EFICÁCIA E SEGURANÇA DA TADALAFILA 5 MG/DIA EM HOMENS COM LUTS/HPB COM E SEM DISFUNÇÃO ERÉTIL

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1 EFICÁCIA E SEGURANÇA DA TADALAFILA 5 MG/DIA EM HOMENS COM LUTS/HPB COM E SEM DISFUNÇÃO ERÉTIL ADOLFO CASABÉ LUTS/HPB E DISFUNÇÃO ERÉTIL Mecanismo fisiopatológico em comum LUTS Diminuição da capacidade vesical HIPÓXIA A fisiopatologia é comum. É possível o tratamento em comum? + Aumento dos sinais neurológicos aferentes Repercussão funcional sobre o tecido cavernoso, vesical, prostático e uretral. Mecanismo fisiopatológico em comum (consequências funcionais) DE Contração do músculo liso do colo vesical e uretroprostático Contração do esfíncter estriado Contração do músculo liso dos corpos cavernosos Nervo Cavernoso Músculo Liso Isoenzimas PDE5 Proteína quinase G Diminuição do Ca + IPDE5 Bexiga Uretra Próstata Guanilato ciclase GTP cgmp ipde5 Papel dos IPDE5. PDE5 5 GMP Relaxamento do Músculo liso Ereção Aumentam a condução nitrinérgica Atenuam a hiperatividade autonômica simpática Favorecem o miorrelaxamento prostático, vesical e vascular Melhoram a oxigenação tecidual LUTS/HPB e DE um tratamento em comum. Ação Vascular. Inibem a adesão leucocitária Adaptado de: Andersson K et al. Neurourol Urodyn VOLUME NÚMERO 1 13

2 Hipóxia + AUMENTO DOS SINAIS NEUROLÓGICOS AFERENTES Fibras mielínicas (A-delta) Fibras amielínicas (fibras C) Os neurônios aferentes vesicais sintetizam o Óxido Nítrico Impulsos neurológicos aferentes fisiológicos. De Groat WC et al. Handb Exp Pharmacol. 9. Aumento do fator de crescimento nervoso provoca hiperatividade vesical, atenuada pelos ipde5. A. Perfusão prostática basal durante o enchimento vesical em paciente com STUI. B. Perfusão prostática durante o enchimento vesical com Tansulosina,4mg. Os dados sugerem fortemente que os STUI se associam à isquemia crônica da próstata e da bexiga e que o aumento da perfusão dos alfabloqueadores explicaria seu efeito terapêutico. Pinggera G et al. BJU. 7. Bexiga com sinais de hipertrofia secundária ou OIV. Aumento dos impulsos neurológicos aferentes. Ação Neurológica. Steers WD et al. J Clin Invest Steers WD J Urol REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 5

3 EFICÁCIA Tadalafila administrada 5mg/dia em pacientes com LUTS/HPB A tadalafila alivia os Sintomas do Trato Urinário Inferior (STUI) secundário à Hiperplasia Prostática Beniga (HPB). Estudo Fase para determinar a dose: grupo placebo (n = 138) e grupo tadalafila (n = 143). Todos os pacientes receberam placebo durante 4 semanas, assim se obteve os valores basais do e da Fluxometria: Um grupo passou para tadalafila 5 mg/6 semanas + outras 6 semanas com mg. O outro grupo continuou sempre com. Quais parâmetros clínicos utilizamos para avaliar a resposta ao tratamento? (Média ± SE) 5mg } mg Tadalafila } P <.1 Semana 4 Visita n = () n = (tadalafila) Relato Subjetivo dos pacientes Urofluxometria Estudo fase (grupo placebo, n = 138 e grupo tadalafila, n = 143). Na sexta semana, melhora sintomática estatisticamente significativa do, com 5mg de Tadalafila. - Escore Internacional de Sintomas Prostáticos Caída do a partir do início do Estudo. Semana 6 Semana 1-3,9-4,5 5 mg -6,* mg -7,1* *P <,1 A Tadalafila alivia os STUI/ HPB. Mc Vary et al. J Urol VOLUME NÚMERO 1 13

4 Triagem no período do intervalo no período de estudo Período de tratamento diário, N = 11 Tadalafila,5 mg diário, N = 8 Tadalafila 5 mg diário, N = 1 Triagem / Intervalo estudo Controlado Período de Tratamento Estudo Aberto Período de Extensão Tadalafila 1 mg diário, N = 16 Tadalafila mg UvD -8 sems (visita 1) -4 sems (visita ) Randomização (visita 3, LB*) Tadalafila mg diário, N = 9 4 sems (visita 4) 8 sems (visita 5) 1 sems (visita 6) Tadalafila 1mg UvD Tadalafila 5mg UvD Tadalafila.5mg UvD Tadalafila 5 mg/dia / dia -QoL -QoL -QoL -QoL -QoL IIEF GAQ Semana -8 Visita 1 Randomização UvD = uma vez ao dia /7* * LB = linha de base Estudo fase, de 1 semanas, para determinar a dose. Desenho do estudo com a planilha dos eventos. Média da alteração do da Linha de Base ao Término Linha de base Sem. 4 Sem. 8 Sem. 1 Média do Semana Visita Tamanho da Amostra Estudo com Tad.5 Tad 5. Tad 1. Tad. Linha de base Extensão do Estudo Aberto Alteração na QV ao término média (DP) Tad 5, -, (5,3) Tad 5, -,5 (5,1) Tad 5., (5,4) Tad 5. -, (5,8) Tad 5.,8 (6,4) Término, n=416 (LOCF) CAÍDA SIGNIFICATIVA DO DO GRUPO PLACEBO AO PASSAR PARA 5 MG, POR OUTRO LADO, NÃO HOUVE ALTERAÇÕES SIGNIFICATIVAS AO ABAIXAR A DOSE DE 1 OU MG PARA 5 MG Antes e Durante o período de extensão, aberto, com um ano de duração. Resultados: 1. A Tadalafila foi significativamente superior ao para aliviar os sintomas urinários. QV = qualidade de vida; DP = desvio padrão; Tad. = tadalafila; LOCF = observação mais recente realizada. Donatucci C et al. BJU Int A dose de 5 mg foi significativamente superior à de,5 mg. 3. Não se observou alterações clínicas substanciais com doses maiores (1 e mg). Sem. = semana; Tad = tadalafila. Roehrborn CG et al. J Urol. 8. REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 7

5 à Linha de Base na Pontuação Total dos Objetivo Avaliar o início da eficácia da Tadalafila e a percepção dos pacientes e dos médicos sobre as mudanças nos sintomas urinários. Alterações da média dos LS em relação à LB na Pontuação Total dos P <,5 Duração do Tratamento (semanas) LS = quadrados mínimos; LB = linha de base. Percepção de pacientes e médicos. Tadalafila 5 mg (N = 161) (N = 164) Tadalafila 5 mg 1 1 (N = 164) n/n (%) (N = 161) n/n (%) valor de p Total Alteração da média dos LS em relação à LB Total Diferença da Média dos LS em relação ao placebo. Duração do tratamento (semanas ) Tota l Tadalafila 5 m g Tamsulosina,4 mg 1/Término Tadalafila 5 m g Tamsulosina,4 mg LS = quadrados mínimos; LB = linha de base. PGI-I 1,3 Melhor 91 de 158 (57,6) Sem Alteração 57 de 158 (36,1) 115 de 155 (74,) 3 de 155 (19,4) Urofluxometria. Pior 1 de 158 (6,3) 1 de 155 (6,5) CGI-I1,9 (n=17) Tadalafila 5 mg (n=171) Tamsulosina,4 mg (n=168) Melhor Sem Alteração Pior 87 de 158 (55,1) 59 de 158 (37,3) 1 de 158 (7,6) 11 de 155 (71,) 36 de 155 (3,) 9 de 155 (5,8). ml/s Linha de Base n = 147 1,5 ± 4,1 n = 156 9,9 ± 3,6 n = 144 9,4 ± 3,3 Mais de 7% dos pacientes e dos médicos perceberam melhora sintomática no grupo com Tadalafila 5 mg administrada uma vez ao dia. Porst H, Casabé A et al. Eur Urol. 11. Alteração da média Alteração da mediana Valor de p vs placebo 1, ± 4,8,3 -,4 ± 5,5, ± 4,1 1,6 1,6,9,14 Oelke et al. Eur Urol VOLUME NÚMERO 1 13

6 Tadalafila 5 mg, administrada uma vez ao dia, é comparável com outras moléculas para tratar pacientes com LUTS/HPB? Alterações dos de acordo com critérios de severidade. Critério Idade > 65 anos 611 N Tadalafila 5mg -3,3-5,4* Nos estudos mais representativos, quais foram as características dos pacientes? Uso prévio de alfa-bloqueadores ,1 -,6-7,9* -5,7* Estudo MTOPS 1 Combat Peso ou Fluxo Prostático Pontuação AUA Máximo ± ± ± ,9 16,6 1,5 1,9 * P <,5 A análise dos diferentes Estudos clínicos Fase 3 foi realizada pelo próprio autor LVHG 3,4 3 17,3 1,3 = International Prostate Symptom Score; MTOPS = Medical Therapy of Prostatic Symptoms; Combat = Combination of Avodart and Tamsulosin; LVHG = estudo para determinar a dose. Benefícios complementares da Tadalafila 5 mg administrada uma vez ao dia durante o tratamento de pacientes com LUTS/HPB. 1. Mc Conell JD et al. N Engl J Med. 3.. Roehrborn CG et al. Eur Urol Roehrborn CG et al. J Urol Donatucci, CF et al. BJU Int. 11. Resultados aos 1 meses. ou Pontuação AUA Fluxo Máximo Doxazosina Finasterida MTOPS Dutasterida Tamsulosina Combat Tadalafila ml ,8ml ,6ml - 4, +1,5ml - 4,5 +,9ml - 5,6 +ml 3, ,6ml (1sem) Aumento do IIEF- FE em pacientes com LUTS/HPB. Critério de severidade Idade > 65 anos PSA 1,5 Uso de alfa-bloqueadores N ,7 ± 1,,6 ± 1,1 1,8 ± 1,,9 ± 1, Tadalafila 5, ± 1,1* 6,4 ± 1,* 6, ± 1,* 4, ± 1,* 1. Estudo MTPOS: Mc Conell JD et al. N Engl J Med. 3.. Estudo Combat: Roehrborn CG et al. Eur Urol Estudo LVHG: Roehrborn CG et al. J Urol Estudo LVHG: Donatucci CF et al. BJU Int Oelke et al. Eur Urol. 1. * P <,5 Porst H et al. Eur Urol. 9. REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 9

