Hiperprolactinemias. Manoel Martins

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1 Hiperprolactinemias Armadilhas no Diagnóstico Manoel Martins

2 Caso clínico Mulher de 40 anos procura o Serviço de Diabetes e Endocrinologia do HUWC por amenorréia há 15 anos. Refere que se queixava ao ginecologista do seu posto de saúde sobre a amenorréia no início do diagnóstico, pois desejava engravidar (recém-casada). Paciente refere que ginecologista disse que não havia problema em não menstruar e pra quê você quer ter filhos? Ao exame físico em 2009, no SED: galactorréia presente.

3 Hiperprolactinemia Médico

4 Agenda Fisiologia Causas de hiperprolactinemia Quadro Clínico Diagnóstico Tratamento Armadilhas

5 Agenda Fisiologia Causas de hiperprolactinemia Quadro Clínico Diagnóstico Tratamento Armadilhas

6 Williams Textbook of Endocrinology 2008

7 Causas de hiperprolactinemia Fisiológicas Gravidez, estímulo mamário, exercício, stress, sono Farmacológicas Patológicas Prolactinomas ou lesões de haste hipofisária Hipotireoidismo Insuficiência renal/hepática/adrenal Lesões torácicas/neurológicas Pseudociese Idiopático

8 Quadro clínico Mulheres: amenorréia e galactorréia Homens: diminuição da libido Em ambos: sintomas de compressão tumoral (+ em homens)

9 Diagnóstico História Exame Físico Dosagem de prolactina Função tireoideana Imagem

10 Diagnóstico História Exame Físico Dosagem de prolactina Função tireoideana Imagem

11 Indicações e pseudo-indicações da dosagem de prolactina Alterações menstruais Infertilidade Galactorréia Disfunção erétil Diminuição da libido Check-up (???)

12 Caso clínico Mulher de 25 anos Assintomática Referida por Prolactina = 50 ng/ml em exame de rotina Usou cabergolina durante 6 meses com diminuição da PRL PRL voltou a subir após suspensão da medicação Como proceder?

13 Formas de prolactina Prolactina monomérica (23 kd) Big prolactin(45 kd): dímero 80-90% Big big prolactin/macroprolactina( kd): PRL + IgG Alto peso molecular Bioindisponibilidade Diminuição do clearence Detecção nos ensaios laboratoriais!

14 Macroprolactinaé comum? n % Bjoro Vieira et al Olukoga Leslie Gibney Vilar Bjoroetal.Scand J ClinLabInvest. 55: Vieira et al. Clin Chem. 44: Olukoga et al. Clin Endocrinol. 51: Leslie et al. J Clin Endocrinol Metab 86: , 2001 Gibney et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Vilar etal. ArqBrasEndocrinolMetab51:

15 Investigando macroprolactina nesse caso PRL 50 ng/ml Precipitação com PEG PRL 10 ng/ml (<30-40%) (sobrenadante) Macroprolactina presente

16 Opções para o caso Opção 1: Tratamento crônico desnecessário com cabergolina Opção 2: RM eventualmente mostrando incidentaloma Opção 3: Pesquisa de macroprolactinae tranquilizaçãodo Opção 3: Pesquisa de macroprolactinae tranquilizaçãodo paciente

17 Opções para o caso Opção 1: Tratamento crônico desnecessário com cabergolina Opção 2: RM eventualmente mostrando incidentaloma Opção 3: Pesquisa de macroprolactinae tranquilizaçãodo Opção 3: Pesquisa de macroprolactinae tranquilizaçãodo paciente

18 Diagnóstico História Exame Físico Dosagem de prolactina Função tireoideana Imagem

19 Diagnóstico História Exame Físico Dosagem de prolactina Função tireoideana Imagem

20 Diagnóstico História Exame Físico Dosagem de prolactina Função tireoideana Imagem

21 Caso clínico Menina de 10 anos de idade Adinamia, anemia, queda de cabelo Impúbere Altura < P5, Peso P10 Idade óssea 4 anos e 2 meses Prolactina (inicial) = 317 ng/ml (vr < 25) Prolactina (repetida) = 54 ng/ml Alves C, Alves AC. Childs Nerv Syst Dec;24(12):

22 Ressonância Magnética de Sela Turcica Alves C, Alves AC. Childs Nerv Syst Dec;24(12):

23 Caminhos possíveis Opção 1: Diagnóstico: prolactinoma(ou não secretor) Tratamento com agonistas dopaminérgicos (ou pior, cirurgia!) Tratamento medicamentoso: resposta parcial, falha em entrar na puberdade Tratamento cirúrgico: hipopituitarismo, neurológicos Opção 2: Checar função tireoideana!

