Introdução RESUMO: Lucia Ferro Bricks 1

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1 Reações Adversas aos Alimentos na Infância: Intolerância e Alergia Alimentar - Atualização. Adverse Food Reactions in Childhood. Food Intolerance and Food Allergy - An Update Lucia Ferro Bricks 1 Instituto da Criança Prof. Pedro de Alcântara do H. Clínicas da FMUSP Uniterrnos: Reações adversas aos alimentos; intolerância alimentar; alergia alimentar; RAST; doenças mediadas por IgE; testes cutâneos; Keywords: Adverse food reactions; food intolerance; food allergy; food challenges; skin tests; RAST; IgE - mediated diseases RESUMO: Neste artigo a autora discute a avaliação pediátrica de crianças com reações adversas aos alimentos e descreve os principais exames utilizados para o diagnóstico da alergia alimentar. Os exames laboratoriais (PRIK TEST, RAST e TESTES DE PROVO- CAÇÃO ORAL) têm menor importância para o diagnóstico do que a habilidade do médico em diferenciar as diversas patologias que cursam com manifestações clínicas idênticas às das reações adversas aos alimentos. Introdução Em todas as idades, a alimentação é considerada muito mais do que uma necessidade básica para a sobrevivência do indivíduo e da espécie, pois além de suprir os nutrientes necessários ao crescimento, desenvolvimento e manutenção de funções fisiológicas, envolve aspectos importantes do relacionamento psicossocial. Quanto mais jovem a criança, maior a dependência em relação ao suprimento adequado de nutrientes e maior o peso do envolvimento emocional relacionado às práticas alimentares. Portanto, é fácil compreender que as reações adversas aos alimentos causam muita angústia e preocupação e que, muitas vezes, essas reações envolvem problemas emocionais que nada tem a ver com a ingestão alimentar. Por outro lado, o enorme número de antígenos alimentares, a presença de aditivos e contaminantes de natureza química ou bacteriológica podem facilmente explicar a elevada freqüência de reações adversas aos alimentos. A verdadeira incidência dessas reações não é conhecida e os termos "reação adversa a alimentos", "alergia alimentar", "hipersensibilidade a alimentos" e "intolerância alimentar" têm sido utilizados de forma muitas vezes inapropriada não apenas por leigos, mas também por profissionais de saúde, por esse motivo, a Academia Americana de Alergia e Imunologia propôs as seguintes definições para as reações adversas aos alimentos:!5>i9 - Reação adversa aos alimentos: é um termo genérico, aplicado a qualquer reação indesejável após ingestão de um alimento normalmente tolerado pela maioria dos indivíduos. As reações adversas aos alimentos podem ser secundárias à alergia alimentar ou à intolerância alimentar e englobam uma ampla variedade de sinais e sintomas. Este termo não tem qualquer relação com a patogênese das reações e pode ser aplicado tanto a reações causadas por mecanismos desconhecidos, como àquelas claramente associadas a processos metabólicos, farmacológicos ou imunológícos.!5 - Alergia alimentar ou hipersensibilidade aos alimentos: o termo alergia é utilizado quando uma substância, que não é deletéria por si mesma, provoca uma reação imune com sintomas em alguns indivíduos e alergia alimentar é um tipo de reação adversa aos alimentos que envolve mecanismos imunológicos, em sua maioria caracterizados por reações entre antígenos e anticorpos ou entre antígenos e linfócitos sensibilizados. Alergia atópica é um tipo de reação de hipersensibilidade medida por IgE. 22 É importante distinguir antigenicidade de alergenicidade. Antigenicidade é definida como a habilidade de uma substância se combinar de forma específica a um anticorpo produzido por um organismo previamente sensibilizado. O leite de vaca, por exemplo, possui numerosas frações proteicas que podem causar uma resposta imune. Essas proteínas são antigênicas, 1 - Médica do Instituto da Criança do H. Clínicas da FMUSP

2 pois todas as crianças que ingerem leite de vaca apresentam resposta imunológica a essas frações proteicas, mensuráveis por anticorpos séricos da classe IgG. A alergenicidade, no entanto, é caracterizada por uma reação imune anormal que determina sintomas clínicos adversos.36 - Intolerância alimentar: é a denominação que se aplica a qualquer reação adversa aos alimentos de caráter não imunológico e que não apresente base psicológica, podendo ser o resultado de diversos mecanismos etiológicos e fisiopatológicos. 25 A grande maioria das reações adversas aos alimentos é causada por fatores não imunológicos, como contaminação, reações farmacológicas, tóxicas, metabólicas, neuropsicológicas ou idiossincrásicas tratando-se, portanto, de intolerância alimentar e não alergia alimentar. 6 '!536 Muitas vezes as manisfetações da intolerância alimentar são muito semelhantes às da alergia alimentar, como é o caso dos envenenamentos por alimentos ricos em histamina, e nestes casos tem-se utilizado os termos "falsa alergia alimentar" ou "reação anafilactóide". Algumas vezes é impossível verificar a presença ou ausência do envolvimento do sistema imunológico nas reações adversas aos alimentos e ainda existem muitas controvérsias sobre a verdadeira incidência das manifestações alérgicas aos alimentos nas diversas populações. Embora a maioria das reações adversas aos alimentos seja devida a mecanismos não imunológicos, muitos estudos têm utilizado uma terminologia inadequada, classificando como "alergia alimentar" casos de intolerância alimentar, x Além disso, diversos trabalhos publicados a respeito de reações adversas aos alimentos têm sido realizados de forma inadequada quanto ao desenho da pesquisa, caracterização dos sinais e sintomas, número de casos e controle de fatores de erro. Devido à grande variedade de reações adversas aos alimentos e às dificuldades no diagnóstico e tratamento da alergia alimentar, neste trabalho optamos por trazer ao pediatra geral uma síntese dos artigos que se referem à abordagem clínica e laboratorial da alergia alimentar na infância. Alergia Alimentar na Infância A maioria das reações aos alimentos de natureza verdadeiramente alérgica se deve a reações de hipersensibilidade mediadas por IgE, mas os conhecimentos sobre a patogênese da alergia alimentar ainda são incompletos. 