INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA 1. CARACTERÍSTICAS GERAIS DA INFLAMAÇÃO Estímulos para a inflamação aguda Alterações vasculares.

Transcrição

1 INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA 1. CARACTERÍSTICAS GERAIS DA INFLAMAÇÃO A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatória está intimamente ligada ao processo de reparo. A inflamação destrói, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma série de eventos que tentam curar e reconstituir o tecido danificado. O reparo começa nas fases iniciais da inflamação, mas geralmente só é finalizado depois que a influência nociva foi neutralizada. Durante a reparação, o tecido danificado é substituído por meios da regeneração de células, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, mais comum, por ambos os processos. A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa, cujo objetivo final é a eliminação da causa inicial da lesão celular (ex. microorganismos, toxinas) e das conseqüências de tal lesão (células e tecido necrótico). A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular. Muitos tecidos e células estão envolvidos nessas reações, incluindo o fluido e as proteínas do plasma, as células circulantes, os vasos sanguíneos e os componentes celulares e extracelulares do tecido conjuntivos. A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente e tem duração curta; suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem duração maior e está associada à presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos (angiogênese), fibrose e necrose. As reações vasculares e celulares da inflamação são mediadas por fatores químicos que amplificam a resposta inflamatória e influenciam sua evolução. 2. HISTÓRICO Celso (I d.c.) 4 sinais cardinais da inflamação: rubor, tumor, calor e dor. Virchow 5º sinal: perda de função (functio laesa). Elie Metchnikoff (1980) fagocitose. Sir Thomas mediadores químicos. 3. INFLAMAÇÃO AGUDA É uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local da lesão. Possui três componentes principais: 1) alterações no calibre vascular, que levam ao aumento do fluxo sanguíneo; 2) alterações estruturais na microcirculação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; e 3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo. O extravasamento de fluido, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou cavidades corporais é chamado de exsudação. Um exsudato é um fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas, fragmentos celulares e gravidade específica > Isto implica uma alteração significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos na área danificada. Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor protéico (maior parte é albumina) e gravidade específica < Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo que resulta do desequilíbrio osmótico ou hidrostático através da parede vascular sem que haja um aumento da permeabilidade vascular. O edema significa o excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas. O pus, ou exsudato purulento, é um exsudato rico em leucócitos, fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microorganismos Estímulos para a inflamação aguda. Infecções (bacterianas, virais, parasitárias) e toxinas microbianas. Trauma (contuso ou penetrante). Agentes físicos e químicos (lesão térmica, p. ex., queimaduras ou congelamento; radiação; substâncias químicas ambientais). Necrose tissular (de qualquer origem). Corpos estranhos (farpas, terra, suturas). Reações imunológicas (reações de hipersensibilidade) Alterações vasculares. Normalmente, as proteínas e as células circulantes estão presas no interior dos vasos e se movem na direção do fluxo sanguíneo. Na inflamação, os vasos sanguíneos sofrem várias alterações que visam a facilitar o movimento de proteínas plasmáticas e células sanguíneas da circulação para o local da lesão ou da infecção Alterações no fluxo e calibre vasculares. Começam logo após a lesão, se desenvolvem em grau variável dependendo de sua gravidade e ocorrem na seguinte ordem: Vasodilatação. Resulta na abertura de novos leitos capilares na região e leva a um aumento do fluxo sanguíneo, que é a causa do rubor e do calor. É induzida especialmente pela ação da histamina e do óxido nítrico, no músculo liso vascular. Em seguida, ocorre aumento na permeabilidade da microcirculação, com extravasamento de fluido rico em proteínas para o tecido extravascular.