24 Caminhos possíveis Opção 1: Diagnóstico: prolactinoma(ou não secretor) Tratamento com agonistas dopaminérgicos (ou pior, cirurgia!) Tratamento medicamentoso: resposta parcial, falha em entrar na puberdade Tratamento cirúrgico: hipopituitarismo, neurológicos Opção 2: Checar função tireoideana!

25 Função tireoideana checada! TSH: 135 UI/mL ( ) e T4 livre: 0.22 ng/dl( ) Iniciada reposição com levotiroxina

26 RM 8 meses após Alves C, Alves AC. Childs Nerv Syst Dec;24(12):

27 Diagnóstico História Exame Físico Dosagem de prolactina Função tireoideana Imagem

28 Anatomia da região selar/suprasselar Williams. Textbook of Endocrinology 2008

29 RM da região selar/suprasselar Williams Textbook of Endocrinology 2008

30 RM em T1 com gadolínio: Microadenoma Bonneville et al., MRI of the Pituitary 2009

31 Tratamento: Objetivos Restabelecer o eugonadismo Eliminar sintomas neurológicos

32 Tratamento Prolactinomas Agonistas dopaminérgicos Cirurgia transesfenoidal Radioterapia

33 Tratamento Agonistas dopaminérgicos Elevada taxa de eugonadismo Não induz hipopituitarismo Não invasivo Tratamento vitalício (?)

34 Efeito do tratamento com Cabergolina Rodrigues, Lengyel 2008

35 Tratamento Cirurgia transesfenoidal Elevada taxa de cura em microadenomas Cura improvável ou impossível em muitos macroadenomas Induz hipopituitarismo Invasivo Tratamento definitivo (potencialmente)

36 Caso clínico Homem de 47 anos, investigado por diminuição da memória Ganho de 18 kg, fadiga, sonolência, visão borrada ocasional Negava sintomas neurológicos/hipogonadismo Exame físico/neurológico normal (campo visual normal) PRL = 103 ng/ml Hipotiroidismo e hipogonadismo centrais Fleseriu et al. Journal of Neuro-Oncology (2006) 79: 41 43

37 Macroadenoma não secretor, hiperprl por compressão de haste? Fleseriu et al. Journal of Neuro-Oncology (2006) 79: 41 43

38 Fundamento dos ensaios PRL imunométricos C C C C Mensuração PRL = 200 ng/ml C C Anticorpo anti-prl com marcador Características do kit = 100 ng/ml Anticorpo fixo anti-prl Máximo = 400 ng/ml

39 Situação de excesso de Prolactina C C C Mensuração PRL = 100 ng/ml: Efeito gancho!!! C C C C [PRL] real = 700 ng/ml

40 Evitando o efeito gancho: método em dois passos C C C C Mensuração PRL > 400 ng/ml C C C C

41 Opções para o caso Opção 1: Diagnóstico de adenoma não secretor: tratamento cirúrgico (cura impossível, melhora muito improvável, complicações da cirurgia: hipopituitarismo e neurológicas) Opção 2: Investigação: tumor gigante com PRL pouco elevada, efeito gancho? Diluição Ensaio em dois passos

42 Opções para o caso Opção 1: Diagnóstico de adenoma não secretor: tratamento cirúrgico (cura impossível, melhora muito improvável, complicações da cirurgia: hipopituitarismo e neurológicas) Opção 2: Investigação: tumor gigante com PRL pouco elevada, efeito gancho? Diluição Ensaio em dois passos

43 RM pós operatória Fleseriu et al. Journal of Neuro-Oncology (2006) 79: 41 43

44 Avaliação clínica pós operatória Diplopiadevidoa paralisiasdo 3o, 4o e 6o nervoscranianosa direita. Imunohistoquímica fortemente positiva para Prolactina PRL = ng/ml Fleseriu et al. Journal of Neuro-Oncology (2006) 79: 41 43

45 RM pós 9 meses de cabergolina Melhora parcial do 3º nervo, mantida a diplopia pela lesão do 4º e 6º nervos. Fleseriu et al. Journal of Neuro-Oncology (2006) 79: 41 43