19 As manifestações clínicas da alergia alimentar dependem do órgão afetado, sendo mais comuns os sintomas gastrointestinais, respiratórios e cutâneos. Os sinais e sintomas variam desde reações locais, como edema e prurido em lábios, náuseas, vômitos, diarréia, eczema e urticaria, até manifestações sistêmicas graves de caráter anafilático.5 Incidência e Prevalência da Alergia Alimentar: É muito difícil estabelecer a verdadeira incidência e prevalência de alergia alimentar pois, infelizmente, até o momento não existe nenhum método simples e objetivo para a confirmação da alergia alimentar. Existe uma grande variedade de sinais e sintomas associados à alergia e diversos testes laboratoriais têm sido propostos para avaliação deste problema. No entanto, o diagnóstico das reações alérgicas e intolerancias aos alimentos ainda é feito em bases clínicas e os testes com dupla-incógnita, envolvendo administração do alimento suspeito e placebo, ainda são considerados como "padrão ouro". 15 > 21 A percepção da alergia alimentar pelos pacientes é muito diferente dos resultados obtidos por investigadores com testes alimentares, tanto em freqüência, como em relação aos principais alimentos alergênicos. Altman et ai. 1 referem que, entre 3943 pessoas entrevistadas, os alimentos mais relacionados a reações alérgicas foram: leite de vaca (29,3%); peixe e produtos do mar (21%); vegetais (19,7%); frutas (19,7%) e chocolate (11%). A alergia ao amendoim, embora seja muito comum nos EUA, foi relatada por apenas 5,5% dos indivíduos entrevistados. Esta percepção sobre as manifestações alérgicas aos alimentos que não é confirmada por testes experimentais duplo-cegos tem sido denominada "falsa alergia alimentar". A incidência de reações graves ou fatais aos alimentos também não é conhecida, pois não existe um código específico para "reação anafilática aos alimentos". Bock & Dorion 4 realizaram um estudo prospectivo durante dois anos no Colorado (EUA) e identificaram 25 indivíduos (2 a 71 anos) com reações graves aos alimentos, estimando que essas reações ocorram em l / pessoas / ano. O amendoim foi responsável por 1/3 das reações. Sabe-se que em crianças existe uma maior freqüência de reações aos alimentos (10%) do que em adultos (3%) 21 e que as crianças mais jovens, particularmente

3 aquelas com menos de um ano de idade, apresentam maior incidência tanto da alergia alimentar do tipo sensibilidade imediata, como de outras intolerancias alimentares com provável patogênese imunológica. Praticamente todos os casos de enteropatia associada às proteínas do leite de vaca surgem durante o primeiro ano de vida. 1? A maioria dos relatos publicados não diferencia a alergia alimentar da intolerância aos alimentos, sendo impossível determinar a verdadeira prevalência da alergia alimentar. Tanto do ponto de vista clínico como patogênico, alergia e intolerância alimentar são diferentes, mas ambas apresentam maior incidência nos três primeiros anos de vida, diminuindo com a idade. No primeiro ano de vida a prevalência de alergia e/ou intolerância alimentar é de 15 a 25%, mas quando checadas por testes duplo-cegos, só são confirmadas em 5%. A maioria se resolve espontaneamente.39 Segundo Crespo et ai. 10, 48,8% das reações alérgicas aos alimentos do tipo imediato surgem durante o primeiro ano de vida; 20,4% entre 12 e 24 meses, e apenas 10,5% após os 7 anos de idade. Raramente a alergia alimentar manifesta-se pela primeira vez em indivíduos adultos e a história natural da alergia demonstra que muitos alimentos inicialmente sensibilizantes para crianças passam a ser tolerados mais tarde.!9 Alimentos mais Associados a Manifestações Alérgicas: Mais de 90% das reações alérgicas comprovadas por trocas duplo-cegas, são causadas por poucos alimentos: leite, ovos, legumes; trigo e nozes. Menos freqüentemente temos as reações a peixes e comida do mar, seguidas por reações a frutas cítricas, melões, tomates, aipo, arroz, maçãs e milho, entre outros.39 Crespo et ai. 10 estudando 525 reações alérgicas do tipo imediato (mediadas por IgE) em 355 crianças, encontraram que 23,2% eram sensíveis ao ovo; 20,6% a peixe; 16,6% ao leite de vaca; 14,1% a frutas; 12,8% a legumes. Leite, ovos e peixe são responsáveis por 60% das manifestações alérgicas mediadas por IgE em crianças. Quanto à idade de início das manifestações clínicas, os mesmos autores observaram que 75% das crianças alérgicas ao leite de vaca apresentaram manifestações clínicas nos 6 primeiros meses de vida. Qualquer tipo de alimento pode determinar manifestações alérgicas mas, tanto o potencial alergênico intrínseco, quanto o consumo podem modificar a freqüência das manifestações alérgicas nas diferentes faixas etárias ou grupos populacionais. Assim, o leite de vaca é o alimento mais associado a manifestações alérgicas em crianças, mas ocupa o quinto lugar em adultos, seguindo-se em ordem de importância aos ovos, peixes, mariscos e aipo. 21 De acordo com os hábitos de consumo alimentar observam-se diferentes incidências de manifestações alérgicas aos alimentos. No Japão, por exemplo, é comum a alergia à soja, enquanto que na Suécia e Finlândia são mais freqüentes as alergias a peixe e frutas cítricas e nos Estados Unidos a alergia ao amendoim. 