ARTIGO ORIGINAL. Arquivos Catarinenses de Medicina. Fatores de risco à resistência insulínica em mulheres com síndrome dos ovários policísticos

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1 Arquivos Catarinenses de Medicina ISSN (impresso) ISSN (online) ARTIGO ORIGINAL Fatores de risco à resistência insulínica em mulheres com síndrome dos ovários policísticos Risk factors for insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome Letícia Rocha Batista 1, Carlos Alberto Batista da Silva 2, Ione Jayce Ceola Schneider 3, Rodrigo Dias Nunes 4 Resumo A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma endocrinopatia frequente na mulher em idade reprodutiva. Associa-se fortemente à resistência insulínica (RI) com complicações reprodutivas e metabólicas. O objetivo foi analisar marcadores antropométricos, clínicos e laboratoriais associados à resistência insulínica em mulheres com SOP. Estudo caso-controle, sob dados de prontuários de mulheres atendidas em um ambulatório de ginecologia de Ponta Grossa (PR), entre 1 de junho de 2011 e 31 maio de Foram consideradas com resistência à insulina, mulheres com Quantitative Insulin Sensitivity Index (QUI- CKI) 0,33. As demais constituíram o grupo controle. Os dados foram analisados de forma descritiva e bivariada, com o teste qui-quadrado. O odds ratio (OR) foi utilizado para testar diferenças entre os grupos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNISUL sob o No III. Foram avaliadas 175 mulheres, sendo 58 do grupo caso. Mulheres com RI, comparadas às sem RI, apresentaram diferenças significativas nos seguintes marcadores: circunferência abdominal (82,8% versus 52,1%), índice de massa corporal (IMC) (89,7% versus 47,8%), acantose nigricans (48,3% versus 15,4%), hipertensão sistólica (20,7% versus 6,1%), hipertensão diastólica (36,3% versus 8,7%), triglicerídeos (41,4% versus 16,2%) e colesterol total (27,6% versus 11,1%). A proporção de síndrome metabólica foi maior nas mulheres com RI (51,7% versus 11,1%). Conclui-se que a RI está associada a valores alterados de circunferência abdominal, ao aumento do IMC, à presença de hipertensão arterial sistólica e diastólica, ao aumento de colesterol total e de triglicerídeos, à presença de síndrome metabólica e de acantose nigricans. 1. Graduação em Medicina pela Universidade do Sul de Santa Catarina. 2. Médico Especialista em Ginecologia e Obstetrícia. 3. Doutora em Saúde Coletiva da Universidade do Sul de Santa Catarina. 4. Médico Especialista em Ginecologia e Obstetrícia. Descritores: Resistência insulínica. Síndrome dos ovários Policísticos. Fatores de risco. Abstract The Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder in women at reproductive age. It is strongly associated with insulin resistance (IR) causing reproductive and metabolic complications. The objective was to analyze the anthropometric, clinical and laboratory findings associated with insulin resistance in women with PCOS. Case-control study, in data records of women attended at a gynecology ambulatory in Ponta Grossa (PR), between June 1st 2011 and 31st May Women with Quantitative Insulin Sensitivity Index (QUICKI) 0.33 were considered with insulin resistance. The remaining patients constituted the control group. Data was descriptively analyzed and a bivariate analysis with the chi-square test was taken. The odds ratio (OR) was used to test differences between groups. The study was approved by the Committee of Ethics in Research of the UNISUL under No III. 175 women were evaluated, 58 in the case group. Women with RI compared to those without RI, presented significant differences between the following markers: waist circumference (82.8% versus 52.1%), body mass index (BMI) (89.7% versus 47.8%), acanthosis nigricans (48 3% versus 15.4%), systolic hypertension (20.7% vs. 6.1%), diastolic hypertension (36.3% versus 8.7%), triglycerides (41.4% versus 16.2%) and total cholesterol (27.6% versus 11.1%). The proportion of metabolic syndrome was higher in women with IR (51.7% versus 11.1%). We conclude that IR insulin is associated with altered values of waist circumference, higher BMI, the presence of systolic and diastolic hypertension, increased total cholesterol and triglycerides, the presence of metabolic syndrome and acanthosis nigricans. Keywords: Insulin resistance. Polycystic ovary syndrome. Risk Factors. 33