2 A perda de líquido resulta em uma concentração de hemácias nos vasos, aumento da viscosidade sanguínea e fluxo sanguíneo lento (estase), que facilita a adesão de leucócitos, especialmente os neutrófilos, ao endotélio vascular. Eles aderem ao endotélio e a seguir migram através da parede vascular para o interstício Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular). O aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento de fluido rico em proteína (exsudato) para o tecido extravascular, é uma característica fundamental da inflamação aguda. A perda de proteína do plasma reduz a pressão osmótica intravascular e aumenta a pressão osmótica no fluido intersticial. Associado ao aumento da pressão hidrostática, que ocorre devido a um maior fluxo sanguíneo através dos vasos dilatados, esse fenômeno acarreta uma extravasamento acentuado de fluido e seu conseqüente acúmulo no líquido intersticial, causando edema. Como ocorre o vazamento através do endotélio na inflamação? Mecanismos propostos: Formação de fedas no endotélio venular. É o mais comum. É desencadeada pela histamina, bradicinina, leucotrienos, neuropeptídeo, substância P e outras classes de mediadores químicos que podem causar contração das células endoteliais e a separação das junções intercelulares. Elas ocorrem rapidamente após a exposição ao mediador, são geralmente reversível e de curta duração (15 a 30min); por isso é conhecido como resposta imediata transitória. Afeta vênulas, sem afetar os capilares e arteríolas, o que pode ser devido ao fato de o endotélio venular possuir maior densidade de receptores para os mediadores. Lesão endotelial direta, resultando em necrose e separação das células endoteliais. Visto em lesões necrotizantes. Ocorre devido ao dano direto ao endotélio pelo estímulo nocivo (ex, queimaduras, infecções bacterianas...). O extravasamento começa logo após a lesão e é mantido em um nível elevado por várias horas até que os vasos danificados sofram trombose ou sejam restaurados. Essa reação é conhecida como resposta imediata sustentada. Todos os níveis da microcirculação são afetados (vênulas, capilares e arteríolas). A separação das células endoteliais está associada à adesão plaquetária e trombose. Extravasamento retardado prolongado. Tipo de aumento da permeabilidade que se inicia 2 a 12h após a lesão inicial, dura por várias horas ou dias, e envolve tanto as vênulas quanto os capilares. Causado por lesão térmica, raio-x e UV (queimaduras de sol). Lesão endotelial mediada por leucócitos. Restrita a regiões vasculares, como as vênulas e os capilares pulmonares e glomerulares, onde os leucócitos ficam aderidos ao endotélio por um período prolongado e podem ser ativados e liberar espécies tóxicas de O 2 e enzimas proteolíticas, que causam lesão tecidual e descolamento do endotélio. Transcitose aumentada através do citoplasma das células endoteliais. Ocorre nas vênulas por organelas vesiculovasculares próximas às junções celulares (VEGF, histamina e outros mediadores). Extravasamento de vasos sanguíneos recém criados. Os novos brotos vasculares ficam vazando até que células endoteliais amadureçam e formem junções intercelulares. Fatores que aumentam a permeabilidae (histamina, VEGf...) Eventos celulares: extravasamento de leucócitos e fagocitose. O extravasamento, migração dos leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial, tem as seguintes etapas: No lúmen: marginação (acúmulo de leucócitos próximo à superfície vascular devido à estase); rolamento (leucócitos vão rolando aos saltos e aderindo transitoriamente ao endotélio) e adesão (aderem firmemente ao endotélio). O endotélio pode ficar virtualmente coberto de leucócitos pavimentação. Transmigração (diapedese): migração através do endotélio. Quimiotaxia (leucócitos migram em direção ao local da lesão seguindo um gradiente químico).

3 Adesão leucocitária e transmigração. São reguladas principalmente pela ligação de moléculas de adesão complementares nos leucócitos e no endotélio (selectinas, superfamília das imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas semelhantes à mucina) e pelos mediadores químicos (quimiocinas e citocinas que expressão ou avidez das moléculas de adesão). Obs.: na maioria das inflamações agudas, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24h, sendo substituídos pelos monócitos depois de 24 a 48h. Isto ocorre por que os neutrófilos são mais numerosos no sangue, respondem mais rápido às quimiocinas, se ligam mais firmemente às moléculas de adesão, e têm sobrevida curta nos tecidos Quimiotaxia. Locomoção de leucócitos ao longo de um gradiente químico em direção ao local da lesão. Substâncias exógenas e endógenas podem agir como agentes quimiotáticos. Exógenos: produtos bacterianos. Endógenos: componentes do sist. complemento, produtos da via da lipoxigenase (leucotrieno B 4 ) e citocinas. Os agentes quimiotáticos se unem a receptores ligados à proteína G, que resulta na ativação de moléculas efetoras (fosfolipase C, PI3K), as quais ativam GTPases que induzem a polimerização da actina (locomoção celular) Ativação leucocitária. Respostas induzidas na ativação dos leucócitos: Produção de metabólitos do ácido araquidônico a partir de fosfolipídios, resultante da ativação da fosfolipase A 2 pelo cálcio intracelular e outros sinais. Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo. Secreção de citocinas, o que amplifica e regula as reações inflamatórias. Modulação das moléculas de adesão leucocitária (mediada por citocinas). Os leucócitos expressam vários receptores de superfície que estão envolvidos em sua ativação: Receptores Toll-like (TLRs): estimulam os leucócitos a produzirem substâncias microbicidas e citocinas. Receptores ligados à proteína G: permitem que os neutrófilos detectem e respondam às prot. bacterianas. Também estimulam mudanças no citoesqueleto ( motilidade celular). Receptores para citocinas. Receptores para opsoninas: promovem a fagocitose de microorganismos opsonizados Fagocitose. Envolve três etapas: a) Reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito. b) Sua captura, com subseqüente formação do vacúolo fagocitário. c) Morte e degradação do material ingerido.