4 -^ Fatores Predisponentes à Alergia: 1. idade: A maioria das reações alérgicas aos alimentos manifesta-se em crianças de baixa idade. A alergia ao leite de vaca afeta geralmente crianças com menos de três anos e o diagnóstico geralmente é feito antes dos dois anos, entre 6 e 18 meses.3o,3i A imaturidade da mucosa intestinal e a deficiência fisiológica de IgA que ocorre no primeiro ano de vida parecem ser os principais fatores associados à maior incidência de manifestações alérgicas em lactentes jovens. 22 3o,36 2. hereditariedade: A tendência a tornar-se alérgico é herdada e a maioria dos atópicos têm parentes de primeiro grau (pais e/ou irmãos) com sintomas semelhantes, mas as reações alérgicas não são limitadas aos indivíduos atópicos. 12 & Savilahti et al.^o seguiram 183 crianças durante os dois primeiros anos de vida detectando o surgimento de manifestações alérgicas em 33% das crianças com história familiar positiva para atopia, contra 16% nas crianças com história familiar negativa, sendo que a hereditariedade foi considerada como o fator preditivo positivo mais significativo para o surgimento de manifestações alérgicas. Os indivíduos apresentam uma predisposição seletiva para síntese de anticorpos da classe IgE a diversos antígenos comuns. Essa produção aumentada de IgE parece estar sob controle genético e ser ligada a antígenos de histocompatibilidade do tipo HLA precocidade do contato com antígenos: Certos alimentos (como leite, ovos, trigo) na presença de imaturidade da mucosa gastrointestinal, são mais alergênicos, pois suas frações antigênicas são mais absorvidas.

4 Vários estudos têm demonstrado que as crianças amamentadas ao seio por períodos prolongados apresentam menor incidência de alergia ao leite de vaca ,36 4. potencial alergênico dos alimentos: Os alimentos diferem em seu potencial alergênico de acordo com diversos fatores, entre os quais salientam-se o peso molecular (geralmente entre e daltons) e a resistência ao calor e enzimas proteolíticas. Algumas substâncias de baixo peso molecular (haptenos) necessitam estar ligadas a carreadores para se tornarem imunogênicas, como é o caso de muitos aditivos e do níquel. Em geral, os alérgenos de origem vegetal são termolábeis, perdendo seu potencial alergênico após o cozimento, enquanto que os alérgenos de origem animal (exceto a albúmina da carne) são termoestáveis. O leite de vaca possui mais de 25 frações alergênicas, sendo que as 5 mais freqüentemente envolvidas em processos alérgicos são: soro-albumina e y-globulina bovinas (termosensíveis); a-lactoalbumina (parcialmente sensível ao calor) e (3-lactoalbumina e caseína, que constituem 80% das proteínas do leite e são as principais frações alergênicas, pois resistem ao calor e também aos processos digestivos. A alergenicidade e antigenicidade das proteínas do leite de vaca podem ser reduzidas pelas modificações na estrutura das proteínas, através dos processos de pasteurização e fervura ou da hidrólise enzimática utilizada na produção de fórmulas. As fórmulas adaptadas para uso infantil contém 60% de proteínas do soro e apenas 40% de caseína. Entretato apesar de seu menor potencial alergênico em relação ao leite in natura, que contém muito mais caseína, a especificidade das proteínas do soro do leite de vaca é totalmente diversa daquelas presentes no leite materno e os processos utilizados para modificar as proteínas do leite de vaca, embora diminuam muito a capacidade de sensibilização, não eliminam totalmente os riscos de alergia. Muito raramente, estes processos podem levar ao surgimento de novos epítetos antigênicos, já tendo sido descritas reações clínicas em crianças sensibilizadas até com fórmulas hidrolisadas.n.^is.s^ 5. estado imunológico da criança: Infecções e processos envolvendo o sistema imunológico, tanto a nível local como sistêmico, costumam elevar a freqüência de sensibilizações secundárias, provavelmente pela perda de integridade da mucosa intestinal, que facilita a absorção de proteínas, ou por interferência na resposta imune da mucosa. Crianças com diarréia crônica de qualquer etiología (inclusive alergia ao leite de vaca) são mais propensas a desenvolver alergia a mais de um alimento. 6. deficiência de IgA: A IgA secretora é quantitativamente o anticorpo mais importante do trato gastrointestinal e tem importante papel na redução da penetração mucosa do material antigênico ingerido. Crianças com deficiência de IgA apresentam maior freqüência de reações alérgicas aos alimentos.^ Existem duas subclasses de imunoglobulina A: IgA l, que predomina no soro e IgA 2, que predomina nas secreções. A IgA é produzida nas mucosas como um dímero e se combina com um componente secretor, recobrindo a superfície das mucosas, como uma película anti-séptica que protege o organismo contra microrganismos invasores, impedindo sua fixação à mucosa e facilitando a fagocitose. A IgA secretora, além de impedir a invasão de microrganismos, também inibe a penetração de macromoléculas estranhas, evitando o desenvolvimento de alergia. 22 ' variação individual: Certamente, além dos fatores acima citados existem outros envolvidos na gênese da alergia alimentar, pois muitos indivíduos possuem anticorpos IgE específicos contra determinados alimentos e não desenvolvem sintomas após contato com os mesmos. Não se sabe porque isso ocorre e especula-se que os alérgenos alimentares devam superar várias barreiras, antes de atingir os órgãos alvo, podendo ser neutralizados durante os processos digestivos, ou bloqueados pela IgA secretora ou pela ação das células de Kupfer, que eliminam imunocomplexos.39 Manifestações Clinicas: Existe uma ampla variedade de manifestações associadas à alergia alimentar, a maioria dos casos (87%) é caracterizada por reações do tipo I dependentes de IgE, também chamadas de hipersensibilidade ou do tipo imediato; as reações do tipo IV ocorrem em 9% e outros mecanismos imunológicos também podem estar envolvidos. 21 As reações do tipo I ou hipersensibilidade apresentam duas fases, melhor estudadas no aparelho respiratório (asma), mas que se acredita também possam ocorrer no sistema digestivo: 1. Fase precoce: ocorre 10 a 30 minutos após a ingestão do alimento ofensor e caracteriza-se por vasodilatação, edema, aumento de permeabilidade vascular, constrição de músculo liso (broncoespasmo) e produção de muco em resposta às substâncias libe-

