Défice de IgA e subclasses de IgG. Isabel Ruivo Karl Cunha

Transcrição

1 Défice de IgA e subclasses de IgG na marcha diagnóstica de bronquiectasias Isabel Ruivo Karl Cunha

2 Imunodeficiências primárias Incidência: > 1/2000 criança Imunodeficiências humorais são as mais frequentes, correspondem aproximadamente a metade das imunodeficiências primárias Exclusão de imunodeficiências secundárias Yoshikazu Morimoto, John M. Routes. Immunodeficiency Overview. Prim Care Clin Office Pract. 35:

3 Causas secundárias de imunodeficiências Mal nutrição VIH Neoplasia Medicação imunosupressora Medicação imunomoduladora Rituximab; Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Anakinra Hipogamaglobulinemia induzida por fármacos Difenilhidantoína, carbamazepina, valproato Perdas proteicas (especialmente com IgG diminuídas e IgA e IgM normais) Síndrome nefrótico, enteropatia com perda proteica, queimadura grave Doença metabólica Diabetes, doença hepática grave, uremia Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:

4 Prevalência relativa das imunodeficiências primárias Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed

5 Classificação das imunodeficiências primárias Predominantly antibody deficiencies 4 Isotype or light chain deficiencies with normal numbers of B cells Disease Ig heavy chain mutation and deletion K chain deficiency Serum immunoglobulin Associated features Inheritance Genetic defects / presumed pathogenesis Relative frequency among PIDs Isolated IgG Reduction in one or Usually asymptomatic; may Variable Unknown Relatively subclass more IgG subclass have recurrent common deficiency viral/bacterial infections IgA with IgG subclass deficiency Selective IgA deficiency Reduced IgA with decrease in one or more IgG subclass IgA decrease / absent Recurrent Bacterial infections in majority Usually asymptomatic; may have recurrent infections with poor antibody responses to carbohydrate antigens; may have allergies or autoimmune disease. A few cases progress to CVID, others coexist with CVID in the same family Variable Unknown Relatively common Variable Unknown Most Common International Union of Immunological Societies Expert Committe on Primary Immunodeficiencies. 2009

6 Relação com bronquiectasias A resposta imunológica mediada por anticorpos é o principal mecanismo de defesa contra agentes patogénicos respiratórios. Doentes com imunodeficiências humorais primárias Infecções respiratórias piogénicas recorrentes/crónica Bronquiectasias A presença de bronquiectasias é sinal de mau prognóstico em doentes com imunodeficiências humorais primárias

7 Relação com bronquiectasias Estudo Iraniano (n=40 doentes) 15 doentes (37.5%) 2 Imunodeficiência variável comum 3 Deficiência de IgA 3 Deficência de subclasses de IgG 7 Deficiência específica de anticorpo Abstract: Tabatabaie P, et al. Evaluation of humoral immune function in patients with bronquiectasis. Iran J Allergy Asthma Immunol Jun; 7(2):69-77

8 Estrutura Défice IgA Introdução Clínica Associações Epidemiologia Prognóstico Diagnóstico Tratamento e seguimento Défice de subclasses de IgG Introdução Clínica Associações Epidemiologia Prognóstico Diagnóstico Tratamento e seguimento Marcha diagnóstica proposta em relação a imunodeficiências humorais nos doentes com bronquiectasias

9 Introdução - IgA >70% das imunoglobulinas do corpo Concentração sérica é baixa IgA monomérica Abundante nas secreções das mucosas IgA dimérica Função Previne adesão/penetração dos microorganismo revestindo-os Participa na opsonização Subclasses IgA1 e IgA2

10 Clínica Défice de IgA 85-90% são assintomáticos 10-15% Infecções do tracto respiratório superior e inferior recorrentes Doenças auto-imune Infecções gastrointestinais ou doença inflamatória intestinal Reacções anafiláticas pós transfusão Grau de défice de IgA sérica não se correlaciona necessariamente com a frequência ou gravidade das manifestações clínicas

11 Associações - Défice de IgA Alergia alimentar Alergia respiratória 15% - Défice de subclasses de IgG Linfoma Neoplasia gastrointestinal Doenças auto-imunes

12 Epidemiologia - Défice de IgA É a deficiência imunológica mais frequente Prevalência estudos em dadores de sangue 1/100 a 1/1000 em caucasianos, negros, árabes 1/2600 a 1/19000 em chineses e japoneses

13 Prognóstico - Défice de IgA Crianças Défice IgA grave persiste Défice IgA parcial alguns entram em remissão espontânea Adultos Desconhece-se se existe remissão espontânea Alguns progridem para IDCV