4 Liberação de substâncias produzidas pelos leucócitos e lesão tecidual induzida pelos leucócitos. Leucócitos liberam produtos tanto dentro dos fagolisossomos quanto no espaço extracelular. Enzimas lisossomais presentes nos grânulos, os ROIs e os produtos do metabolismo do ácido aracdônico (prostaglandinas, leucotrienos) são capazes de causar lesão no endotélio e nos tecidos, podendo amplificar os efeitos da lesão inicial. Se o infiltrado leucocitário for persistente e descontrolado, pode tornar-se o agressor, e a lesão tissular dependente de leucócitos é a base de muitas doenças crônicas (asma, artrite, aterosclerose...). Após a fagocitose os neutrófilos morrem por apoptose e são ingeridos pelos macrófagos Defeitos na função leucocitária. Deficiências na função leucocitária, genéticas e adquiridas, causam aumento na vulnerabilidade às infecções. Defeitos na adesão leucocitária (ex. LAD1). Defeitos na função do fagolisossomo. Defeitos na atividade microbicida (doenças granulomatosas crônicas). Supressão da medula óssea. leucócitos. (ex. quimio) Término da resposta inflamatória aguda. A inflamação diminui porque mediadores têm meia-vida curta, são degradados após serem liberados e são produzidos em surtos rápidos, somente enquanto o estímulo persistir. Mecanismos ativos que atuam para terminar a inflamação: mudança nos derivados do ácido aracdônico, de leucotrienos para as lipoxinas antiinflamatórias; liberação de uma citocina antiinflamatória (TGF-β) e impulsos neurais que inibem a produção de TNF nos macrófagos. 4. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células. Mediadores derivados do plasma (cininas, prot. do complemento) estão presentes no plasma na forma de precursores que devem ser ativados. Os derivados de células estão armazenados em grânulos intracelulares que precisam ser secretados (histamina) ou são sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estímulo. Fontes celulares: plaquetas, neutrófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos. Podem ser induzidas pelo endotélio, músculo liso e fibroblastos. A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro. Desempenham sua atividade ligando-se a receptores específicos nas células-alvo. Alguns possuem atividade enzimática direta ou causam dano oxidativo. Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. A maioria possui meia-vida curta e tem potencial para causar danos. Os mediadores químicos da inflamação são: 1) Aminas vasoativas (histamina e serotonina); 2) Proteínas plasmáticas (sist. do complemento, das cininas e da coagulação); 3) Metabólitos do ác. aracdônico (prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas); 4) Fator de ativação de plaquetas (PAF); 5) Citocinas e quimiocinas; 6) Óxido nítrico (NO); 7) Componentes lisossomais dos leucócitos; 8) Radicais livres derivados do oxigênio (ROIs); 9) Neuropeptídeos; 10) Outros mediadores Aminas vasoativas Histamina. Está distribuída por todos os tecidos. Os mastócitos são sua principal fonte (encontrada também em basófilos e plaquetas). É liberada em resposta a: 1) Lesão física (trauma, frio, calor); 2) reações imunológicas (ligação de anticorpos aos mastócitos); 3) anafilatoxinas (fragmentos do complemento/c3a e C5a); 4) proteínas leucocitárias; 5) Neuropeptídeos (substância P) e 6) citocinas (IL-1, IL18). Causa vasodilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade das vênulas (se liga a receptores H1) Serotonina (5-hidroxitriptamina). Ações semelhantes às da histamina. Presente nas plaquetas e células enterocromafim. Liberação é estimulada quando ocorre agregação plaquetária Proteínas plasmáticas Sistema complemento. Seus componentes participam de vários fenômenos da inflamação aguda: Fenômenos vasculares: C3a, C5a, C4a (anafilatoxinas) estimulam a liberação de histamina, causando vasodilatação; Adesão, quimiotaxia e ativação de leucócitos (C5a); Fagocitose (C3b e ic3b agem como opsoninas); Sistema de cininas. Gera peptídeos vasoativos e cininogênios. Resulta na liberação de bradicinina, que aumenta permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação dos vãos sanguíneos e dor quando injetada na pele Sistema da coagulação. Tem duas vias que culminam na ativação da trombina e formação de fibrina.