5 radas pelos mastócitos. Nessa fase observa-se uma boa resposta à terapêutica com anti-histamínicos e cromoglicato de sódio. 2. Fase tardia ou inflamatoria crônica: ocorre após 4 a 8 horas. Os eosinófilos, neutrófilos e linfócitos localizados no espaço perivascular determinam edema, eritema e hiperreatividade de vias aéreas que, nas asma, não respondem bem a anti-histamínicos e broncodilatadores, mas apenas a corticoesteróides. 0 quadro clínico da alergia alimentar é muito variado, podendo ocorrer desde reações locais, como edema e prurido em lábios, até manifestações sistêmicas graves. 1 - REAÇÕES IMEDIATAS DE CARÁTER AUTO- LIMITADO A criança pode apresentar reações poucos minutos após ingerir alimentos e apresentar edema de lábios, prurido; garganta, náuseas e vômitos, urticaria, exacerbação de eczema, bronco espasmo, diarréia ou mesmo uma reação anafilática com risco de vida. LI. A síndrome da alergia oral é considerada uma forma de urticaria de contato, limitada quase que exclusivamente à orofaringe, com sintomas de início e resolução rápidos, mais associados à ingestão de frutas e vegetais frescos A anafílaxia gastrointestinal manifesta-se por náuseas, vômitos, eólicas, dor abdominal e diarréia, geralmente dentro de duas horas após a ingestão dos alimentos que determinam a hipersensibilidade mediada por IgE. Pacientes com esta síndrome geralmente apresentam náusea e vômito após alimentação, dor abdominal, diarréia, falha no desenvolvimento ou perda de peso. L3- Urticaria e angioedema: estão entre as manifestações mais comuns da alergia alimentar. Os sintomas se iniciam segundos ou minutos após a ingestão dos seguintes alimentos: leite, ovos, peixes, mariscos, nozes e amendoins Sintomas respiratórios: ocorrem dentro de minutos a duas horas após a ingestão de alérgenos, podendo ocorrer eritema e prurido periocular, lacrimejamento, rinorréia, congestão nasal e, mais raramente, hiper reatividade brônquica. Raramente os antígenos alimentares agravam a asma ou rinoconjuntivite crônicas Anafilaxia generalizada: além dos sintomas cutâneos, respiratórios e gastrointestinais, o paciente pode apresentar hipotensão, colapso cardiovascular e disritmia cardíaca. Esse quadro é mais comum em indivíduos asmáticos e que já apresentaram reações prévias ao alimento. 6 H - REAÇÕES CRÔNICAS Existem diversas manifestações crônicas associadas à alergia alimentar: n.l. Gastroenteropatia alérgica eosinofílica: pode estar associada à ingestão de proteínas do leite de vaca, soja, peixe, ovos e outros alimentos. Manifestase com diarréia, vômitos, má absorção intestinal, eczema atópico. Geralmente desenvolve-se também intolerância à lactose e à biopsia existem variáveis alterações da mucosa jejunal. Esta reação pode estar associada ou não a reações mediadas por IgEA? IL2. Colite associada à ingestão do leite de vaca: geralmente surge em lactentes jovens e caracteriza-se por diarréia mucossanguinolenta. Com a dieta de exclusão, geralmente a criança passa a tolerar o leite de vaca após os dois anos de idade. 15 A diarréia crônica por alergia alimentar é comum no primeiro ano de vida, com incidência entre 0,6 e 1,9%. Existem duas formas: 1. início agudo: nas primeiras 6 semanas de vida, com fezes aquosas, com muco e as vezes com sangue. Cólicas, vômitos persistentes, sintomas sistêmicos, como febre e distensão abdominal. Às vezes é difícil diferenciar o quadro inicial de gastroenterite viral. Nos quadros mais tardios, é freqüente o encontro de desnutrição, anemia, hipoproteinemia. Também são comuns os antecedentes de atopia (asma, rinite, dermatite atópica e urticaria). 2. início tardio: geralmente se inicia com sintomatologia vaga: falha de desenvolvimento, distensão abdominal, fezes volumosas (pode confundir com doença celíaca). Ocorre sensibilização cruzada com soja em 20%.? IL3- Eczema atópico: está mais associado a antígenos do peixe e ovos do que aos antígenos do leite de vaca.!5 Geralmente o quadro de eczema atópico se inicia na infância e está associado a asma e rinite alérgica. Aproximadamente 30% das crianças com eczema atópico apresentam sensibilidade a antígenos alimentares e existe acentuada melhora com dietas de exclusão. Nos casos mais graves, até 60% são sensíveis a um ou mais alimentos testados por trocas duplocegasa? Sampson et ai. 28 indicam a pesquisa de alergia