14 Critérios de diagnóstico Défice de IgA isolada Défice de IgA isolada em doentes com idade > 4 anos Excluídas outras hipogamaglobulinemias Causas secundárias VIH, Doença linfoproliferativa, Neoplasia, Perdas proteicas, etc Medicamentosa: Reversível: Fenitoína, Ácido valproico; Carbamazepina; Zonisamide; D-penicilamina; Aurotioglucose; Captopril; Sulfasalazina; Fenclofenac; Ouro; Tiroxina Pode ser irreversível: Ciclosporina A

15 Critério de gravidade Défice de IgA isolada Grave/diagnóstico definitivo: IgA sérica < 7 mg/dl Parcial/diagnóstico provável: IgA sérica > 7 mg/dl mas < que o limite inferior da normalidade (média ajustada à idade - 2 desvio padrão)

16 Tratamento défice de IgA Conselhos para evitar Giardíase Conselhos e abordagem em relação a transfusões Imunização Antibioticoterapia profilática Imunoglobulina

17 Tratamento défice de IgA Imunização Evitar vacinas de vírus vivas atenuadas Vacinar contra Pneumococos Conselhos para evitar infecção por Giardia Consumo de água engarrafadas

18 Tratamento défice de IgA Conselhos e abordagem em relação a transfusões Bracelete com informação Doseamento de anti-iga Apenas em Défice IgA grave ou Doentes com défice IgA parcial com história de reacção transfusional Prevalência 1/1200 a 1/1600 Doentes com anti-iga Deve repetir o doseamento antes de cada transfusão, excepto Imunoglobulinas Concentrado eritrocitário lavado Dessensibilização descrito num caso

19 Tratamento défice de IgA Imunoglobulina Nos casos de infecções recorrentes com resposta a vacina proteica e/ou polissacarídica inadequada Utilização da preparação com menor conteúdo de IgA e em via SC Antibioticoterapia profilática Nos casos com infecções recorrentes 6 meses de antibioticoterapia profilática se a resposta for positiva poderá manter ou apenas no período que tenha mais infecções (inverno)

20 Seguimento défice de IgA Monitorização de nº e gravidade das infecções Monitorização de reacções anafiláticas transfusionais em doentes com défice de IgA Doseamento regular das imunoglobulinas Alguns doentes com Défice de IgA evoluem para imunodeficiência comum variável (Adolescência e adultos jovens)

21 Seguimento défice de IgA Vigilância de sintomas de doenças auto-imunes Lista das doenças: Lupus eritematoso sistémico; Artrite reumatóide Tiroidite Hashimoto, anemia perniciosa, miastenia gravis, vitiligo, dermatomiosite, síndrome de Sjögren; anemia hemolítica; trombocitopenia idiopática; doenças glomerulares É frequente ter auto-anticorpos positivos sem correlação clínica Rastreio de doença celíaca se houver sintomas sugestivos Pode ter falsos positivos no teste de gravidez Familiares de 1º grau devem ser rastreadas de imunodeficiências primárias?

22 Introdução - IgG Imunoglobulina mais abundante a nível sérico Função Função Participa na opsonização (IgG1 e 3 > IgG2 e IgG4) Activa o complemento (IgG1 e 3 > IgG2)

23 Introdução - IgG Subclasses IgG % Ag proteico viral ou bact. IgG % Ag bacteriano polissacarídeo IgG3 5-8% Ag proteico viral ou bact. IgG4 1-4% Ag parasitas?

24 Clínica Défice de subclasses de IgG Assintomáticos - maioria (?%) Infecções respiratórias superior e inferior recorrentes Outras infecções: osteomielite; meningite, septicemia, diarreia, infecção mucocutânea

25 Associações - Défice de subclasses de IgG Alergia respiratória Défice de IgA (15-20%) Alergia alimentar Epilepsia (Medicamentosa?) Doenças auto-imune (Vasculite e citopenia) Linfoma de Hodgkin

26 Epidemiologia - Défice de subclasses de IgG Prevalência Pela definição: 2.3% da população saudável Até 10-15% têm IgG4 abaixo do limiar de detecção Adultos Défice de IgG3 o mais frequente Frequentemente em combinação com défice IgG1 Crianças Défice de IgG2 o mais frequente Por vezes associado ao défice IgG4 e IgA. Risco de progressão para imunodeficiência comum variável

27 Prognóstico - Défice de subclasses de IgG Crianças com idade <6 anos Maioria irão normalizar Adultos Raramente normalizam. Alguns progridem para IDCV.

