19) TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DISRITMIA CARDÍACA

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1 19) TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DISRITMIA CARDÍACA A contração e o relaxamento rítmicos do coração baseiam-se no funcionamento das células especializadas do sistema de condução do coração. As células especializadas do nodo SA têm a mais rápida freqüência intrínseca de geração de impulsos e atuam como marcadoras do ritmo cardíaco. Os impulsos provenientes do nodo SA seguem através dos átrios até o nodo AV e daí ao feixe AV e ao sistema ventricular de Purkinje. O nodo AV constitui a única conexão entre os sistemas de condução dos átrios e ventrículos. Os átrios e os ventrículos funcionam independentemente uns dos outros, ao ser bloqueada a condução do nodo AV. Fig. 01 Sistema de condução cardíaco Fase 3 ocorre a corrente de saída de K+ repolarizando a célula; e Fase 4 ocorre a estabilidade elétrica dos miócitos atriais e ventriculares, com potencial de membrana em repouso sustentando em -90 mv e mantido pela corrente de fuga de saída de K+ e pelos trocadores iônicos. Nessa fase os canais de Na+ necessários para a despolarização dos miócitos atriais e ventriculares se recuperam completamente. As implicações clínicas da ativação cardíaca desordenada variam de palpitações assintomáticas a arrtimia fatal. O controle farmacológico das arritmias utiliza medicamentos que exercem efeitos diretamente sobre as células cardíacas inibindo a função de canais iônicos específicos (canais de Na+ e de Ca+) ou alterando o aporte autônomo do coração (bloqueio dos receptores betaadrenérgicos). Fig. 02 Relação entre o eletrocardiograma e o potencial de ação ventricular O potencial de ação do músculo cardíaco é dividido em cinco fases: Fase 0 representa a despolarização rápida do miócito induzida pela abertura dos canais de sódio controlados por voltagem. Esses canais se fecham após 1 a 2 milissegundos; Fase 1 é o período de repolarização curto e rápido que ocorre no pico de subida do potencial de ação, devido à inativação da corrente de entrada do Na+; Fase 2 ocorre o equilíbrio final entre as correntes iônicas de entrada (despolarização) e de saída (repolarização) mantendo o miócito em um estado despolarizado. Durante essa fase, o Ca+ entra na célula causando a liberação de mais Ca+ das reservas intracelulares e vinculando a despolarização elétrica à contração mecânica do músculo, em virtude da ação da actina e miosina; 1 O eletrocardiograma é utilizado para demonstrar alterações nos impulsos cardíacos através do registro de potenciais elétricos em vários locais na superfície do corpo. O registro do ECG reflete alterações na excitação do miocárdio. A compreensão básica do ECG é útil para discutir as aplicações clínicas dos diversos agentes antiarrítmicos.

2 O eletrocardiograma normal contém três formas de ondas elétricas: a onda P, o complexo QRS e a onda T. a onda P representa a despolarização atrial; o complexo QRS representa a despolarização ventricular; e a onda T representa a repolarização ventricular. O ECG não mostra de modo explícito a repolarização atrial, visto que a repolarização atrial é dominada pelo complexo QRS. O ECG também contém dois intervalos e um segmento: o intervalo PR, o intervalo QT e o segmento ST. O intervalo PR estende-se do início da onda P (despolarização inicial dos átrios) até o início da onda Q (despolarização inicial dos ventrículos). Por conseguinte, o comprimento do intervalo PR varia de acordo com a velocidade de condução através do nodo AV. por exemplo, se um paciente tiver um bloqueio elétrico nodo AV, a velocidade de condução através do nodo AV diminui, e o intervalo PR aumenta. O intervalo QT começa no inicio da onda Q e termina no final da onda T, representando toda a seqüência de despolarização e repolarização ventriculares. O segmento ST começa no final da onda S e termina no início da onda T. Esse segmento, que representa o período durante o qual os ventrículos estão despolarizados, corresponde à fase do platô do potencial de ação ventricular. No ritmo sinusal normal, uma onda P precede cada complexo QRS, e os intervalos RR permanecem relativamente constantes ao longo do tempo. Fig Eletrocardiograma Fisiopatologia da disfunção elétrica Os distúrbios do ritmo cardíaco ocorrem em conseqüência dos distúrbios na geração ou condução dos impulsos do coração. 