6 alimentar nas crianças com dermatite atópica menores de 7 anos que não respondem ao tratamento habitual com anti-histamínicos e corticoesteróides tópicos, pois encontraram mais de 50% com hipersensibilidade a alimentos, especialmente ovos, leite e amendoim. Procedimentos Diagnósticos Os alimentos são misturas complexas de uma série de moléculas alergênicas e, por este motivo, muitos imunologistas consideram "um milagre o fato de o homem sobreviver à alimentação". 22 Alguns leigos e médicos acreditam que qualquer sintoma possa ser atribuído à alergia alimentar, incluindo vômitos, dor abdominal, alterações do hábito intestinal, enxaqueca, otite e problemas de comportamento. Outros, raramente pensam nesta etiología e a falta de testes diagnósticos simples, objetivos e reprodutíveis para confirmar a alergia alimentar é uma das causas destas opiniões conflitantes. O primeiro passo para estabelecer ou excluir o diagnóstico de alergia alimentar é uma cuidadosa revisão da história, pois os sintomas da alergia alimentar ocorrem em várias outras entidades clínicas, como refluxo gastroesofágico, estenose pilórica, intolerância à lactose, intolerância a glúten (doença celíaca), entre outras. As crianças com alergia alimentar com grande freqüência apresentam outras manifestações de atopia e têm pais ou irmãos atópicos. Quando os sintomas ocorrem imediatamente após a ingestão de algum alimento suspeito, o diagnóstico é fácil, mas quando as reações ocorrem mais tardiamente ou quando os sintomas são crônicos, a pesquisa diagnostica é difícil e demorada. Como os exames laboratoriais são pouco fidedignos para estabelecer o diagnóstico, as dietas de eliminação são freqüentemente utilizadas tanto para diagnóstico como para o tratamento das alergias alimentares, mas antes de se introduzir uma dieta restrita, devese afastar outros problemas freqüentes como intolerância à lactose, diarréia por uso de alimentos osmóticos, problemas psicológicos, otite média secretora e asma brônquica. 22 Recomenda-se que na suspeita de alergia alimentar seja feita uma anamnese detalhada e um exame físico completo, porém o valor da história clínica dependerá das informações do paciente. Por isso, considera-se de grande utilidade o uso de diários onde o paciente é orientado a anotar todos os alimentos consumidos durante um período determinado e todos os sintomas. Esta avaliação feita de forma prospectiva, independe da memória do paciente e está menos sujeita a erros do que os recordatorios. Sempre que possível, deve-se confrontar a clínica com testes duplo-cegos, em que se administra o alimento suspeito e um placebo, de forma alternada, para afastar interferências psicológicas. Apesar da resposta às dietas de eliminação ser considerada como teste padrão para o diagnóstico de alergia alimentar, diversos estudos têm demonstrado que menos de 50% das "reações alérgicas" aos alimentos são confirmadas por estudos de dupla-incógnita. Para confirmação da alergia alimentar, deve haver desaparecimento dos sintomas com exclusão do alimento e reaparecimento após sua introdução. Nos casos de urticaria, considera-se que deve haver uma melhora clínica de pelo menos 80%, após 3 semanas de exclusão. Diversos testes diagnósticos têm sido propostos para avaliar o paciente com alergia alimentar. A eficácia dos testes depende dos seguintes fatores: sensibilidade, especificidade, reprodutibilidade e segurança. Além disso, também devem ser considerados conveniência e custo. Na prática clínica, os exames mais utilizados são os testes cutâneos, os de provocação oral e os imunológicos. Alguns autores recomendam fazer biopsia antes e após o teste de provocação oral para confirmação da alergia alimentar, utilizando critérios clínico patológicos. Polanco et al. 2 5, referem que as biopsias não são essenciais para o diagnóstico de alergia alimentar, porque nem sempre se observa uma boa correlação entre a clínica e os achados histopatológicos. Além disso, o quadro histológico da enteropatia por leite de vaca é inespecífico, observando-se geralmente uma atrofia leve a moderada da mucosa, com maior redução das vilosidades do que das criptas, com um aumento moderado de linfócitos intra-epiteliais, o mesmo pode ser observado na enteropatia pósenterite ocasionada por infecções por giardia, criptosporídios e Escherichia coli enteropatogênica.37 As dosagens de liberação de histamina, transformação linfocitária, provocação sob endoscopia não serão discutidos neste artigo, pois são indicados apenas por especialistas. 1. Testes Cutâneos A segurança, sensibilidade e reprodutibilidade dos testes cutâneos já foi estabelecida. Os testes cutâneos

7 podem ser realizados de várias formas: arranhadura, punção ou injeção intradérmica do extrato, sendo estes últimos mais sensíveis, porém com maiores riscos para o paciente. Os testes cutâneos são utilizados para verificar a resposta mediada por IgE (tipo I), que é do tipo imediato e ocorre dentro de 15 minutos. Pode haver uma fase tardia, mediada por IgE, em indivíduos mais sensíveis, que ocorre após 6 a 12 horas, mas que só irá ocorrer em indivíduos que também apresentem resposta imediata. O fenômeno do tipo Arthus (reação do tipo III) é uma resposta mediada por IgG, que ocorre 6 a 8 horas após contato, não produzindo reações imediatas e a resposta alérgica do tipo IV (hipersensibilidade retardada) só se inicia várias horas após contato (24 a 48 horas). Portanto, as reações alérgicas do tipo III e IV não podem ser avaliadas pelos testes cutâneos (Prick Test e teste dermatológico).