28 Critério de diagnóstico Défice de subclasses de IgG Valor sérico de 1 ou mais subclasses de IgG < ao limite normal ajustada à idade (Média 2 desvio padrão), com IgG total normal ou quase normal. Deve ser avaliado em 2 ocasiões, sem infecção. Se for possível deve utilizar o método de ELISA (mais sensível e preciso) Nota: Alguns autores defendem que é necessária a demonstração de resposta inadequada à vacina

29 Tratamento Subclasses de IgG Imunização Antibioticoterapia profilática Imunoglobulina

30 Tratamento Subclasses de IgG Imunização Vacina pneumocócica conjugada Antibiotico profilático em infecções recorrentes Cobrir S. pneumonia resistente a penicilina, H. influenza, M. catarrhalis Amoxiclav 40mg/Kg (dose máxima 875mg), 1id Cefdinir 7mg/Kg (dose máxima 300mg), 1 id Imunoglobulina mg/Kg, ev, cada 4 semanas 100mg/Kg, SC, semanalmente Durante 1 2 anos. Depois reavaliar a eficácia (nº de infecções e gravidade). Programar a suspensão nos meses de verão

31 Seguimento Subclasses de IgG Monitorização de nº e gravidade de infecções Crianças até 6 anos Doseamento de imunoglobulinas e subclasses de IgG anualmente Reavaliar a resposta da vacina quando as imunoglobulinas estão normais >6 anos Imunoglobulinas e subclasses de IgG anualmente menos frequentemente

32 Seguimento Subclasses de IgG Doentes sob terapêutica de substituição de imunoglobulinas Reavaliação clínica e imunológica após 1-2 anos de terapêutica Programar a suspensão terapêutica durante a primavera-verão Reavaliação imunológica 3-4 meses após a suspensão da terapêutica de substituição

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34 Bronquiectasias TAC torácico de alta resolução Investigação etiológica IgA, IgG, IgM sérica IgA dimuídas isoladamente Défice de IgA Avaliação da resposta imunológica às vacinas (Se estiver a pensar em terapêutica com Ig de acordo com a clínica) Outros exames complementares Subclasses de IgG diminuídas isoladamente Défice de subclasses de IgG Avaliação da resposta imunológica às vacinas

35 Imunoglobulina sérica IgG IgA IgM Diagnostico diferencial N N Deficiência selectiva de IgA; Antiepilepticos N ou Produção monoclonal de IgG; IDCV em IVIG N N Perdas proteicas (síndrome nefrótico, enteropatia com perda proteica); Deficiência de anticorpo ou N ou N IDCV N ou Gamapatia monoclonal; Síndrome de HiperIgM N N N Eventualmente Défice subclasses IgG

36 Avaliação da resposta imunológica às vacinas Colheita de história de infecções e vacinas prévias Doseamento do IgG contra antigénio proteico Doseamento do IgG contra antigénio polissacarídeo Deve ser sempre o mesmo laboratório com a mesma técnica de doseamento

37 Avaliação da resposta imunológica às vacinas Se o nível for protector Antigénio proteico Doseamento de IgG contra tétano e difteria Se o nível não for protector Factores que interferem na resposta Imunoglobulina de substituição nos últimos 8 meses Recebeu 1 dose de imunoglobulinas nos últimos 3-5 meses Neoplasia Quimioterapia Imunossupressores Imunomoduladores Resposta adequada Administra-se 1 dose da vacina REAVALIAR 4 semanas depois Resposta adequada = [IgG anti tétano / Difteria] > 0.1 IU/mL Resposta adequada Resposta inadequada

38 Avaliação da resposta imunológica às vacinas Antigénio polissacarídeo Doseamento de IgG contra - 7 serotipo de Pneumococo que apenas existe na vacina polissacarídea 23-valente - Outros serotipos presentes na vacina conjugada Nível protector IgG sero-específico de Pneumococo 1.3 micrograma/ml Resposta adequada - Crianças 2-5anos com nível protector em >50% dos serotipos não conjugados - Adultos: 70% dos serotipos analisados Resposta inadequada Administra 1 dose de Vacina polissacarídea 23-valente Resposta adequada - Crianças 2-5anos com nível protector em >50% dos serotipos administrados - Adultos: 70% dos serotipos administrados Resposta inadequada Repete o doseamento 6-12meses depois

39 Serotipos nas vacinas anti-pneumocócicas Serotipos Vacinas 23-PPV 7-PCV 13-PCV 1 X X 2 X 3 X X 4 X X X 5 X X 6 A X 6 B X X X 7 F X X 8 X 9 N X 9 V X X X 10 A X 11 A X 12 F X 14 X X X 15 B X 17 F X 18 C X X X 19 A X X 19 F X X X 20 X 22 F X 23 F X X X 33 F X