2 Introdução A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma endocrinopatia comum na mulher em idade reprodutiva, e são elementos principais o hiperandrogenismo e a anovulação crônica 1,2. A etiologia da SOP ainda não está completamente elucidada, no entanto várias hipóteses são aventadas como, por exemplo, as alterações no eixo hipotálamo-hipofisário, a esteroidogênese e a resistência à insulina (RI) 3. Apesar dos diversos fenótipos, esta síndrome caracteriza-se por irregularidade menstrual ou amenorréia e uma ampla gama de achados decorrentes do hiperandrogenismo como a seborréia, a acne, o hirsutismo, a alopecia frontal e a acantose nigricans 1,3. Os sintomas e os sinais da SOP podem estar presentes em qualquer idade da vida reprodutiva, e as manifestações diferem de mulher para mulher 4. Pela heterogeneidade de características clínicas e laboratoriais, diferentes critérios diagnósticos têm sido estabelecidos. Um ponto concordante sobre os critérios é que se trata de uma síndrome e não de uma doença específica. Consequentemente, nenhum critério isolado é suficiente para seu diagnóstico sendo, portanto um diagnóstico de exclusão. Dessa forma, doenças que mimetizam seu fenótipo deverão ser excluídas. Entre estas doenças estão as disfunções tireoidianas, a hiperplasia adrenal congênita não clássica, as neoplasias virilizantes, a hiperprolactinemia, o hipogonadismo hipergonadotrófico ou a falência ovariana prematura 2,5. A SOP tem sido fortemente associada à Síndrome Metabólica (SM) e à RI, com aumento de risco para doenças cardiovasculares (DCV), alterações no metabolismo de glicose, desenvolvimento precoce de diabetes tipo 2 e dislipidemia 6,7. A maioria das mulheres apresenta RI e hiperinsulinemia compensatória, a qual interfere no mecanismo da ovulação podendo ser observada tanto em pacientes obesas quanto magras 1,4,8. A relação entre RI e a SOP foi inicialmente demonstrada em Estudos posteriores demonstraram que a RI é uma característica da SOP embora não seja necessária para o seu diagnóstico 1,11. Sua presença decorre de um efeito intrínseco da sinalização do receptor de insulina resultando do aumento da fosforilação à serina. A concomitância da obesidade agravaria a RI e a SM ao se somarem outros defeitos na sinalização do receptor insulínico 12,13. As condições que cursam com hiperinsulinemia, em geral, estão associadas à chamada tríade lipídica: aumento moderado de triglicerídeos, redução do HDL-colesterol e presença de níveis aumentados de LDL-colesterol. No adipócito, a RI causa aumento na liberação de ácidos graxos livres, enquanto no fígado determina menor supressão na síntese de VLDL. Estudos sugerem a existência de predisposição genética, a qual acaba se manifestando em decorrência do estilo de vida e obesidade 5,14. Nem sempre é fácil identificar pacientes com RI, dessa forma, várias técnicas têm sido propostas. Uma delas é a análise através do iquicki (Quantitative Sensitivity Check Index), em que mulheres com resultado 0,33 apresentam RI Por complicações, tanto reprodutivas quanto metabólicas da SOP, as mulheres devem ser avaliadas quanto à presença de RI e níveis glicêmicos, assim como pesquisar a presença de outros agravos à saúde, como a hipertensão arterial sistêmica (HAS), a dislipidemia, a obesidade central e a SM 14,15. O importante não é diagnosticar a anovulação, muito menos os ovários policísticos, mas sim a causa da anovulação. A ênfase que vem sendo dada à RI, somente reforça esta conduta 6. Considerando que um percentual de mulheres com SOP apresenta alteração na relação insulina/glicemia, com consequente hiperinsulinismo compensatório, e que há poucos estudos relacionados com alterações antropométricas, justifica-se pesquisas que busquem estudar as alterações do metabolismo de glicose para o entendimento desta síndrome 3,14. A fim de contribuir para a elucidação de dúvidas a respeito dessa complexa síndrome, e facilitar critérios de diagnóstico, foi proposto o