^ Entre os testes cutâneos, o Prick Test é considerado um bom meio para identificação ou exclusão de alergia alimentar mediada por IgE, quando baseado na história clínica. Se os sintomas são consistentes com reação alérgica mediada por IgE (anafilaxia, urticaria, asma, rinite) o Prick Test deve ser feito utilizando-se antígenos alimentares padronizados, controle positivo com histamina e controle negativo com solução salina. Para realização do teste o paciente não deve receber drogas anti-histamínicas por pelo menos 3 a 5 dias antes da realização do teste, deve-se evitar altas concentrações do antígeno, que produzem reações inespecíficas em 16 a 50% dos indivíduos, geralmente atribuídas ao glicerol, usado como estabilizante. Além disso, deve-se verificar as condições técnicas e o tempo de leitura do teste, lembrando que algumas reações causadas por liberação de histamina tem pico entre 10 e 12 minutos, enquanto que as reações alérgicas ocorrem após 15 minutos, devendo-se interpretar os testes sempre de forma cautelosa Considera-se o teste positivo quando se obtém um halo eritematoso > 3 mm em relação ao controle negativo. Quando o resultado é positivo, existe a possibilidade de que a sintomatologia realmente se deve a alergia, mas o valor preditivo positivo do teste é baixo (50%). Um resultado negativo, no entanto, é um excelente meio para afastar alergia alimentar mediada por IgE, quando se utilizam extratos de boa qualidade, pois o valor preditivo negativo do teste é alto (>95%). Resultados falso-negativos podem ser encontrados quando se utilizam antígenos de frutas ou vegetais, que são muito lábeis, e quando se faz o teste em crianças com menos de dois anos. 2. Testes Imunolõgicos O teste imunológico mais utilizado para detecção de alergia alimentar é o radiallergosorbent test (RAST), que é considerado positivo quando > 2+, mas que apresenta maior especificidade quando > 3+. Existem discrepancias na literatura sobre o valor do RAST. Alguns investigadores relatam excelente sensibilidade e especificidade para o RAST, achando-o superior aos testes cutâneos, enquanto que outros consideram o RAST menos sensível que o Prick Test. Ambos os testes apresentam alto valor preditivo negativo (82 e 100%). O RAST tem a vantagem de poder ser realizado em indivíduos em uso de anti-histamínicos ou com problemas dermatológicos, como dermatite generalizada e dermografismo. Além disso, por ser realizado in vitro, é muito seguro. Seus inconvenientes são a alta incidência de resultados falso-positivo e de falso-negativos, em torno de 25%, e o alto custo. 2? Isolauri et ai. 16 referem que o RAST pode continuar positivo mesmo após o indivíduo desenvolver tolerância clínica ao alimento alergênico. 3. Testes de Provocação Oral Até o presente os testes de provocação oral são considerados como padrão-ouro ou o método mais definitivo para o diagnóstico de alergia alimentar, devendo ser realizados experimentos duplo-cego e controlados, para afastar os fatores de erro. A história não é confiável, exceto para as reações anafiláticas imediatas mais graves, mas pode auxiliar na identificação dos alimentos suspeitos. O alimento a ser testado deve ter sido excluído da dieta por 7 a 14 dias antes do teste. Geralmente quando o problema é gastrointestinal espera-se um tempo maior (2 a 3 meses) para a experimentação. Geralmente, indica-se a reintrodução do alimento suspeito somente após os 6 meses de idade. Quando as manifestações de alergia ocorrerem em lactentes jovens, especialmente quando os sintomas tiverem caráter anafilático (história de urticárica aguda, choque anafilático), existe um maior risco em fazer testes clínicos para confirmação diagnostica, recomendando-se aguardar para reintroduzir o alimento suspeito após um ou dois anos de idade e nesta situação o alimento suspeito só deve ser reintroduzido sob rigorosa supervisão médica, usualmente em ambiente hospitalar. A experiência do médico em

8 diferenciar entre as diversas doenças que se manifestam com sintomas semelhantes é, portanto, muito mais importante do que qualquer teste diagnóstico in vitro ou in vivo? 1 Se com a exclusão do alimento suspeito os sintomas não desaparecem, o diagnóstico de alergia alimentar é muito improvável. O uso de anti-histamínicos deve ter sido interrompido pelo menos 5 dias antes do início do teste, que deve ser realizado inicialmente com doses pequenas (improváveis de causar sintomas), que devem ser aumentadas a cada 15 ou 30 minutos. Como existe a possibilidade de reações de caráter anafilático, estes testes só devem ser realizados sob rigorosa vigilância médica. Raramente existem reações falso-negativas, que podem ocorrer quando se administra quantidade insuficiente do antígeno ou quando a liofilização do antígeno alimentar altera os epítopos antigênicos. A experiência do médico em diferenciar entre as diversas doenças que se manifestam com sintomas semelhantes é, portanto, muito mais importante do que qualquer teste diagnóstico in vitro ou in vivo. 6 O diagnóstico presuntivo de alergia alimentar baseado apenas na historia, testes cutâneos ou RAST não é aceitável, devendo ser confirmado pelo teste de provocação oral, exceto em casos de anafilaxia grave após ingestão de um alimento isolado. Sabe-se que aproximadamente 30% das crianças desenvolvem tolerância clínica após um a dois anos com dieta de exclusão, época em que se deveria testar a perda de reatividade ao alimento alergênico. 6 História Natural da Alergia Alimentar Existem poucos estudos sobre a história natural da alergia alimentar, a maioria dos estudos prospectivos é sobre as reações ao leite de vaca. A prevalência das reações adversas ao leite de vaca está em torno de l a 3%, sendo que até os dois anos ocorre resolução espontânea em 60 a 90%. A maioria dessas reações não é mediada por IgE, tratando-se de intolerância e não de alergia alimentar. Os poucos casos de verdadeira alergia alimentar geralmente levam ao surgimento de altos títulos de anticorpos contra as frações proteicas do leite de vaca, que podem ser detectados pelo RAST, e nestes casos é mais difícil surgir tolerância. Por estes motivos, recomenda-se evitar a exposição precoce a alimentos sabidamente alergênicos, especialmente em crianças com antecedentes pessoais ou familiares de atopia e recomenda-se ofertar os alimentos de origem animal, especialmente os mais alergênicos como o ovo, sempre cozidos. Os poucos casos de verdadeira alergia alimentar, levam ao desenvolvimento de altos títulos de anticorpos detectados pelo RAST, e parecem desenvolver