7 6 pontos B 8 Alteração nos (da Linha de base ao Término) (n=1),5 mg (n=8) Tadalafila 5 mg (n=1) 1 mg (n=16) mg (n=8) Subgrupo / interação valores de p,35 /,644 Alteração da média dos LS em relação à LB / Término Semanas após a linha de base Tadalafila.5mg Tadalafila 5mg Alteração nos QoL (da Linha de base ao Término) Alteração no Bll (da Linha de base ao Término), -,3 -,6 -,9-1, -1,5, -,3 -,6 -,9-1, -1,5-1,8 Homens com DE Homens sem DE N = 1.58,9 /,773,753 /,85 A eficácia da Tadalafila 5 mg/dia para tratar homens com LUTS é independente da presença concomitante de disfunção erétil. Broderick et al. Urology. 1. Estudo Fase para determinar a dose. LS = quadrados mínimos; LB = linha de base; IIEF-FE = International Index of Erectile Function-domínio da Função Erétil; = International Prostate Symptom Score. Egerdie R et al. J Sex Med. 1;9(1): Próstata Periférica Próstata Central IIEF-FE 6 pontos A 8 Alteração da média dos LS em relação à LB Tadalafila.5mg Tadalafila 5mg Semanas após a linha de base 1/ Término A o acúmulo de GMPc quando a próstata é relaxada com SNP A Tadalafila favoreceu o acúmulo de GMPc quando a próstata e aumenta a ação relaxante da Tamsulosina na zona periférica e foi relaxada no com colo vesical nitroprussiato quando foi contraída de sódio pelos estímulos e aumentou elétricos. a ação relaxante da Tamsulosina na zona periférica e no colo vesical quando foi contraída pelos estímulos elétricos. Angulo J et al. J Sex Med. 1;9(9): VOLUME NÚMERO 1 13

8 Número de pacientes Eventos adversos relatados por % dos pacientes de qualquer grupo de tratamento. Estudo de 1 semanas ,7 a P <,5* -9, b Tadalafila 5mg % % 6 semanas 6 semanas Cefaleia,8,8 Dispepsia 4,7 Tamsulosina Tamsulosina/Tadalafila Diarreia 1,4,8 *Teste estatístico Tukey-Kramer, e ANOVA no pós-teste. *Teste estatístico Tukey-Kramer, e ANOVA no pós-teste, p <,5. a. SD: 3,87 Descontinuação x EA a. Desvio Padrão: b. SD: 5,8 3,87; b. Desvio Padrão: 5,8. Mais de um evento adverso Evento adverso sério Descontinuação x EA 1,,8,4 3,7,5 5,7 P <,5* Bechara A, Casabé A et al. J Sex Med. 8;5(9):17-8. Roehrborn CG et al. J Urol. 8. SEGURANÇA Tadalafila 5 mg/dia em pacientes Eventos adversos relatados por 3% dos pacientes que foram tratados com tadalafila 5 mg. Estudo aberto de 1 meses. com LUTS/HPB Tadalafila 5mg % Estudo de 1 semanas Dispepsia Refluxo gastroesofágico Dor lombar 4 4 3,7 Cefaleia 3 Mais de um evento adverso 57,6 Evento adverso sério 4,7 Descontinuação x EA 5, Donatucci CF et al. BJU Int. 11. REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 31

9 CONCLUSÕES A Tadalafila 5mg administrada diariamente demonstrou eficácia e segurança para tratar pacientes com LUTS/HPB. Sua eficácia é independente da severidade dos sintomas, da idade e do uso prévio de alfabloqueadores. Melhora a capacidade erétil, uma vez que a disfunção erétil é altamente prevalente nessa população. Adolfo Casabé: Urologista consultor; Sociedade Argentina de Urologia; Hospital Durand e IME. Buenos Aires, Argentina. IME Instituto Médico Especializado Hospital Durand HUMOR 3 VOLUME NÚMERO 1 13