presente estudo que pretende analisar marcadores antropométricos, clínicos e laboratoriais, em mulheres com SOP, que se associam à RI. Métodos Estudo caso-controle realizado no ambulatório do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do Centro Integrado de Medicina, localizado no município de Ponta Grossa, estado do Paraná. O Centro Integrado de Medicina é composto por médicos especialistas de diferentes áreas, centro de referência para a região. O estudo foi realizado através do levantamento de dados de prontuários de mulheres, que procuraram por atendimento ginecológico, no ambulatório do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do Centro Integrado de Medicina, entre o dia 1 de junho de 2011 e 31 34

3 de maio de A amostra foi calculada pela fórmula de cálculo de estudo de caso-controle, no programa OpenEpi (Open Source Epidemiologic Statistics for Public Health) Version 2.3.1, com os seguintes parâmetros: intervalo de confiança de 95%, poder do teste de 80%, razão de controles para casos: 2:1, percentual de controles expostos: 32%, percentual de casos expostos: 58%. Acrescido de 20% para perdas. O procedimento descrito resultou em um tamanho amostral final para o grupo caso (58) e controle (117). Foram incluídas na pesquisa todas as mulheres na faixa etária de 18 a 45 anos, com diagnóstico de SOP, pela presença de pelo menos dois, dos três critérios determinados no Consenso de Rotterdam: oligomenorréia e/ou anovulação; sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo; ovários policísticos caracterizados pelo exame ultrassonográfico 1. Foram excluídas mulheres com doenças que mimetizavam a SOP como as disfunções tiroidianas, o diagnóstico prévio de hiperplasia adrenal congênita, na forma não clássica, a hiperprolactinemia, as neoplasias virilizantes, o hipogonadismo hipergonadotrófico ou a falência ovariana prematura; ou ainda doenças sistêmicas pré-existentes como DM tipo 2, as doenças cardiovasculares e autoimunes e as hepatopatias. Mulheres tabagistas, alcoólatras, com gravidez em curso, em deficiência de ácido fólico ou vitamina B12, usuárias de drogas, ou em uso de medicamentos, com potencial para afetar a função reprodutiva ou metabólica como os contraceptivos orais, as drogas antiandrogênicas, os hipoglicemiantes orais, as estatinas ou a terapia com glicocorticoides, também foram excluídas. Foram excluídos ainda, os prontuários que não continham as variáveis de interesse para o estudo. O levantamento de dados foi realizado, através do acesso eletrônico aos prontuários, conforme disponibilização de senha pelo guardião de prontuários. Todos os prontuários de mulheres com SOP, atendidas no ambulatório do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, entre o dia 1 de junho de 2011 e 31 de maio de 2012, foram analisados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Para os que permaneceram no estudo, foram avaliados quanto à presença ou ausência de RI, determinada através do QUICKI. Mulheres com QUICK 0,33, ou seja, que apresentaram RI, foram agrupadas formando o grupo caso. As demais foram recrutadas para o grupo controle. As variáveis independentes foram: circunferência abdominal (alterada se >88 cm), índice de massa corporal (sobrepeso 25 a <30 Kg/m², obesidade 30 Kg/m²), síndrome metabólica, acantose nigricans, hipertensão sistólica ( 140 mmhg), hipertensão diastólica ( 90 mmhg), colesterol total (elevado se 240 mg/dl), HDL (alterado se 50 mg/dl) e triglicerídeos (alterado se 150); conforme registradas nos prontuários. As análises foram realizadas no programa SPSS 18.0, onde inicialmente foram descritos sob a forma de frequência relativa e absoluta. O teste do qui-quadrado (χ 2 ) foi utilizado para análise bivariada entre as variáveis independentes, e a variável dependente, presença ou não de RI. O nível de significância estabelecido foi valor de p<0,05. Foi testada a diferença entre os grupos caso e controle, através da medida de associação de razão de chances (OR) com os respectivos intervalos de confiança (IC95%), através da regressão logística univariada. Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Unisul sob o número III. Devido a utilização de dados de prontuários, foi solicitada dispensa de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Os autores declaram não haver conflito de interesses. Resultados Foram analisados 221 prontuários de mulheres com diagnóstico de SOP, atendidas no ambulatório do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia entre o dia 1 de junho de 2011 e 31 de maio de Destes, 36 foram excluídos: 13 prontuários não continham as informações necessárias para o estudo, 12 pacientes apresentaram doenças sistêmicas prévias e/ou utilização de medicamentos, 5 estavam em período gravídico e 6 eram tabagistas. Ao considerar os 175 prontuários analisados e o valor de corte QUICKI 0,33, 58 mulheres (33%) apresentaram RI formando o grupo caso, sendo as demais recrutadas como grupo controle. Os grupos foram homogêneos em relação à idade, a média de idade dos casos foi de 29,7 anos (DP=5,9) e dos controles, 30,1 anos (DP=6,4) (valor de p=0,741). A Tabela 1 traz os resultados referentes aos dados antropométricos, clínicos e laboratoriais do estudo. No que se refere aos marcadores antropométricos, a CA, na maioria das mulheres com SOP, estava alterada (62,3%). Observa-se ainda que 82,8% apresentavam esta medida alterada na presença de RI. Em contrapartida, ter CA normal mostrou-se como fator protetor, reduzindo em 77% a chance de ter RI. Também se observa diferença significativa entre os grupos, em relação ao IMC, predominando mulheres obesas ou sobrepeso, SOP com RI e sem RI, 89,7% versus 47,8%, respectivamente. Não ter IMC normal aumentou, em no mínimo, 5 vezes a chance de ter RI. Em relação ao exame físico, as mulheres com RI comparadas às sem RI, apresentaram respectivamente, diferenças significativas nos seguintes marcadores: 35

4 acantose nigricans (48,3% versus 15,4%), hipertensão sistólica (20,7% versus 6,1%), hipertensão diastólica (36,3% versus 8,7%). A acantose nigricans mostrou-se um fator de risco, aumentando em cinco vezes a chance de ter RI (valor de p=0,001). Os exames laboratoriais mostram que uma pequena proporção das mulheres apresentava colesterol total (16,6%) e/ou triglicerídeos (24,6%) alterados. Entretanto estas alterações aumentam as chances de apresentar RI. Considerando o HDL colesterol, 81,7% tem o valor laboratorial alterado. No entanto, não foi observada diferença significativa quando comparado o grupo caso e controle. Em relação à presença de SM, constatou-se que esteve presente em 24,6% das pacientes. Observa-se proporção maior de mulheres com SM no grupo com RI (51,7%) quando comparado com o grupo de mulheres sem RI (11,1%). Isto implicou em aumento significativo de 8 vezes a chance de ter RI. Discussão O presente estudo teve como objetivo principal avaliar valores antropométricos, clínicos e laboratoriais, associados à RI em mulheres com SOP que procuraram por atendimento ginecológico ambulatorial em um município da região sul do país. Os resultados demonstram que os dados antropométricos e os indicadores clínicos e laboratoriais estão associados à RI. Esta pesquisa buscou analisar aspectos práticos de uma síndrome complexa. Esforços metodológicos para assegurar credibilidade no estudo caso-controle, rigidez nos critérios de inclusão e exclusão, valorização de fórmulas consagradas na literatura para diagnóstico, acesso eletrônico aos prontuários e questões éticas fundamentadas no CNS asseguram a qualidade do estudo. Em contrapartida, o presente estudo apresentou limitações e dificuldades, principalmente pelo não retorno das pacientes ao ambulatório, com exames complementares solicitados, e o não relato de dados clínicos relevantes no prontuário pelo examinador, acarretando dificuldade no alcance do tamanho amostral. Em relação aos valores antropométricos, a CA alterada mostrou-se como forte indicador de RI, e a CA normal reduz significativamente o risco das pacientes com SOP apresentarem RI. Tais resultados corroboram a literatura mundial já que o aumento da circunferência é um critério clínico utilizado no próprio diagnóstico da RI 10,14,15. Para Kuba et al. 27 a medida da CA seria um ótimo parâmetro para avaliação da RI, sensível para detecção de obesidade central e hiperinsulinemia. No