tolerância mais raramente do que quando existe baixa produção de anticorpos. Bock 2, seguiu 87 crianças com alergia alimentar confirmada por trocas duplo-cegas, e notou que entre l e 7 anos de seguimento muitas deixavam de apresentar reações aos alimentos testados. Quando o diagnóstico era realizado antes dos 3 anos de idade, 44% passavam a ser tolerantes, e quando após os três anos, apenas 19% passavam a tolerar o alimento. Sampson & Mc Caskill 26 estudando crianças com dermatite atópica e alergia alimentar, também notaram que muitas desenvolviam tolerância após um a dois anos de seguimento. Prevenção das Doenças Alérgicas na Infância Durante a infância a acidez gástrica, a atividade proteolítica, a produção e secreção do muco jejunal, e o sistema imunológico, tanto sistêmico como gastrointestinal, sofrem um processo de maturação, que diminui a permeabilidade intestinal a macromoléculas. Sabe-se que todas as crianças jovens desenvolvem anticorpos do tipo preciptina após ingerirem o leite de vaca e que a produção de anticorpos é tanto maior quanto mais jovem for a criança^ Pesquisas em roedores também têm demonstrado que a exposição a antígenos ainda durante o período pré-natal pode levar à sensibilização e que, sob certas condições, o próprio leite materno é capaz de sensibilizar a criança ou de causar sintomas em crianças previamente sensibilizadas. A forma pela qual o indivíduo se torna sensível ou tolerante aos antígenos ainda é pouco conhecida, mas sabe-se que as manifestações alérgicas dependem não apenas da hereditariedade, mas também de um grande número de fatores ambientais. 33 Portanto, estimular o aleitamento materno, evitar a exposição a antígenos durante a gravidez e a lactação e retardar a introdução de alimentos sólidos são os principais fatores capazes de diminuir a incidência de manifestações alérgicas em populações de alto risco. 22 O uso profilático de dietas hipoalergênicas, à base de soja ou de fórmulas com hidrolizados proteicos, como substitutos do leite de vaca, na impossibilidade

9 de manter o aleitamento materno exclusivo, ainda é objeto de estudos e controvérsias na literatura, devendo-se pesar cuidadosamente os riscos, benefícios e custos destas dietas.?- 8 Conclusões Crianças com menos de 3 anos, quando apresentam reações adversas aos alimentos tendem a superar o problema após um período variável de tempo com dieta de exclusão, mas observa-se que a alergia alimentar mediada por IgE apresenta maior tendência a persistir de que a intolerância alimentar. A alergia alimentar ainda é um problema não resolvido no campo das doenças alérgicas devido ao incompleto conhecimento sobre sua patogênese e a habilidade do médico em avaliar clinicamente o paciente e diferenciar as diversas patologias que causam sintomas semelhantes tem mais valor do que qualquer exame laboratorial na investigação de crianças com suspeita de alergia alimentar. Summary: Adverse food reactions in childhood: Food intolerance and food allergy - An update In this article the author discuss the pediatric evaluation of children with adverse food reactions and describes clinical approach and assays, such as SKIN TESTS (PRICK TEST), BAST, and DOUBLE-BLIND, PLACEBO CONTROLLED FOOD CHALLENGES. It's emphasized that the skill of the physician in differentiating between illness persisting with similar clinical patterns is far more important than the result of any laboratorial assay. Referências Bibliográficas 1. ALTMANN, A.D.; BASSET, C.W.; CHIARAMONTE, L.T. - Public perception of food allergy. (Abstract). J. Allergy Clin Immunol, 89:192, BOCK, S.A. - Natural history of severe reactions to foods in young children. J. Pediatr, 107:676-80, BOCK, S.A.; SAMPSON, H.A.; ATKINS, P.M.; ZEIGER, R.S.; LEHRER, S.; SACHS, M.; BUSH, R.K.; METCALFE, D.D. - Double-blind, placebocontrolled foof challenge as anoffice procedure: Manual.;. Allergy Clin Immunol, 82:986-87, BOCK, S.A.; DORION, D. - Incidence of severe food reactions in Colorado. (Abstract). J. Allergy Clin Immunol, 89:192, BURKS, A.W.; MALLORY, S.B.; WILLIANS, L.W.; SHIRRELL, M.A. - Atopic dermatitis: clinical relevance of food hypersensitivity reactions. J. Pediatr, 113:447-51, BURKS, A.W.; SAMPSON, H.A. - Diagnostic approaches to the patient with suspected food allergies. J. Pediatr, 121:864-71, BUSINCO, L.; CANTAM, A. - Food allergy in children. Diagnosis and treatment with sodium cromoglycate. Allergol immunopathol, 18: , BUSINCO, L; BRUNO, G.; GIAMPIETRO, P.O.; CAN- TANI, A. Allergenicity and nutritional adequacy of soy protein formulas. J. Pediatr, 121: S21-8, CRESPO, J.F.; MARTIN ESTEBAN, M.; POLANCO, I; OJEDA, J.A. - Correlaciones clínico-immunológicas en la intolerancia a proteínas de leche de vaca en el niño. Allergol Immuno pathol 7 (suppl): 387, CRESPO, J.F.; BLANCO, C; CONTRERAS, J.; PAS- CUAL, C.J.; MARTIN ESTEBAN, M. - Food Allergy: A clinical and epidemiological study. (Abstract);. Allergy Clin Immunol, 89:192, CHANDRA, R.K.; HAMED, A. - Cumulative incidence of atopic disorders in high risk infants fed whey hydrolisate, soy, and conventional cow milk fórmulas. Ann Allergy, 67: , CROONER, S. - Prediction and detection of allergy development: Influence of genetic and environmental factors. J. Pediatr, 121: S58-63, DAVID, TJ. - Food additives. Arch Dis Child, 63:582-3, DOLL, R. - The lessons of life: Keynote Address to the Nutrition Cancer Conference. Cancer Res 52:2025s-2029s, FERGUSON, A - definitions and diagnosis of food intolerance and food allergy: Consensus and Controversy. J. Pediatr, 121: S7-11, ISOLAURI, E.; SUOMALAINEN, H.; KAILA, M. - J. Pediatr, 120: 9-15, KLEINMAN, R.E. - Cow milk allergy in infancy and hypoallergenic formulas. J. Pediatr, 121: S116-21, 1992.