5 Elaborado por Suellen Yamano Via intrínseca: intrínseca: Fator X XII (F.. de Hageman) Fator XIIa protrombina ativação da trombina cliva o fibrinogênio em fibrina fibrina. A trombina é a principal ligação entre inf inflamação lamação e sistema de coagulação coagulação. Ela se liga aos receptores em plaquetas, células endoteliais e musc musculares ulares lisas, estimulando estimula a produção de quimiocinas, moléculas moléculas de adesão endotelial, PAF e NO (induzem à inflamação) inflamação). Fator XIIa sistema fibrinolítico plasminogênio em plasmina plasm solubiliza o coágulo de fibrina (induzem à permeabilidade) permeabilidade). Conclusões sobre as proteases plasmáticas ativadas pelos sistemas de cininas, do complemento e da coagulação: Bradicinina, C3a e C5a como mediadores d do aumento da permeabilidade vascular. C5a como mediador da quimiotaxia; e trombina,, que atua nas células endoteliais induzindo à inflamação. C3a e C5a podem ser gerados por reações imunológicas envolvendo anticorpos e complemento (via clássica); ativação do complemento pela vi via alternativa ou da lecitina; plasmina, calicreína. Fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia 4 sistemas envolvidos na resposta inflamatória: 1) sistema das cininas, cininas, que produz cininas vasoativas; 2) 2)sistema de coagulação, coagulação, que induz formação de trombina, fibrinopeptídeos e fator or X, que apresentam atividade inflamatórias; inflamatórias; 3) sistema fibrinolítico, fibrinolítico, que produz plasmina e degrada fibrina; e 4) sistema complemento, complemento, que produz anafilatoxinas anafilatoxinas Metabólitos do ácido aracdônico: prostaglandinas, leucotrienos e lipotoxinas. São mediadores lipídicos conhecidos como autacóides ou hormônios locais de curto alcance alcance, que são formados rapidamente e são degradados espontaneamente ou por enzimas. O ácido araquidônico é um ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos - derivado da alimentaç alimentação ou por por conversão do ácido linoléico - que é liberado dos fosfolipídios de membrana pela ação das fosfolipases. Os metabólitos do ácido aracdônico (eicosanóides) são sintetizados pelas enzimas: ciclooxigenases ciclooxigenase (formação das prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenase lipoxigenases (formação dos leucotrienos e lipoxinas). Estão presentes pr nos exsudatos e sua síntese síntese aumentada na inflamação (medeiam a inflamação) inflamação). Obs.: agentes que suprimem a atividade da ciclooxigenase (aspirina, pirina, antiinflamtórios ñ ñ-esteróides esteróides e inibidores da COX-2 COX ) reduzem a inflamação. A via da ciclooxigenase oxigenase gera prostaglandinas. prostaglandinas. As mais importantes na inflamação são: são: a) PGE2, PGD2, PGF2α, que causam vasodilatação, vasodilatação, dor, febre e edema; b) prostaciclina (PGI (PGI2) causa vasodilatação e inibe a agregação plaquetária; e c) Tromboxano romboxano (TxA2/ presente nas plaquetas). plaquetas O TxA2(ativo) causa vasoconstrição e agregação plaquetária, é instável e rapidamente convertido a TxB2 (inativo) pela tromboxano sintetase sintetase. COX COX-1 produção odução de prostaglandinas que atuam na inflamação e atua na homeostasia (balanço hidroeletrolítico nos rins...). É produzida em resposta a estímulos inflamatórios e também também constitutivamente nos tecidos normais. COX COX-2 produção de prostaglandinas que atuam na inflamação. A via da lipoxigenase. lipoxigenase A 5-lipoxigenase lipoxigenase (5-LO) (5 é predomi predominante nante nos neutrófilos. neutrófilos. SSeu eu principal produto produto, o 5--HETE, HETE, quimiotático para neutrófilos, é convertido em leucotrieno. O LTB4 é um agente quimiotátic otático e ativador das respostas dos neutrófilos (agregação, adesão, geração de ROIs e liberação de enzimas lisossomais).. LTC4, LTD4, LTE4 causam vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. As lipoxinas são ão produtos do ácido araquidônico, formadas a partir da conversão de intermediários durante a interação entre plaquetas e