entanto, apesar da sua importância, observamos que vários estudos não utilizaram tal critério 2,5,16. O IMC alterado, indicativo de sobrepeso e obesidade, mostrou-se como um fator de risco para RI corroborando os estudos de Kuba et al. 23 e Azevedo et al. 10, nos quais os valores superiores de IMC evidenciaram altas taxas de sobrepeso/obesidade, assim como de distribuição de gordura centralizada. Morales et al. 13 concluíram ainda que, pacientes de peso normal e SOP apresentaram RI leve e a obesidade agravaria a RI e hiperinsulinemia. Baseado na literatura 10,14,15,20 e nos achados deste estudo, fica evidente que a associação conjunta de dados antropométricos alterados, CA e IMC, contribuem significativamente para a presença da RI nas portadoras de SOP. Referente ao exame físico, a acantose nigricans esteve presente em um terço das pacientes, aumentando em 5 vezes a chance de mulheres com SOP apresentarem RI. Estes achados discordam de Fraser e Kovacs 21, visto que em seus estudos esteve presente em 5% das pacientes com SOP. Tal discrepância pode ser justificada por se tratar de população composta, na sua grande maioria, de portadores de sobrepeso e de obesidade que também estariam contribuindo com o achado de acantose nigricans no exame físico. Assim, o achado no exame clínico de acantose nigricans, principalmente em sobrepeso e obesidade, indica a necessidade de avaliação complementar para diagnóstico de RI. Em relação à pressão arterial, os dados encontrados corroboram os achados de Martins et al. 15 que demonstram que tanto a PAS quanto a PAD, são mais elevadas nas mulheres com SOP, quando na presença de RI. Para Azevedo et al. 10 a SOP está associada à alteração dos níveis de pressão arterial representando um fator de risco independente, linear e contínuo para doenças cardiovasculares. Já foi previamente estabelecido que a RI contribui para elevação do níveis pressóricos 15,20. Sabendo da gravidade da hipertensão arterial, a longo prazo, o controle da RI é fundamental para amenizar complicações futuras. Na literatura 8-10,14,15,20, há evidencias do aumento da prevalência de dislipidemia em portadores de SOP caracterizada por hipercolesterolemia, aumento dos níveis de TG e redução dos níveis de HDL. Azevedo et al. 10 observaram que o grupo de mulheres com SOP apresentou médias superiores em relação aos valores de triglicerídeos e média inferior de HDL-colesterol, quando comparado ao grupo controle. Para Madureira 14 as condições que cursam com hiperinsulinismo, em geral, estão associadas 36

5 à chamada tríade lipídica, ou seja, aumento moderado de triglicerídeos, redução de HDL-colesterol e presença de níveis aumentados de LDL. Pode-se observar que, independente do fator de ter RI, mulheres com SOP apresentaram níveis alterados de triglicerídeos e HDL colesterol. Além disso, observou- -se valores alterados de CT em ambos os grupos, discordante de Kuba et al. 23 que não observaram este aumento. Menos da metade das pacientes apresentaram alteração do perfil lipídico, no entanto a presença do colesterol e HDL alterados implica em um risco, 3 vezes maior, de apresentar RI e o valor normal de triglicerídeos seria fator protetor. O comportamento do colesterol total no perfil lipídico das pacientes com SOP e RI, ainda não está completamente estabelecido, necessitando de novas pesquisas. A SM esteve presente em aproximadamente um terço das pacientes e aumenta para mais da metade quando está presente a RI, demonstrando a importância do risco das pacientes com RI em desenvolverem doença. Os achados do presente estudo reforçam a necessidade de valorizar a antropometria para avaliação do risco de complicações de uma doença que acomete um grande contingente da população feminina. Dessa forma, fica evidente a necessidade dos profissionais de saúde alertar para os marcadores que indicam risco para RI, e propor medidas para que essa população realize mudanças de hábitos de vida, com dieta e exercícios físicos buscando perda de peso e favorecendo a melhora do perfil lipídico e resistência periférica a insulina. Conclui-se que a RI está associada a valores alterados de circunferência abdominal, ao aumento do IMC, à presença de hipertensão arterial sistólica e diastólica, ao aumento de colesterol total e de triglicerídeos, à presença de síndrome metabólica e de acantose nigricans. Referências 1. Moraes LAM, Maciel GAR S de SM, Machado LV, Marinho RM BE. Projeto Diretrizes Síndrome dos Ovários Policísticos. Febrasgo. 