ANTIDEPRESSIVOS ANTICONVULSIVANTES NO TRATAMENTO DA DOR

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1 ANTIDEPRESSIVOS ANTICONVULSIVANTES NO TRATAMENTO DA DOR Dr. Sidney Sredni CURSO DE FISIOLOGIA E TERAPÊUTICA DA DOR

2 ANTICONVULSIVANTES As observações iniciais do uso de fenitoina para tratamento da neuralgia trigeminal levaram a investigação pré clinica e clinica na contribuição das drogas antiepilépticas no controle da dor Berfouignan M. Cures hereuses de neurlgies essentielles pae le difenylhydantoinate de soude. Ver Laryngol Otol Rhinol 1942;63: 34-41

3 Classificação farmacológica das drogas antiepilépticas Mecanismos relevantes no tratamento da dor Drogas Bloqueio Bloqueio supressão Canao de Na+ canal de Ca2+ glutamato Benzodiazepinicos Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina ++? + Primidona Acido valproico Gabapentina? + + Lamotrigina Levetiracetam - +? Oxcarbazepina Pregabalina Topirmato Vigabatrin - - -

4 ANTIDEPRESSIVOS Desde a metade do século passado, observou-se a eficácia de drogas antidepressivas, imipramina, em dor neuropática e reumática levaram a investigação das drogas antidepressivas para tratamento da dor. avaliações mais rigorosas demonstraram analgesia com drogas antidepressivas em pacientes com dor neuropática sem clinica de depressão Exceto pelos opioides e antiinflamatórios são as drogas mais prescritas para tratamento da dor Webb HE Treatment of facial and head pain associated with depression. Lancet 1962;1: Kuipers RK Imipramine in treatment of rheumatic patients. Acta Rheumatol Scand 1962;8:45-51

5 ADT Aminas 3ª Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Trimipramina, Doxepina Aminas 2ª - nortriptiina, Protriptilina, Desipramina Heterocíclicos Maprotilina Tetraciclicos Mianserina ISRS Fluoxetina, Sertrlaina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citalopram, escitalopram, Tianeptina ISRNS Venlafaxina, Duloxetina, Milnaciprano In. Recap. 5HT e antg, recep 5HT-2 nefazodona, Trazodona Norad.e serotn, especificos Mirtazapina IN recap. Nor e dopamina bupropiona IN sel recap, Nor Reboxetina Melotonérgicos - Agomelatina

6 Uso em dor crônica Antidepressivos Sdcr Fibromialgia Neuropatia diabética Neuralgia pós herpética e herpes Neurite traumática Neuralgia do trigêmeo Cefaleias crônicas Dor central Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias Dor fantasma Síndrome miofascial Artrite reumatoide Anticonvulsivantes Sdcr Fibromialgia Neuropatia diabética Neuralgia pós herpética e herpes Neurite traumática Neuralgia do trigêmeo Cefaleias crônicas Dor central Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias Dor fantasma Neuropatia por tumor Dor pós operatória

7 Terapia Direcionada ao Mecanismo para Dor Crônica Opióides (oxicodona, tramadol) Agonistas do μ-receptor IRNSs (duloxetina) Serotonina/noradrenalina ATCs (amitriptilina) Serotonina/noradrenalina/dopamina Bloqueio Na V + Antagonistas α 2 (pregabalina, gabapentina) Modulação do canal de Ca 2+ Anti-convulsivantes mais antigos (carbamazepina, lamotrigina) Bloqueio de Na V + Anestésicos locais (lidocaína) Vanilóides (capsaicina) Depleta os reservatórios de substância P IRNS=Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina; ATC=Antidepressivos tricíclicos. 1. Jensen et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006;3(2): Kroenke et al. Gen Hosp Psychiatry 2009;31(3):

8 PERCEPÇÃO Córtex MODULAÇÃO Projeções Tálamocorticais Tálamo TRANSMISSÃO TRANSDUÇÃO Trato espinotalâmico Aferentes Primários Estímulo doloroso

9 Julius & Basbaum, 2001

10 Sensibilização periférica Limiar sensibilidade de nociceptores: potencial gerado Alteração excitabilidade da membrana Recrutamento de nociceptores silentes Reflexo axonal canais iônicos e peptídeos na periferia NGF-TrkA BDNF central Modificação do fenótipo- hiperalgesia duradoura

11 Receptores elementares Canais de sódio voltagem-dependente Desencadeiam potenciais de ação neuronal Canais de baixo limiar Bloqueados por tetrodotoxina (TTXs) Limiar baixo, inativação rápida terminações aferentes mielinizadas ou não Fibras amielinizadas TTXr limiar elevado, inativação lenta Corrente aumentada por PG, BK, Histamina e 5HT Síntese aumentada durante inflamação

12 Impulsos normais que conduzem a dor Percepção da Dor Lesão Tecidual Modulação rostrocaudal Estímulo caudorrostral Fibra nociceptiva aferente

13 Firas Aβ Aδ mecano-receptoras A δ nociceptoras Fibras C

14 Canais de Ca++ Axônio aferente Receptores moduladores Ca++ Membrana pós-sinaptica Limiar POTENCIAL DE AÇÃO PÓS-SINÁPTICO

15 Sensibilização central Alteração da resposta neuronal padrão campo receptivo neuronal potenciais de ação limiar nociceptivo despolarização de longa duração Expressão gênica

16 Potencial de ação Aferente primário ASTRÓCITO SP BDNF Glutamato TrkB PKC PKC PKA NK1 Internalização Ac. araquidônico Neurônio de segunda ordem

17 Plasticidade neuronal resposta fibras C Mantida após cessado estímulo campo receptivo somático resposta de fibras de baixo limiar

18 Sensibilização central

19 Perda dos controles inibitórios A perda de modulação rostrocaudal causa dor exagerada devido ao desbalanço entre sinais caudorrostrais e rostrocaudais Percepção de dor exagerada Estímulo nociceptivo Perda da modulação rostrocaudal Estímulo caudorrostral Fibra nociceptiva aferente Medula espinhal

20 Sensibilização Central Logo após a lesão do nervo, o aumento na atividade neuronal no corno posterior da medula espinal pode induzir sensibilização central Lesão nervosa Modulação rostrocaudal Percepção da Dor Estímulo caudorrostral Fibra aferente nociceptiva As descargas anormais induzem sensibilização central Estímulo tátil Modulação rostrocaudal Percepção da Dor (alodínea) Estímulo caudorrostral Fibra tátil intacta

21 Dor neuropática Lesão periférica aferências (peptídeos) inibição interneurônios inibitórios calcineurina neurotransmissores excitatórios TTXr e TTXs focos excitabilidade espontânea PKC pre-sináptica fluxo de cálcio em canais tipo N Dor espontânea

22 Modificação neuronal no SNC Terminação de fibra C Substância P Glutamato AMPA P (+) P Ca ++ NMDA (+) PKC (-) GABA Glycine Morte de interneurônio inibitório Interneurônio inibitório Neurônio do CPME PGE 2 (+) Na + COX-2 constitutiva PGE 2

23 Modificação neuronal no SNC Formação de nova sinapse de fibra A Terminação de fibra C Glutamato P NMDA P Morte de interneurônio inibitório Substância P AMPA P (+) P Ca ++ (+) PKC AMPA Neurônio do CPME Estabelecimento de conexões sinápticas aberrantes PGE 2 (+) Na + COX-2 indução PGE 2 Perda do efeito inibitório dos interneurônios

24 Dor neuropática Lesão central Atividade espontânea neurônios corno dorsal Alteração campos receptivos aferência controle inibitório GABA e opióides canais de cálcio excitabilidade corno dorsal

25 ASTRÓCITOS TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO SINÁPTICA SECREÇÃO DE MOLÉCULAS SINAPTOGÊNICAS BDNF MODULAÇÃO DA BHC MEDIAÇÃO DO SISTEMA IMUNE TRANSPORTE DE GLUTAMATO

26 MICROGLIA FAGÓCITOS PORFISSIONAIS CÉLULAS IMUNES RESIDENTES DO SNC SNETINELAS DO SNC LIMPEZA DE DEBRIS CELEUARES SUPORTE TRÓFICO NEUROGÊNESE

27 ATIVAÇÃO DA MICROGLIA EM ESTADOS DE DOR PERSISTENTE LEVA À DIMINUIÇÃO DA DISPONIBILDADE DE SEROTONINA PELA MUDANÇA DA VIA DA SEROTONINA PARA A VIA DA QUINORENINA A QUAL É ATIVADA POR CITOCINAS PRÓINFLAMATÓRIAS ATIVAÇÃO DA VIA QUINORENINA INFLUENCIA O SISTEMA GLUTAMATÉRGICO E AFETA A TRANMISSÃO DOPAMINÉRGICA = DOR

28 Visão Geral das Vias Ascendentes e Descendentes da Dor 1 Ascendente Descendente Córtex Somatosensorial Prosencéfalo Límbico Córtex Somatosensorial Trato Espinotalâmico Sistema de entrada Discriminação Sentimento - Emoção Controle Central Tálamo Tronco Encefálico Espinobulbar Medula Espinhal Fibras Corticobulbares Funículo Dorsolateral Interneurônios Fibra Nociceptiva Aferente 1. Figura cortesia de Kenneth L. Casey, MD National Pharmaceutical Council (NPC), Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO). Pain: Current understanding of assessment, management, and treatments [monograph]. December 2001.

29 Resposta à dor Formação reticular bulbar,mesencefálica, amigdaliana, hipotálamo: Reflexo autonômico, fuga, orientação motora, medo Parietal posterior, córtex sensitivo: Percepção, aspectos cognitivos (natureza, qualidade, intensidade da dor) Córtex cingular anterior: Afetiva-motivacional (atenção, emoção e experiência anterior)

30 MUNDO SOCIAL E CULTURAL PSICOLOGIA Fator sensitivo discriminativo FATOR COGNITIVO PERCEPÇÃO DOLOROSA Fator afetivo e motivacional PSICOFISIOLOGIA Estímulo NEUROFISIOLOGIA Reflexos somáticas e motoras Sistema nociceptivo Reações vegetativas MUNDO FÍSICO Estímulo nociceptivo

31 Sintomas Concomitantes Significativos Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5:

32 COMPORTAMENTO DOLOROSO SOFRIMENTO DOR NOCICEPÇÃO

33 DOR NOCICEPTIVA - deve-se seguir as recomendações da escada analgésica da OMS, utilizando-se inicialmente os analgésicos convencionais e, depois, se necessário, os opioides fracos e os opioides fortes. Em qualquer etapa do tratamento pode-se utilizar drogas adjuvantes. DOR NEUROPÁTICA - a escada analgésica não se aplica, e as drogas adjuvantes assumem o papel de protagonista. Isto inclui as drogas antiepilépticas.

34 RECOMENDAÇÕES DE PRESCRIÇÃO PARA MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA Dworkin R H et al. Mati Clin Proc 2010; 85 (3 suppl): MEDICAÇÃO DOSE INICIAL TITULAÇÃO DOSE MÁXIMA Ligantes 2- Gabapentina Pregabalina SNRIs mg antes de dormir 50 mg 3x/dia ou 75 mg 2x/dia mg 3x/dia a cada 1 a sete dias para 300 mg/dia após 3 a 7 dias, depois 150 mg/dia a cada 3-7 dias DURAÇÃO DO ESTUDO 3600 mg 3-8 semanas + 2 semanas na dose máxima 600 mg 4 semanas Duloxetina 30 mg 1x/dia 60 mg após 1 semana 60 mg 4 semanas Venlafaxina 37,5 mg1x/dia 75 mg a cada semana 225 mg 4-6 semanas TCAs amitriptilina nortriptilina 25 mg antes de dormir 25 mg a cada 3-7 dias 150 mg/dia 6-8 semanas com > semanas na dose máx. tolerada Lidocaina tópica Max. 5%adesivos por 12 h Nenhuma necessária Max 3 patches/diap or h 3 semanas

35 Recomendação para tratamento da dor neuropática periférica Guideline 1st line 2nd line The European Federation of Neurological Societies (EFNS) The International Association for the Study of Pain (IASP) The Canadian Pain Society (CPS) Pregabalina, gabapentina, TCAs, duloxetina, venlafaxina ER, lidocaina(tópica) Pregabalina, gabapentina, TCAs, duloxetina, venlafaxina, lidocaina (tópica) Pregabalina, TCAs, Gabapentina Tramadol, opioides, capsaicina Analgésicos opioides, tramadol SNRIs, lidocaina (tópica) 1. Attal N et.al Eur J Neurolol 2010: 17; Dworkin RH et al. Mayo Clin Proc 2010;85 (3 suppl) Moulin DE et. Al. Pain Res Manag

36 Algoritmo do Tratamento da Dor Neuropática Periférica Dor neuropática periférica Sim Neuralgia pós-herpética e neuropatia focal Não Adesivo de lidocaína* Gabapentina / Pregabalina Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico Sim Não Antidepressivos Duais Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico Não Sim Antidepressivos Duais Gabapentina / Pregabalina Tramadol, Oxicodona *Demonstra-se um efeito de alívio da dor em pacientes com alodínea que tenham utilizado lidocaína tópica Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain Dec 5;118(3): Epub 2005 Oct 6. Review.

37 Pregabalina - Mecanismo de Ação

38 Estrutura do Modulador de Voltagem Canal de Cálcio

39 2ª LINHA - LAMOTRIGINA Ação: Prolonga a inativação dos canais de Na voltagem dependentes, bloqueando as respostas repetitivas dos neurônios. Ec: diminui concentração de folatos, agranulocitose, rash cutâneo Ind: Parece ter menor eficácia em relação às outras drogas para dores neuropáticas. Polineuropatia axonal sensitivo dolorosa do HIV, dor central pós AVC, lesões da medula espinhal Dose: mg

40 Antidepressivos AÇÃO: Sistema inibitório descendente da dor, em vias noradrenérgicas, serotoninérgicas Inibem a transmissão nociceptiva entre o primeiro e o segundo neurônios em nível medular Aumentam a afinidade dos opioides a seus receptores Esses efeitos ocorrem antes mesmo das duas semanas necessárias para o início do efeito antidepressivo dessas medicações Vane LA. Manual de fármacos em anestesia. Rio de Janeiro:SBA,2006 Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology & physiology in anesthetic practice 4 ed. Baltimore: Lippincott Willians & Wikins, 2006

41 Tricíclicos os mais utilizados amitriptilina e nortriptilina Obs. nortriptilina é um metabólito da amitriptilina Ambos aumentam a concentração de serotonina e noradrenalina na fenda sináptica diminuindo a recaptação pré-sináptica desses neurotransmissores. São utilizados: em dor neuropática principalmente quando a queixa é queimação profilaxia da enxaqueca Contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito e com arritmias cardíacas. Dose: mg/dia

42 Antidepressivos duais Duloxetina inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina de maneira igualitária dose mg podendo chegar a 120 mg Metabolismo hepático e excreção renal Geralmente não aumenta o apetite nem causa sonolência, raramente causa disfunção sexual Venlaflaxina inibe a recaptação se serotonina e noradrenalina 70/30%. Cápsulas de liberação prolongada de 37,5. 75 e 150 mg Em psiquiatria utilizado para TAG podem chegar a 225 mg

43 Efeitos Adversos dos Antidepressivos Sistema TCAs SNRIs Sistema digestivo CSN Cardiovascular Outros Constipação, boca seca, retenção urinária Distúrbios cognitivos, tontura, sonolência, sedação Hipotensão ortostática, palpitações Visão embaçada, síncopes, distúrbios ao andar, sudorese Constipação, diarreia, boca seca, náusea, apetite reduzido Tontura, sonolência Hipertensão Enzima hepáticas elevadas, glicemia elevada, sudorese Attal N, Finnerup NB. Pain Clinical updates 2010; 18 (9): 1-8

44 Outras indicações dos anticonvulsivantes NEURALGIA DO TRIGÊMEO 1ª LINHA DOR NEUROPÁTICA 3ª LINHA

45 carbamazepina Ação : bloqueia canais de sódio voltagem dependentes em níveis pós sinápticos e pré sinápticos, reduzindo ou inibindo a liberação de neurotransmissores, ppte Glutamato EC: diplopia, visão borrada, sonolência, cefaleia, epigastralgia, reação cutânea e agranulocitose Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes tipos de dor neuropática em geral Doses: 100 a 1600mg/dia

46 Oxcarbazepina Ação : bloqueia canais de Na voltagem dependentes, com isso, estabiliza as membranas neuronais hiperexcitadas, inibindo o disparo neuronal repetitivo e diminui os impulsos sinápticos EC: espectro similar à CBZ, porém mais segura e mais tolerada Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes tipos de dor neuropática em geral Dose: mg/dia Outras hidantoina e lamotrigina

47 PROFILAXIA DAS ENXAQUECAS

48 Drogas Antiepilépticas / Neuromoduladoras no Tratamento Profilático da Enxaqueca Apenas divalproato / valproato e topiramato são indicados para enxaqueca com e sem aura (nível A) Gabapentina dados conflitantes (Nível U) Carbamazepina / oxcarbazepina não recomendadas Lamotrigina Eficaz somente para a aura (interação com divalproato!) Estemalik, Tepper. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013.

49 ANTIDEPRESSIVOS AMITRIPTILINA/NORTRIPTILINA TRAZODONA também ação dual. Destaque no tratamento da insônia e das disfunções sexuais. Dose de 25 a 50 mg antes de dormir MIRTAZAPINA tetracíclico. Não inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina. Aumenta a atividade noradrenérgica e serotoninérgica central, além de ser antagonista alfa -1 adrenérgico periférico e ter ação agonista em receptores de histamina H1, causando sedação. Dose de 7,5 mg a 45 mg.

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