leucócitos. As lipotoxinas A4 e B4 (LXA4 e LXB4) são geradas pela ação da enzima lipoxigenase-12 lipoxigenase das plaquetas. plaquetas Causam vasodilatação, iinibem nibem a quimiot quimiotaxia axia dos neutrófilos neutrófil e sua adesão ao endotélio, mas estimulam a adesão dos monócitos. Resolvins inibem as citocinas e com isso o recrutamento e ativação de leucócitos. Terapia antiinflamatória: Os inibidores da ciclooxigenase incluem a aspirina a e anti antiinflamatórios inflamatórios ñ-esteróides esteróides (AINES),, como a indometacina. Inibidores da COX COX-2 2 produzem menos toxicidade do que os inibidores da COX COX-1. Inibidores da lipoxigenase. lipoxigenase. Inibem os leucotrienos ou bloqueiam seus receptores. Bloqueadores de amplo espectro espectro,, incluindo glicocorticói glicocorticóides diminuem a expressão de genes que codificam as COX-2, COX 2, fosfolipase A2, citocinas inflamatórias (IL (IL-1 1 e TNF) e a inos inos. Os glicocorticóides estimulam genes da lipocortina lipocortina-1 (proteína antiinflamatória que inibe a liberação de ác. aracdônico dos fosfolipídios de membrana).

6 4.4. Fator de ativação das plaquetas (PAF). Derivado dos fosfolipídios e produzido por plaquetas, leucócitos e células endoteliais. Estimula as plaquetas, causa vasoconstrição e broncoconstrição e, em pequena quantidade gera vasodilatação e permeabilidade vascular. Também causa adesão leucocitária ao endotélio, quimiotaxia, desgranulação, surto oxidativo e outros mediadores Citocinas e quimiocinas. Citocinas são proteínas secretadas por linfócitos e macrófagos ativados, células do endotélio, epitélio e conjuntivo, que modulam as funções de outros tipos celulares Fator de necrose tumoral e interleucina-1. TNF e IL-1 são produzidas principalmente por macrófagos ativados e sua secreção é estimulada por produtos microbianos, complexos imunes, lesão física, outras citocinas. Ações: efeitos no endotélio (induzem a síntese de moléculas de adesão e mediadores químicos); reações sistêmicas da fase aguda associadas a infecções ou traumas (febre, apetite, sono, libera neutrófilos na circulação, libera corticotrofinas e corticosteróides, efeitos hemodinâmicos do choque-tnf) Quimiocinas. Família de proteínas que agem primariamente como quimiotáticos. Quatro tipos: 1) quimiocinas C-X-C (IL-8) secretadas por macrófagos, células endoteliais e outras, causando ativação e quimiotaxias dos neutrófilos; 2) quimiocinas C- C ou β-quimiocinas, que incluem a proteína de quimioatração do monócito-1 (MCP-1), eotaxina, proteína inflamatória de macrófagos-1α (MIP-1α) e RANTES; 3) quimiocinas C ou γ-quimiocinas são específicas para os linfócitos (linfotactina); 4) quimiocinas CX 3 C (fractalcina) As quimiocinas estimulam o recrutamento de leucócitos aos locais de inflamação e controlam a migração normal de células através dos tecidos Óxido nítrico. Produzido pelas células endotéliais, macrófagos e neurônios. Causa vasodilatação. Possui meia-vida curta e atua localmente, causando vasodilatação devido ao relaxamento do músculo liso, agregação e adesão plaquetárias. É sintetizado a partir da L-arginina, oxigênio molecular, NADPH e co-fatores na presença da enzima NOS (Óxido Nítrico Sintetase/ Endotelial (enos); Neuronal (nnos); Induzido por citocinas (inos)). O NO e seus derivados são microbicidas Componentes lisossomais dos leucócitos. Os grânulos de lisossomas, quando liberados, contribuem com a reação inflamatória. Neutrófilos tem grânulos específicos (lisozima, colagenase, lactoferrina, histaminase, e fosfatase alcalina) e grânulos azurófilos (mieloperoxidase, hidrolases ácidas e várias proteases). Os grânulos específicos são secretados no espaço extracelular mais rapidamente e estimulados por concentrações menores de agonistas, enquanto os azurófilos, potencialmente mais destrutivos, liberam seu conteúdo dentro do fagossomo e requerem altas concentrações de agonistas para liberarem seu conteúdo no meio extracelular. Devido aos efeitos destrutivos das enzimas lisossomais, o infiltrado leucocitário inicial, se não