2001; Rocha MP, Barcellos CRG, Marcondes JAM. Dificuldades e armadilhas no diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos. Arq Bras Endocrinol Metab. 2011; 1(55): Moura HHG, Costa DLM, Bagatin E, Sodré CT, Azulay MM. Síndrome do ovário policístico: abordagem dermatológica. An Bras Dermatol. 2011; 86(1): Urbanetz AA, Oliveira MTCR, Gruetzmacher C, Piazza MJ, Carvalho NS. Síndrome dos ovários policísticos: aspectos atuais. Femina. 2009; 37(5): Mantins WDP, Mauad-filho F, Henrique C, Araújo MD, Ferriani RA, Maria R. Síndrome dos ovários policísticos: consensos e a utilização da ultra-sonografia. Femina. 2006; 34(10): Machado LV. Endocrinologia Ginecológica Lucas Machado [Internet]. Síndrome dos ovários policísticos: a Síndrome que não existe. [acesso em 10 de junho de 2011]. Disponível em: 7. Huang J, Ni R, Chen X, Huang L, Mo Y, Yang D. Metabolic abnormalities in adolescents with polycystic ovary syndrome in south china. Reprod Biol Endocrinol. 2010; 8(1): Wang ET, Calderon-Margalit R, Cedars MI, Daviglus ML, Merkin SS, Schreiner PJ, et al. Polycystic ovary syndrome and risk for long-term diabetes and dyslipidemia. BJOG. 2011; 117(1): Ni RM, Mo Y, Chen X, Zhong J, Liu W, Yang D. Low prevalence of the metabolic syndrome but high occurrence of various metabolic disorders in Chinese women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2009; 161(3): Azevedo MF, Costa EC, Oliveira AIN, Silva IBO, Marinho JCDB, Rodrigues JAM, Azevedo GD. Níveis pressóricos elevados em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: prevalência e fatores de risco associados. Rev Bras Ginecol Obstet. 2011; 33(1): Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50(1): Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; 28(2): Morales AJ, Laughlin GA, Butzow T, Maheshwari H, BaumannG, Yen SSC, et al. Insulin, somatotropic and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycyistic ovary syndrome: Common and distinct features. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(8): Madureira RS. Ovários policísticos, resistência insulínica e síndrome metabólica. Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(3): Martins WP, Soares GM, et al. Resistência à insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos modifica fatores de risco cardiovascular. Rev Bras Ginecol Obstet. 2009; 3(31):

6 16. Seneviratne H, Lankeshwara D, Wijeratne S, Somasunderam N, Athukorale D. Serum insulin patterns and the relationship between insulin sensitivity and glycaemic profile in women with polycystic ovary syndrome. BJOG. 2009; Tabela 1. Associação entre resistência insulínica (RI) e dados antropométricos, clínicos e laboratoriais. 17. Sposito AC, et al. IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2007; 1(88): Matos AF, Oliveira J, Guedes AP, et al. Diretrizes Brasileiras de Obesidade. ABESO. 2009; Aram MD, et al. The Seventh Report of the Joint National Commitee on Prevention, evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA. 2003; 289: Cascella T, Palomba S, et al. Visceral fat is associated with cardiovascular risk in woman with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008; 1(23): Fraser IS, Kovacs G. Current recommendations for the diagnostic evaluation and follow-up of patients presenting with symptomatic polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004; 18: Fonseca AM, Fassolas G, et al. Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências. Femina. 2009; 37(11): Kuba VM, Cavalieri PM, et al. Resistência Insulínica e Perfil metabólico em Pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos de Peso Normal e Sobrepeso/ Obesidade. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006; 50(6): Endereço para correspondência Rodrigo Dias Nunes Rua Deputado Paulo Preis 274. Jurerê Internacional - Florianópolis - SC rodrigo.dias.nunes@hotmail.com 38