1) Defeitos na geração do impulso elétrico: automaticidade alterada em condições fisiológicas ocorre em função da estimulação provocada pelas catecolaminas sobre os receptores beta-1, ocasionando o aumento da freqüência cardíaca; ou pela estimulação do nervo vago que libera acetilcolina, ativando os receptores muscarínicos, com consequente diminuição da freqüência cardíaca. 1.2 automaticidade alterada em condições patológicas nessa situação, as células marca-passo latentes assumem o papel do nodo sinuatrial como marca-passo do coração. Um batimento ectópico ocorre quando as células marca-passo latentes desenvolvem uma freqüência de disparo intrínseca, que é mais rápida do que a freqüência no nodo sinuatrial. A lesão tecidual direta (como o infarto) pode causar desorganização estrutural na membrana celular. As membranas acometidas são incapazes de manter gradientes iônicos, que são de suma importância na manutenção dos potenciais de membrana apropriados. A perda da conectividade da junção comunicante constitui outro mecanismo pelo qual a lesão tecidual resulta em alteração da automaticidade. 1.3 atividade deflagrada uma pós-despolarização ocorre quando um potencial de ação normal deflagra despolarizações anormais adicionais. Se uma pósdespolarização precoce for sustentada, pode resultar em um tipo de arritmia ventricular, denominada torsades de pointes, que representa emergência médica. As disritmias cardíacas constituem distúrbios do ritmo cardíaco relacionados a alterações na automaticidade, excitabilidade, condutibilidade ou refratariedade das células especializadas no sistema de condução do coração (células do nodo Sinoatrial, nodo Atrioventricular e Fibra de Purkinje). Automaticidade designa a capacidade de geração espontânea de um potencial de ação por parte das células marcadoras do ritmo cardíaco. Normalmente, o nodo sinoatrial é o marcador do ritmo do coração devido à sua automaticidade intrínseca. Excitabilidade é a capacidade do tecido cardíaco de responder a um impulso e gerar um potencial de ação. Condutividade e refratariedade constituem a capacidade do tecido cardíaco de conduzir os potenciais de ação. A condutividade relaciona-se à capacidade de condução dos impulsos do tecido cardíaco e a refratariedade indica as interrupções temporárias na condutividade relacionadas à fase de repolarização do potencial de ação. 2 2) Defeitos na condução do impulso A função cardíaca normal requer a propagação desobstruída e tempestiva de um impulso Elétrico através dos miócitos cardíacos. Em condições patológicas, a alteração da condução do impulso pode resultar de uma combinação de três mecanismos: reentrada, bloqueio da condução e vias acessórias. Ocorre reentrada de um impulso elétrico quando um circuito elétrico auto-sustentado estimula uma área do miocárdio de modo repetitivo e rápido. O bloqueio da condução é caracterizado quando um impulso não consegue se propagar, devido à presença de uma área de tecido cardíaco inexcitável. Essa área de tecido inexcitável pode consistir em tecido normal que ainda está refratário, ou pode apresentar um tecido lesado por traumatismo, isquemia ou cicatrização. As vias acessórias são constatadas pela presença do Feixe de Kent, que é uma faixa do miocárdio que conduz impulsos diretamente dos átrios para os ventrículos, transpondo o nodo átrio-ventricular. O tecido ventricular