for controlado, pode aumentar mais ainda a permeabilidade vascular e o dano tecidual. Essas proteases destrutivas são controladas por um sistema de antiproteases (α 1- antitripsina e α 2-macroglobulina) no soro e no líquido tecidual Radicais livres derivados do oxigênio (ROIs). Podem ser liberados pelos leucócitos após exposição a microorganismos, quimiocinas e complexos imunes. Estão implicados nas seguintes reações: Lesão à célula endotelial com conseqüente aumento da permeabilidade vascular. Inativação de antiproteases, causando aumento da destruição da matriz extracelular. Lesão a outros tipos de células (parenquimatosas eritrócitos) Neuropeptídeos. São produzidos no SNC e periférico. Ex. neurocinina A e substância P (transmissão de sinais dolorosos, regulação da pressão sanguínea, estimula secreção pelas células endócrinas e aumento da permeabilidade vascular) Outros mediadores. Resposta à hipóxia pode induzir reação inflamatória, mediada pelo fator-1α que ativa genes envolvidos na inflamação. Resposta a células necróticas induzem inflamação, talvez por formação de cristais de ácido úrico (produto da degradação do DNA) nos tecidos extracelulares.

7 Elaborado por Suellen Yamano cicatrização cicatrização. Ex.: pneumonia evolui para abscesso pulmonar crônico. crônico Resumo dos mediadores inflamação aguda. químicos da Papel dos mediadores na inflamação Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Quimiotaxia, Quimiotaxia, recrutamento e ativação leucocitária Febre Dor Dano tecidual Prostaglandinas Óxido nítrico Histamina Aminas vasoativas C3a e C5a (através da liberação de aminas aminas) Bradicinina Leucotrienos C4, D4, E4 PAF Substância P C5a Leucotrieno B4 Quimiocinas IL-1, TNF Produtos bacterianos IL-1, TNF Prostaglandinas Prostaglandinas Bradicinina Enzimas lisossomais de neutrófilos e macrófagos Metabólitos do oxigênio Óxido nítrico 5. RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA Muitas variáveis podem modificar a inflamação, como a natureza e intensidade da lesão, lesão, o local e tecido afetado, e a responsividade do hospedeiro. A inflamação pode resultar em: Resolução completa completa:: resolução é o término da inflamação e restauração da normalidade no local lesionado cessado o estímulo nocivo nocivo. Ocorre normalmente quando a lesão é limitada limitada, de curta duração ou quando há pouca destruição tecidual. Eventos na resolução da inflamação: 1) neutralização ou degradação dos mediadores químicos, com subseqüente retorno da permeabilidade vascular normal; 2) término da infiltração leucocitá leucocitária ria e morte de neutrófilos; 3) remoção de líquidos e proteínas do edema (drenagem ou fagocitose), fagocitose de leucócitos, agentes estranhos estranhos e fragmentos necróticos; e 4) eliminação dos macrófagos. Obs.: A formação de abscesso ocorre principalmente quando há infecção por bactéria piogênica piogênica. Cicatrização pela ssubstituição ubstituição do tecido conjuntivo (fibrose): (fibrose) ocorre re após destruição tecidual considerável considerável, quando a destruição envolve tecidos que não se regeneram ou quando há abundante exsuda exsudato de fibrina. O tecido destruído é reabsorvido e substituído por fibrose. Progressão da resposta tecidual a inflamação crônica crônica: ocorre quando não há resolução resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou alguma interferência no processo normal de 6. PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA 6.1. Inflamação serosa. Extravasamento exagerado de fluido líquido derivado do plasma ou da secreção das células mesoteliais que recobrem as cavidades peritoneal, pleural ou pericárdica. Ex.: bolha de queimadura Inflamação fibrinosa. Ocorre quando há formação de exsudato fibrinoso fibrinoso, devido a um grande extravasamento vascular ou quando há no interstício eestímulo stímulo que inicie a coagulação Inflamação supurativa ou purulenta purulenta. Caracterizada pela produção de muito exsudato purulento (pus), geralmente causadas por bactérias piogênicas. Ex.: apendicite aguda.