46 Tratamento Radioterapia Início tardio de ação Elevada taxa de hipopituitarismo Pode induzir tumores secundários ou distúrbios cerebrais Pouco usada hoje em dia

47 Tratamento Prolactinomas na gravidez Geralmente interrompido Se necessário continuar, prefere-se usar a bromocriptina Não dosar prolactina Acompanhar com campo visual

48 Tratamento da HiperPRLpor medicações

49 Caso clínico Paciente feminina, 16 anos Em tratamento para distúrbio bipolar com risperidona6 mg/dia Episódio agudo de visão borrada, náuseas, vômitos, tremor e ataxia Prolactina = 135 ng/ml Função tireoideana normal Koves et al. Acta Paediatr Nov;93(11):1543-7

50 Koves et al. Acta Paediatr Nov;93(11):1543-7

51 Causas farmacológicas de hiperprolactinemia Antipsicóticos(neurolépticos) Antidepressivos Opiáceos e cocaína Antihipertensivos(verapamil, metildopa, reserpina) Gastrointestinais (metoclopramida, domperidona, antih2) Inibidores de protease Estrógenos Molitch M. Pituitary(2008) 11:

52 Causas farmacológicas de hiperprolactinemia Antipsicóticos(neurolépticos) Antidepressivos Opiáceos e cocaína Antihipertensivos(verapamil, metildopa, reserpina) Gastrointestinais (metoclopramida, domperidona, antih2) Inibidores de protease Estrógenos Molitch M. Pituitary(2008) 11:

53 Antipsicóticos na PRL Antidepressivos na PRL Antidepressivos na PRL Típicos Tricíclicos Outros Fenotiazinas +++ Amitriptilina + Nefazodona 0 Butirofenonas +++ Desipramina + Bupropiona 0 Tioxantenas +++ Clomipramina +++ Venlaflaxina 0 Atípicos Nortriptilina - Trazodona 0 Risperidona +++ Imipramina CR Molindona ++ Maprotilina CR Efeito (% dos pctes) Clozapina 0 Amoxapina CR 0 s/ efeito Quetiapina + IMAO ± mínimo Ziprasidona 0 Pargilina, Clorgilina pequeno Aripiprazol 0 Tranilcipromina ± % Olanzapina + SSRIs +++ >50% Fluoxetina CR CR relato Paroxetina, Citalopram ± Fluvoxamina ± Molitch M. Pituitary(2008) 11:

54 Avaliação do efeito da risperidonana PRL Uso de risperidona por 12 semanas n = 27 pacientes com psicose aguda Sintomas de hiperprl(alteração menstrual, galactorréia, disfunção erétil) em 9 pacientes (7 mulheres) = 33%. Valor máximo de PRL = 320 ng/ml B.-H. Lee, Y.-K. Kim. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 30 (2006)

55 Níveis de PRL durante uso de risperidona B.-H. Lee, Y.-K. Kim. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 30 (2006)

56 HiperPRLpor medicações: o que fazer para confimar? Principalmente se PRL > 150 ng/ml e/ou sintomas Diagnóstico Checar PRL e sintomas pré e pós tratamento (nem sempre possível) Discutir suspensão da medicação (3-4 dias) e dosar nova PRL Discutir troca da medicação se sintomas Tratamento Reposição hormonal, bisfosfonato Em último caso: agonista dopaminérgico (risco de piora da psicose!) Molitch M. Pituitary(2008) 11:

57 Opções para o caso clínico Diagnóstico de prolactinoma ou adenoma não funcionante Agonista dopaminérgico Cirurgia Investigação: efeito da risperidona?

58 Opções para o caso clínico Diagnóstico de prolactinoma ou adenoma não funcionante Agonista dopaminérgico Cirurgia Investigação: efeito da risperidona?

59 Desfecho do caso Três dias após a retirada da risperidona PRL = 76 ng/ml Uma semana após a retirada PRL = 30 ng/ml Koves et al. Acta Paediatr Nov;93(11):1543-7

60 Conclusões É necessário lembrar das possibilidades diagnósticas em pacientes em hiperprolactinemia Macroprolactina é comum e deve ser pesquisada em assintomáticos Tumor muito volumoso e modesto da PRL: Efeito gancho? Hipotireoidismo é comum e deve ser pesquisado de rotina Drogas são causas comuns de PRL O diagnóstico adequado permite o tratamento correto e evita intervenções desnecessárias ou prejudiciais!

61 Obrigado! Manoel Martins Universidade Federal do Ceará

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