10 18. LEE, Y.H. - Food-processing approaches to altering allergenic potential of milk-based fórmula. J. Pediatr, 121: S47-50, MARTIN ESTEBAN, M. - Adverse food reactions in childhood: Concept, importance, and present problems.;. Pdiatri, 121: Sl-3, MERRET, T.G.; BURR, M.L.; BUTLAND, B.K.; MER- RET, J.; MISKELLY, E.G.; VAUGHAN-WILLIANS, E. - Infant feeding and allergy: 12 month prospective study of 500 babies born into allergic families. Ann allergy 61 (6 Pt 2): 13-20, MONERET-VAUTRIM, S.A. - Food Antigens and Additives. J. Allergy Clin Immunol, 78:1039, MYIND, N - Alergia - Um Texto Ilustrado. Rio de Janeiro, Livraria e Editora Revinter Ltda., 1993, p NEWBERNE, P. M.; CONNER, M.W. - Food additives and contaminants - An Update. Cancer, 58:185, PASCUAL, C.; ESTEBAN, M.M.; CRESPO, J.F. - Fish allergy: Evaluation of the importance of crossreactivity. Pediatric, 121:529, POLANCO, I - Current status of digestive intolerance to food protein. J. Pediatr, 121: S108-10, ROITT, I.; BROSTOFF, J.; MALE, D. - Immunology, 2. ed, J.B. Lippincot company Philadelphia, New York, SAMPSON, H.A.; ALBERGO, R. - Comparison of results of skin tests, RAST, and double-blind, placebo-controlled food challenfes in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin Immunol, 74:26-33, SAMPSON, H.A.; McCASKILL, C.C. - Food hypersensitivity and atopic dermatitis evaluation of 113 patients. J. Pediatr, 107: , SAMPSON, H.A. - Comparative study of commercial food antigen extraes for diagnosis of food hypersensitivity. J. Allergy Clin Immunol, 82 (5 Pt 1): , SAVILAHTI, E.; TAIMO, V.M.; SALMENPERA, L.; SUMES, M.A.; PERHEENTURA, J. - Prolonged exclusive breast feeing and heredity as determinants in infantile atopy. Arch Dis Child, 62: , SAVILAHTI, E. ; KUITUNEN, M. ; - Allergenicity of cow milk proteins. J. Pediatr, 121: S12-20, SMITH, M.R.; MORROW, T. ; SAFFORD, RJ. - The role of food additives and intolerance reactions to food. Bibl Nutr. Dieta, 48: 72-80, STROBEL, S. - Dietary manipulation and induction of tolerance. J. Pediatr, 121: S74-79, TIPTON, W.R. - Evaluation of skin testing in the diagnosis of IgE-mediated diseases. Pediatr Clin North Am 30: , VAN ARSDL JR., P.P.; LARSON, E.B. - Diagnostic tests for patients with suspected allergic disease - Utility and limitations. Ann Intern Med, 110: , WALKER, W.A. - Summary and future directions. J. Pediatr, 121:S4-6, WALKER-SMITH, J.A. - Cow milk-sensitive enteropathy: Predisposing factors and treatment. J. Pediatr, 121:8111, YANG, W.H.; PURCHASE, E.C.R. - Adverse reactions to sulfites. Can Med Assoc J. 133: 865, ZANUSSI, C; PASTORELLO, E.A.; SCHILKE, M.L.; STOCCHI, L. - Food allergies. Bibl. Nutr. Dieta, 42:101, ZEIGER, R.S.; HELLER, S.; MELLON, M.H.; FORSY, A.B.; O'CONNOR, R.D.; HAMBURGER, R.N.; SCHATZ, M. - Effect of combined maternal and infant food-allergen avoidance on development of atopy in early infancy: a randomized study. J. Allergy Clin Immunol, 84: 72-89, ZEIGER, R.S.; HELLER, S.; MELLON, M.H.; SAMP- SON, H.A. - Genetic and environmental factors affecting the development of atopy from birth through age 4 in a prospective randomized controlled study of dietary avoidance. (Abstract). J. Allergy Clin Immunol, 89:192, Recebido para publicação: 22/02/1994 Aceito para publicação: 30/03/1994 ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA Dra. Lúcia Ferro Bricks Inst. da Criança Prof. Pedro de Alcântara do H.C. - FMUSP Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647 CEP São Paulo - SP