8 Elaborado por Suellen Yamano Obs.: Abscessos são coleções localizadas de tecido inflamatório purulento Características morfológicas. Defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, produzido pela descamação do tecido inflamatório necrótico. Ocorre somente quando a inflamação é na superfície ou próximo a ela. Ex.: úlcera péptica. Infiltrado de células mononucleares mononucleares:: macrófagos, linfócitos e plasmócitos. Destruição tecidual induzida pela persistência do agente nocivo ou por células inflamatórias. Tentativas de cicatrização cicatrização pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, efetuado através da fibrose e angiogênese. 7. RESUMO DA INFLAMAÇÃO AGUDA 8.3. Infiltração de células mononucleares. Seqüência de eventos eventos:: quando o hospedeiro encontra um agente nocivo, as células fagocitárias do tecido tentam eliminá eliminá-lo.. Então, essas e outras células reagem ao estímulo liberando mediadores da inflamação inflamação. Alguns desses mediadores agem nas células endoteliais vizinhas e promovem o efluxo de plasma, recrutando leucócitos para o local em que o agente nocivo está. Os leucócitos recrutados são ativados pelo agente nocivo e por mediadores mediadores produzidos localmente e tentam remover o agente nocivo por fagocitose. Conforme ele é eliminado e mecanismos antiinflamatórios são ativados, o processo diminui e o hospedeiro volta ao estado normal. Os fenômenos vasculares da inflamação aguda são caracterizados caracterizados por aumento do fluxo sanguíneo para a área lesionada, resultando principalmente da dilatação arteriolar e abertura de leitos capilares induzidas por mediadores, como a histamina. Esse aumento provoca acúmulo de fluido extravascular rico em proteí proteínas, que forma um exsudato. O eritema (rubor) e o edema (tumor) são causados pelo aumento do fluxo sanguíneo e edema. Os leucócitos (princ. neutrófilos no início) aderem ao endotélio através de moléculas de adesão, atravessam o endotélio e migram para o lo local cal da lesão sob a influência de agentes quimiotáticos. Quando ativados, podem liberar metabólitos tóxicos e proteases no meio extracelular, causando dano tecidual tecidual,, durante o qual um dos sintomas locais é a dor (prostaglandinas...) (prostaglandinas...). O macrófago é a célula predominante na n inflamação flamação crônica crônica. Os monócitos se diferenciam em macrófagos, que sobrevi vivem vem nos tecidos por vários meses. TGF-α, TGF citocinas, moléculas de adesão são os agente que estimulam a transformação de monócitos em macrófagos Úlceras. 8. INFLAMAÇÃO CRÔNICA Inflamação amação prolongada (semanas ou meses) na qual a inflamação ativa, a destruição tecidual e a tentativa de reparação ocorre ocorrem simultaneamente. Podem ser continuação da inflamação aguda ou começar de reações pouco intensas e assintomáticas. Causa de dano tecidu tecidual em doenças crônicas como artrite reumatóide, aterosclerose, tuberculose Causas da inflamação crônica. Infecções persistentes persistentes:: tuberculose, tuberculose, sífilis, alguns fungos. Esses agentes possuem baixa toxicidade desencadeiam hipersensibilid hipersensibilidade tardia. Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos endógenos ou exógenos exógenos. Ex.: sílica (silicose). Auto-imunidade Auto imunidade:: reações imunes atacam o os tecidos sadios do próprio indivíduo.. Ex.: artrite reumatóide e lúpus eritematoso (doenças doenças inflamatórias crônicas crônicas). Mecanismos para o acúmulo de macrófagos na inflamação crônica: Recrutamento dos monócitos da circulação circulação, resultante da expressão de moléculas de adesão e fatores quimiotáticos. Proliferação local dos macrófagos macrófagos. Imobilização dos macrófagos no local de inflamação. Os produtos dos macrófagos ativados eliminam agentes nocivos e iniciam o processo de reparação, além de serem responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica.