3 desses pacientes recebe impulsos tanto da via de condução normal quanto da via acessória. Devido ao seu potencial de interferir na ação de bombeamento do coração, as disritmias que se originam dos ventrículos são consideradas mais graves do que as que se originam nos átrios. As disritmias sinusais originam-se do nodo SA, consistindo na bradicardia sinusal (freqüência cardíaca < 60 batimentos por minuto), taquicardia sinusal (freqüência cardíaca > 100 batimentos por minuto), parada sinusal (assistolia) e síndrome da doença sinusal (alternância de períodos de bradicardia e taquicardia). As disritmias atriais originam-se de alterações na geração de impulsos que ocorrem nas vias de condução ou no músculo dos átrios. Consistem em contrações atriais prematuras, flutter atrial (freqüência de despolarização atrial de 240 a 450 batimentos por minuto) e fibrilação atrial. As alterações na condução dos impulsos através do nodo AV acarretam distúrbios na transmissão dos impulsos dos átrios aos ventrículos (bloqueio cardíaco de primeiro, segundo e terceiro graus). As alterações na condução dos impulsos do feixe de HIS e do sistema de Purkinje causam alargamento e alterações na configuração do complexo QRS do ECG. As disritmias ventriculares consistem em contração ventricular prematura (CVP) que é causada por um marcador do ritmo ventricular ectópico, a taquicardia ventricular (frequência de 70 a 250 batimentos por minuto) e a fibrilação ventricular (freqüência > 350 batimento por minuto) que será fatal se não for tratada com êxito pela desfibrilação. Em geral as bradiarritmias não são controladas com a terapia farmacológica de longo prazo e podem demandar estimulação elétrica cardíaca permanente (implantação de marca-passo). As taquiarritmias frequentemente podem ser aliviadas com a terapia clínica de longo prazo. Mecanismos gerais dos agentes antiarrítmicos Como as arritmias são causadas por uma atividade marca-passo anormal ou por uma anormalidade na propagação dos impulsos, a terapia das arritmias tem por objetivo reduzir a atividade marca-passo ectópica e modificar a condução ou a refratariedade em circuitos de reentrada para impedir movimento circular. Os principais mecanismos disponíveis para atingir esses objetivos são: 1 - o bloqueio dos canais de sódio; 2 - o bloqueio dos efeitos autônomos simpáticos no coração; 3 - o prolongamento do período refratário efetivo; e 4- o bloqueio dos canais de cálcio. Os fármacos antiarrítmicos diminuem a automaticidade dos marca-passos ectópicos em maior grau do que a do nodo sinuatrial. Além disso, reduzem a condução e a excitabilidade e aumentam o período refratário nos tecidos despolarizados em maior grau do que no tecido normalmente polarizado. Isso é efetuado principalmente através do 3 bloqueio seletivo dos canais de sódio ou de cálcio das células despolarizadas. Fármacos utilizados nas disritmias: As drogas antidisrítmicas agem modificando a formação e condução desordenadas dos impulsos que podem induzir à contração do músculo cardíaco. Essas drogas são classificadas em quatro grupos principais de acordo com o efeito da droga sobre o potencial de ação das células cardíacas. Embora tenham efeitos semelhantes sobre a condução, drogas de uma categoria podem variar significativamente quanto aos seus efeitos hemodinâmicos. As drogas da classe I agem bloqueando os canais rápidos de Na+, da mesma maneira que fazem os anestésicos locais. As drogas da classe I ligam-se aos canais mais fortemente quando estes se encontram no estado aberto ou refratário e menos fortemente aos canais no estado de repouso. Por conseguinte, sua ação mostra a propriedade de dependência do uso, isto é, quanto mais frequentemente os canais são ativados, maior o grau de bloqueio produzido. Elas afetam a condução dos impulsos, a excitabilidade e a automaticidade em graus variáveis, sendo, por isso, divididas, ainda, em três grupos: IA, IB e IC. As drogas da classe IA (quinidina, procainamida, disopiramida, moricizina) diminuem a automaticidade, deprimindo a fase 4 do potencial de ação, tornam menor a condutividade, prolongando moderadamente a fase 0, e prolongam a repolarização, estendendo a fase 3 do potencial de ação. Por serem eficazes na supressão dos focos ectópicos e no tratamento das disritmias reentrantes, as referidas drogas são usadas nas disritmias supraventriculares e ventriculares. As drogas da classe IB (lidocaína, fenitoína, tocainida, mexiletina, aprindina) diminuem a automaticidade, deprimindo a fase 4 do potencial de ação; têm pouco efeito sobre a condutividade, diminuem a refratariedade, tornando menor a fase 2, e abreviam a repolarização, diminuindo a fase 3. As drogas desse grupo são usadas unicamente no tratamento das disritmias ventriculares e têm pouco ou nenhum efeito sobre a contratilidade miocárdica. As