveis de PSA são detectáveis no soro, livres ou ligados a proteínas Em regra os níveis séricos normais são inferiores a 4.0 ng/ml (podem contudo variar em função do método) 15 PSA (prostate specific antigen) PSA - alfa2 macroglobulina PSA livre PSA alfa1 antiquimotripsina 16

9 PSA (prostate specific antigen) Qualquer processo patológico que conduza ao aumento significativo do número de células epiteliais prostáticas (hiperplasia benigna, cancro da próstata) ou que altere a normal arquitectura do orgão (prostatite, cancro da próstata) permite que uma quantidade adicional de PSA se difunda para o estroma e ganhe acesso à corrente sanguínea 17 PSA (prostate specific antigen) Um aumento significativo do valor do PSA não é sinónimo de cancro da próstata Nestas situações deve realizar-se um estudo adequado e averiguar da presença de neoplasia, nomeadamente através da realização de biópsia prostática transrectal ecoguiada 18

10 PSA (prostate specific antigen) Definir um valor de cut-off para o PSA sérico 4 ng/ml < especificidade > sensibilidade < sensibiidade > especificidade Densidade de PSA Velocidade de PSA PSA ajustado à idade Níveis diferenciais de isoformas 19 Toque rectal digital Grande variabilidade inter e intra-individual Baixa sensibilidade (40%) 60% dos cancros detectados por este método já têm extensão extra-prostática 25% dos pacientes com cancro da próstata têm valores de PSA sérico < 4 ng/ml Toque rectal anormal Biópsia prostática 20

11 Ecografia prostática O cancro apresenta-se como lesão hipoecóica Contudo a 50 % são isoecóicos 1,3 % são hiperecóicos Inflamação Atrofia Hiperplasia Áreas hipoecóicas O principal papel desta técnica é guiar a realização de biópsia prostática 21 Deteção precoce Estratégia de detecção optimizada: Toque rectal e/ou PSA sérico anormais biópsia prostática 22

12 Biopsia prostática ecoguiada É o método mais utilizado no diagnóstico do cancro da próstata ( gold standard ) É realizado através de uma sonda endorectal, guiada por ecografia, que dispara uma agulha de 18G em 12 ou mais áreas da próstata (ápex, região média e base, à esquerda e direita) Em regra, apenas a região periférica é amostrada A taxa de complicações é baixa, mas não negligível (e.g., infecção, hemorragia) 23 Biopsia prostática ecoguiada 24

13 Biopsia prostática 25 Biopsia prostática 26

14 : caso clínico #2 Foi realizado o diagnóstico de Adenocarcinoma invasor, grau combinado de Gleason = 7 O doente realiza posteriormente os exames de estadiamento e não foram encontrados sinais de metastização Tratando-se de um tumor localizado à próstata e após discussão com o paciente, é decidida a realização de tratamento com intenção curativa: prostatectomia radical 27 Aspectos clínicos O adenocarcinoma corresponde a 95% de todas as neoplasias malignas da próstata Não tem sintomas específicos, sendo geralmente clinicamente silencioso Quando extenso, pode causar obstrução urinária (possível confusão com a hiperplasia benigna) Frequentemente a detecção ocorre quando a doença se encontra metastizada 28

15 Aspectos clínicos Geralmente os sintomas estão relacionados com doença localmente avançada e / ou metastática Hematospermia Rectorragias Dor pélvica Dores ósseas Linfadenopatia Outras (ex: CID, secreção hormonal ectópica) 29 Aspectos clínicos 30

16 Subtipos de carcinoma da próstata Adenocarcinoma acinar (o mais comum) Adc. ductal (endometrióide) Adc. mucinoso Adc. de células em anel de sinete Adc. com células neuroendócrinas Carcinoma neuroendócrino Carcinoma epidermóide Carcinoma adenoescamoso Carcinoma sarcomatóide 31 Prostatectomia radical É considerado o tratamento de eleição para o cancro da próstata localizado, em indivíduos com idade < 70 anos e sem co-morbilidades Pode ser realizada biópsia ganglionar durante o mesmo acto cirúrgico Permite o correcto estadiamento da doença (i.e., o estadiamento baseado na avaliação patológica da peça operatória) Permite a correcta graduação do adenocarcinoma (uma vez que a biópsia corresponde apenas a uma amostragem parcial, com as limitações inerentes) 32

17 Prostatectomia radical 33 Prostatectomia radical Localização dos tumores: Região periférica: 90-95% Região central: 5-10% 85% são multifocais 34

18 Morfologia microscópica 35 Meios auxiliares de diagnóstico DeMarzo et al, The Lancet,

19 Problemas de interpretação Hiperplasia adenomatosa atípica Hiperplasia de células basais Carcinoma adenóide de células basais Adenose esclerosante Adenoma nefrogénico Atrofia Hiperplasia pós-atrófica Vesículas seminais Paraganglia Glândulas de Cowper Hiperplasia florida de vestígios mesonéfricos Hiperplasia de glândulas mucosas do veromontanum 37 Problemas de interpretação A presença de células basais (marcadas pela cit. 903) permite com segurança afastar o diagnóstico de adenocarcinoma Aspectos de atrofia glandular em biópsia prostática 38

20 Graduação histológica Objectivo: predizer o curso clínico numa base individual, para seleccionar a terapêutica mais apropriada O grau histopatológico tem grande valor prognóstico O grau histopatológico determinado na biópsia é factor predictivo do estadio patológico e do prognóstico como factor aditivo do valor do PSA sérico 39 Graduação histológica Problemas: Variabilidade inter- e intra-observador Valor predictivo impreciso Nas biópsias este problema é agravado devido: Pequena dimensão da amostra Heterogeneidade tumoral Sub-graduação frequente do tumor 40

21 Graduação histológica Sistema de Gleason É o sistema mais frequentemente utilizado nos EUA e em diversos países europeus Baseia-se em um estudo com doentes realizado pelo VACURG entre 1960 e 1975 A graduação resulta da avaliação do grau de diferenciação arquitectural (reconhecimento de 5 categorias principais de padrão de crescimento) 41 Donald F. Gleason ( ) Graduação histológica The Gleason grading system 1974 /

22 Graduação histológica Risco de morte por cancro da próstata na ausência de tratamento definitivo (Albertsen et al., 1998) 43 Moul et al., 2005 Graduação histológica Sistema de Gleason Mais de 50% dos carcinomas contêm 2 ou mais padrões (heterogeneidade) O reconhecimento desta heterogeneidade conduziu à incorporação de informação relativa ao padrão primário (o mais frequente) e ao padrão secundário (o 2 mais frequente ou mais grave): grau combinado (score) Este score compreende 9 categorias (2-10): Grau primário + grau secundário = score de Gleason 44

23 Lesões precursoras A lesão melhor estudada designa-se Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN) Consiste no desenvolvimento de grau variável de atipia citológica no epitélio que reveste os ductos e ácinos, sendo confinada às glândulas Espectro lesional classificado como alto grau (HGPIN) ou baixo grau (LGPIN) HGPIN é uma lesão com marcada atipia citológica (nucleomegalia e nucléolos proeminentes), semelhante à das células do carcinoma invasor 45 Lesões precursoras 46

24 Lesões precursoras Prevalência de HGPIN: Em peças de prostatectomia 63-94% em glândulas com carcinoma 25-43% em glândulas sem carcinoma Em biópsia de próstata 4-16% (em regra: <5%) Em peças de RTU-P 2-4% É detectável a partir da 3ª / 4ª décadas de vida e a sua incidência aumenta com a idade 47 Lesões precursoras As lesões de HGPIN não causam manifestações clínicas e não se associam a aumento do valor do PSA sérico A identificação de HGPIN isoladamente numa biópsia de próstata indica um risco aumentado de detecção de carcinoma em biópsia subsequente (20-25%) LGPIN isoladamente não se associa a risco aumentado de detecção de carcinoma 48

25 Lesões precursoras 49 Rastrear ou não rastrear? O carcinoma da próstata é curável se detectado em fases precoces, quando confinado ao orgão A doença avançada (local ou sistemicamente) associa-se com elevada morbilidade e mortalidade Contudo, a doença localizada é clinicamente silenciosa, requerendo para a sua detecção a utilização de testes com elevada sensibilidade e especificidade 50

26 Rastrear ou não rastrear? 51 Rastrear ou não rastrear? Siegel et al.,

27 Rastrear ou não rastrear? Nos EUA, o risco cumulativo de desenvolver cancro da próstata é de 17%, mas o risco de morte por cancro da próstata é de apenas 3% A maioria dos cancros da próstata detectados por rastreio de PSA não causariam morbilidade ou mortalidade A maioria das mortes por cancro da próstata não será evitável através do rastreio de PSA Thompson et al., 2011 Para evitar 1 morte por carcinoma da próstata, aproximadamente 1410 homens têm que ser rastreados e 48 adicionais têm que ser tratados Schroder et al., 2009 Quando o carcinoma da próstata é identificado numa biopsia, como saber se será clinicamente significativo? 53 Detectar ou não detectar? Devemos cessar o rastreio de cancro da próstata porque o teste do PSA sérico não permite identificar de forma satisfatória os pacientes com doença clinicamente significativa, levando a sobretratamento? Ou Devemos investigar novos biomarcadores que permitam: Detectar a maioria dos tumores e Discriminar entre carcinoma da próstata clinicamente significativo ou clinicamente insignificante? 54

28 Rastrear ou não rastrear? 55 Rastrear ou não rastrear? 56

29 Rastrear ou não rastrear? 57 Rastrear ou não rastrear? 58

30 Rastrear ou não rastrear? 59 Rastrear ou não rastrear? 60

31 Rastrear ou não rastrear? 61 Rastrear ou não rastrear? 62

32 Rastrear ou não rastrear? 63 64

33 Carcinogénese e biomarcadores Nelson et al., Novos biomarcadores: metilação do DNA GS 7 No PCa The ProCaM assay displays higher predictive accuracy than currently used parameters to decide a prostate biopsy and identifies a larger number of cases with high Gleason score ( 7) 66