9 8.4. Outras células na inflamação crônica. Linfócitos: possuem relação recíproca com os macrófagos. Os linfócitos produzem citocinas que ativam os macrófagos e os macrófagos apresentam antígenos e expressam moléculas e citocinas que estimulam os linfócitos. Eosinófilos: abundantes nas reações imunes mediadas por IgE e infecções parasitárias (helmintos). São recrutados pela eotaxina. Mastócitos: amplamente distribuídos no tecido conjuntivo. Participam da inflamação aguda e crônica. Expressam receptores que se ligam a IgE. Nessa interação os mastócitos desgranulam e liberam mediadores como histamina e produtos do ácido araquidônico Inflamação granulomatosa. Padrão distinto de reação inflamatória crônica caracterizada pelo acúmulo focal de macrófagos ativados com aparência epitelióide (célula epitelial). Encontrada em doenças auto-imunes e infecciosas crônicas. Exemplos: tuberculose, sarcoidose, hanseníase, sífilis. O granuloma é um foco de inflamação crônica, consistindo de macrófagos rodeados por leucócitos mononucleares e, ocasionalmente, plasmócitos. Os granulomas mais velhos desenvolvem cápsula de fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente, as células epitelióides se fundem para forma células gigantes multinucleadas. Existem dois tipos de granulomas: 1) granuloma de corpos estranhos, que se formam quando corpos estranhos (talco, fibras) são muito grandes e não podem ser fagocitados por um único macrófago, não provocando resposta inflamatória. As células epitelioídes e as células gigantes se formam e aderem à superfície do corpo estranho, envolvendo-o (o material fica no centro). 2) Os granulomas imunes são causados por partículas insolúveis capazes de induzir uma resposta imunológica celular. Os macrófagos conseguem fagocitar o material e apresentar para o linfócito T, ativando-o. (ocorre na tuberculose) Vasos linfáticos e linfonodos na inflamação. Filtram e policiam o fluido extravascular. Na inflamação, o fluxo linfático aumenta e ajuda a drenar o líquido extravasado. Leucócitos e fragmentos celulares também entram nos vasos linfáticos. Nas lesões mais graves, a drenagem linfática pode transportar o agente nocivo (químico ou biológico). Os vasos linfáticos podem ser infectados e inflamar (linfangite) e os linfonodos também (linfadenite). Nas infecções graves, os linfonodos não conseguem conter a infecção e os microorganismos caem na corrente sanguínea (bacteremia). As células fagocitárias do fígado, do baço e da medula óssea constituem a segunda linha de defesa, mas nas infecções maciças as bactérias alcançam vários tecidos do organismo (endocardite, meningite, abscessos renais e artrite séptica). 9. EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO Também chamados de resposta da fase aguda ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS). São reações às citocinas. Alterações clínicas e patológicas: Febre. É o processo mais comum associado à infecção. Produzida em resposta a pirogênios (exógenos-lps e endógenos-il-1, TNF), que estimulam prostaglandinas nas células do hipotálamo, as quais, por sua vez, estimulam a produção de neurotransmissores que aumentam o nível da temperatura central. Proteínas da fase aguda. Ex.: PCR, fibrinogênio. A síntese dessas moléculas pelos hepatócitos é estimulada pelas citocinas, principalmente IL-6, IL-1 e TNF. Podem agir como opsoninas, ajudam a eliminar núcleos de células necróticas. Leucocitose. Principalmente em infecções bacterianas. Ocorre devido à liberação acelerada de célula da reserva pós-mitótica da medula óssea (causada por citocinas IL-1 e TNF) sendo, consequentemente, associada neutrofilia. Pode haver linfocitose (infecções viróticas) e eosinofilia (parasitoses). Outras manifestações incluem: FC e PA; sudorese; tremores; calafrios; anorexia; sonolência e fraqueza. Na septisemia, a grande quantidade de bactéria e LPS no sangue estimulam a produção elevada de citocinas, especialmente TNF e IL-1, causando coagulação

10 intravascular disseminada, hipoglicemia e insuficiência cardíaca (tríade do choque séptico). Outros órgãos podem ser afetados. 10. CONSEQUÊNCIAS DA INFLAMAÇÃO DEFEITUOSA OU EXAGERADA Inflamação defeituosa. Causa aumento na suscetibilidade a infecção e demora na cura de lesões, pois a inflamação é essencial para a retirada de tecido danificado e fragmentos celulares e inicia a reparação. Excesso de inflamação. É causa da lesão tecidual em várias doenças (auto-imunes, alergia, aterosclerose, doenças infecciosas crônicas). Elaborado por Suellen Yamano