drogas da classe IC (flecainida, encainida, propafenona, indecainida) diminuem a condutividade, deprimindo acentuadamente a fase 0 do potencial de ação, mas têm pouco efeito sobre a refratariedade ou a repolarização. As drogas dessa classe são usadas nas taquicardias supraventriculares e disritmias ventriculares com risco de vida. As drogas da classe II (propanolol, nadolol, atenolol, timolol, acebutol, pindolol, esmolol) são drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas que agem amortecendo o efeito sobre o coração da estimulação do sistema nervoso simpático. Embora o coração seja capaz de bater por si próprio sem inervação do sistema nervoso, as fibras tanto simpáticas quanto parassimpáticas inervam o nodo SA e o nodo AV e, portanto, alteram a freqüência de automaticidade. A estimulação simpa tica libera noradrenalina, que se liga aos

4 receptores beta1 adrenérgicos nos tecidos nodais. A ativação desses receptores no nodo SA desencadeia um aumento na corrente marcapasso, que aumenta a freqüência de despolarização da fase 4 e, consequentemente, leva a um disparo mais freqüente do nodo. A estimulação dos receptores beta1 no nodo AV aumenta as correntes de Ca+ e K+, aumentando, assim, a velocidade de condução e diminuindo o período refratário do nodo. Portanto, os antagonistas beta-1 afetam os potenciais de ação dos nodos SA e AV através das seguintes ações: a) Diminuem a freqüência de despolarização da fase 4; e b) Prolongam a repolarização. A diminuição da freqüência da despolarização da fase 4 resulta em automaticidade diminuída, o que, por sua vez, reduz a demanda de oxigênio do miocárdio. A repolarização prolongada do nodo AV aumenta o período refratário efetivo, diminuindo ancidência de reentrada. Essas drogas diminuem a automaticidade, deprimindo a fase 4 do potencial de ação; tornam menor a freqüência e a contratilidade cardíacas. Tais medicações são eficazes no tratamento das disritmias e taqui-disritmias supraventriculares secundárias à atividade simpática excessiva, mas não muito eficazes no tratamento das disritmias graves, como a taquicardia ventricular recorrente. As diferentes gerações de antagonistas betaadrenérgicos produzem graus variáveis de efeitos adversos. Três mecanismos gerais são responsáveis pelos efeitos adversos desses fármacos. Em primeiro lugar, o antagonismo dos receptores beta-2 adrenérgicos provoca espasmo do músculo liso, resultando em broncoespasmo, extremidades frias e impotência. Esses efeitos são mais comumente causados pelos antagonistas beta não seletivos de primeira geração (propanolol). Em segundo lugar, a exageração dos efeitos terapêuticos do antagonismo dos receptores beta-1 pode levar a efeitos inotrópicos negativos excessivos, bloqueio cardíaco e bradicardia. Em terceiro lugar, a penetração do fármaco no SNC pode provocar insônia e depressão. Cabe lembrar que, a acetilcolina diminui a freqüência cardíaca, devido à ação agonista sobre os receptores muscarínicos do nodo SA; por outro lado, a noradrenalina aumenta a frequência ao ativar os receptores betaadrenérgicos no nodo SA. As drogas da classe III (amiodarona, bretílio, sotalol, n-acetilprocainamida NAPA) agem ampliando o potencial de ação cardíaco e a refratariedade. São usadas no tratamento das disritmias ventriculares graves. A amiodarona é principalmente um agente antiarrítmico de classe III, mas também atua como agente das classes I, II e IV. Seu mecanismo de ação se dá através da alteração da membrana lipídica na qual se localizam os canais iônicos e os receptores. Em todos os tecidos cardíacos, a amiodarona aumenta o período refratário efetivo através do bloqueio dos canais de K+ responsáveis pela repolarização da célula. Esse prolongamento da duração do potencial de ação diminui a reentrada. Como potente agente da classe I, a amiodarona bloqueia os canais de Na+ e, portanto, diminui a freqüência de disparo nas células marcapasso; exibe bloqueio dos canais de Na+ dependente de uso através de sua ligação preferencial aos canais que estão na conformação inativada. A amiodarona exerce atividade antiarrítmica de classe II através do antagonismo não-competitivo dos receptores alfa-adrenérgicos e betaadrenérgicos. Como