40 Bibliografia International Union of Immunological Societies Expert Committe on Primary Immunodeficiencies. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed Pérsio Roxo Júnior. Imunodeficiência primárias: aspectos relevantes para o pneumologista. Jounal Brasileiro de Pneumologia. 35(10) Yoshikazu Morimoto, John M. Routes. Immunodeficiency Overview. Prim Care Clin Office Pract. 35: Patrick F.K. Yong, Ronnie Chee, Bodo Grimbacher. Hypogammaglobulinemia. Immunol Allergy Clin N Am. 28: M.D. Tarzi, et al. Clinical Immunology Review Series: An Approach to the management of pulmonary disease in primary antibody deficiency. Clinical and Experimental Immunology. 155: Robert Hostoffer, DO, FACOP, FAAP. Selective IgA deficiency:clinical manifestation, pathophysiology, and diagnosis. Uptodate Robert Hostoffer, DO, FACOP, FAAP. Selective IgA deficiency: Management and prognosis. Uptodate J Keith Lemmon, Alan P Knutsen. The Biology of IgG subclasses and subclass deficiency. Uptodate J Keith Lemmon, Alan P Knutsen. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment og IgG subclass deficiency. Uptodate Ricardo U Sorensen, Kenneth Paris. Assessing the immunologic response to vaccination. Uptodate

41 Consultas de imunodeficiências Porto Coimbra Hospital Universidade Coimbra Drª Emília Faria. Tel: ; Lisboa Hospital Santa Maria Drª Susana Lopes da Silva. Tel:

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43 Abordagem dos doentes com suspeita de imunodeficiências Suspeita clínica Exclusão de imunodeficiências secundárias

44 Suspeita clínica Aspectos infecciosos Frequência anormal Gravidade anormal Duração anormal Complicação anormal Agente anormal Aspectos não infecciosos Perda dentária precoce Cicatrização deficiente Bronquiectasias não explicadas Diarreia ou mal absorção crónica Doenças autoimunes, especialmente mais do que uma concomitantemente Doenças hematológicas (Anemia hemolitica, neutropenia, trombocitopenia) Crescimento estato-ponderal inadequado Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:

45 Suspeita clínica

46 Suspeita clínica

47 Suspeita clínica para avaliação de imunidade humoral Indicação Infecção respiratória TRS com necessidade de AB nos últimos 12 meses Nº de episódios Allergy /Immunology Clinic LSUHSC, New Orleans Jeffrey Modell Foundation 2-5 anos > 5 anos Qualquer idade 4 2 Otite com necessidade de AB por ano Sinusite por ano Sinusite crónica resistente a tratamento (>1mês) 1 1 Pneumonia por ano Infecções invasivas (Sepsis, mengite, osteomielite) Infecções invasivas grave > 1 > 1

48 Suspeita clínica para avaliação de imunidade humoral Indicação Infecções gastrointestinais Nº de episódios Allergy /Immunology Clinic LSUHSC, New Orleans Diarreia crónica por rotavirus ou outro 1 1 Infecção crónica ou recorente de 1 1 Giárdia Lamblia Uso de antibióticos Necessidade de AB preventivo 1 1 Sem efeito com AB crónica Necessidade de utilização de AB EV para ser eficaz Alergia a antibióticos 1 1 Jeffrey Modell Foundation 2-5 anos > 5 anos Qualquer idade > 2 meses 1

49 Causas secundárias de imunodeficiências Mal nutrição VIH Neoplasia Medicação imunosupressora Medicação imunomoduladora Rituximab; Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Anakinra Hipogamaglobulinemia induzida por fármacos Difenilhidantoína, carbamazepina, valproato Perdas proteicas (especialmente com IgG diminuídas e IgA e IgM normais) Síndrome nefrótico, enteropatia com perda proteica, queimadura grave Doença metabólica Diabetes, doença hepática grave, uremia Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:

50 Avaliação inicial Exclusão de imunodeficiências secundárias Hemograma com esfregaço Função renal, ionograma, função hepática, glicemia Análise sumária da urina Proteína, albumina, globulinas séricas VIH Avaliação imunológica Células B Células T Complemento Neutrófilos/ fagócitos NK cells Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:

51 Avaliação imunológica Células B Células T Complemento Neutrófilos/ fagócitos NK cells Ig, IgA, IgM, IgE Citometria de fluxo: CD3; CD4; CD8 CH50 Hemograma Citometria de fluco Citometria do fluxo Complemento seleccionados de acordo com a história Teste para geração de peroxido Resposta do Ac a vacina de pneumococos, tetanus e difteria Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Medicine 120:

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53 Bibliografia Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Medicine 120: Ricardo U Sorensen. Selective antibody deficiency with normal immunoglobulins. Uptodate