bloqueador dos canais de Ca+ (classe IV), a amiodarona pode causar bloqueio significativo do nodo atrioventricular e bradicardia, embora, felizmente, o seu uso esteja associado a uma incidência relativamente baixa de torsade de pointes. O amplo espectro de ação da amiodarona é acompanhado de um conjunto de efeitos adversos graves, quando o fármaco é utilizado por longos períodos ou em altas doses, tais como: hipotensão, diminuição da contratilidade cardíaca, diminuição da função do nodo AV ou SA, pneumonite, hiper ou hipotireoidismo, elevação das enzimas hepáticas, neuropatia periférica, disfunção testicular e pigmentação cutânea. O sotalol antagoniza não-seletivamente os receptores beta-adrenérgicos (ação de classe II) e também aumenta a duração do potencial de ação ao bloquear os canais de K+ (ação da classe III). Esse fármaco é utilizado nas arritmias ventriculares graves, particularmente em pacientes que não conseguem tolerar os efeitos colaterais da amiodarona. A exemplo de outros antagonistas beta, o sotalol pode causar fadiga e bradicardia; e, à semelhança de outros agentes antiarrítmicos da classe III, pode induzir torsades de pointes. O bretílio, à semelhança da guanetidina, concentra-se nas terminações nervosas dos neurônios simpáticos, causando a liberação inicial de noradrenalina; todavia, a seguir, inibe a liberação adicional de noradrenalina. Esse fármaco efetua uma simpatectomia química e, portanto, exerce um efeito anti-hipertensivo. O bretílio também aumenta a duração do potencial de ação nas células cardíacas normais e isquêmicas. Os locais de atividade antiarrítmicas consistem principalmente nas fibras de Purkinje e, secundariamente, nos miócitos ventriculares. Não exerce efeito sobre o tecido atrial. As drogas da classe IV (verapamil, diltiazem, nifedipina, bepridil, nitrendipina, isradipina, nicardipina) agem bloqueando os canais de cálcio sensíveis à voltagem, deprimindo, assim, a fase 4 e alongando as fases 1 e 2. Bloqueando a liberação intracelular dos íons cálcio, essas drogas reduzem a força de contração do miocárdio e diminuem, assim, a necessidade miocárdica de oxigênio. São usadas para retardar a resposta ventricular nas taquicardias atriais e fazer cessar as taquicardias supraventriculares paroxísticas reentrantes, quando o nodo AV funciona como via de reentrada. Esses fármacos atuam preferencialmente nos tecidos nodais SA e AV, visto que esses tecidos marcapasso dependem das correntes de Ca+ para a fase de despolarização do potencial de ação. Em contrapartida, os bloqueadores dos canais de Ca+ exercem pouco efeito sobre 4

5 os tecidos dependentes dos canais de Na+ rápidos, como as fibras de Purkinje e o músculo atrial e ventricular. Como diferentes tecidos expressam subtipos diferentes de canais de Ca+, e diferentes subclasses de bloqueadores dos canais de Ca+ interagem preferencialmente com subtipos diferentes de canais de Ca+, os diversos bloqueadores dos canais de Ca+ exercem efeitos diferenciais em diferentes tecidos. A nifedipina exerce um efeito relativamente maior sobre a corrente de Ca+ no músculo liso vascular, enquanto o verapamil e o diltiazem são mais efetivos nos tecidos cardíacos. Os agentes da classe IV podem provocar bloqueio nodal AV ao reduzir excessivamente a velocidade de condução. A administração de verapamil intravenoso a pacientes em uso de beta-bloqueadores pode precipitar insuficiência cardíaca grave e levar a uma dissociação eletromecânica irreversível. Dois outros tipos de droga antidisrítmica, os glicosídeos cardíacos e a adenosina, não são incluídos nesse esquema de classificação. Os glicosídeos cardíacos lentificam a freqüência cardíaca (através do aumento da atividade vagal), sendo usados no controle das disritmias, como a taquicardia atrial, flutter atrial e fibrilação atrial. A adenosina, um nucleosídeo endógeno presente em todas as células, é usada para o tratamento endovenoso emergencial da taquicardia supra-ventricular paroxística que envolve o nodo AV. Ela hiperpolariza o tecido de condução cardíaco interrompendo a condução nodal AV e torna mais lenta a descarga do nodo SA. Ж Ж Ж Ж Ж Ж Referências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan,