Deficiência de anticorpos anti-polissacarídicos: Relato de Casos
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1 09/32-05/194 Rev. bras. alerg. imunopatol. Copyright 2009 by ASBAI ARTIGO ORIGINAL Deficiência de anticorpos anti-polissacarídicos: Relato de Casos Impaired polysaccharide responsiveness: Cases Report Gesmar R.S.Segundo 1, Karla P. Fernandes 2 Resumo Introdução: A deficiência de anticorpos antipolissacaride ou deficiência parcial de anticorpos é considerada uma das quatro imunodeficiências mais comuns da infância e sua principal manifestação são as infecções bacterianas repetitivas das vias aéreas. Descrição: São relatados casos de três pacientes com historia de infecções de repetição de diferentes evoluções cuja avaliação imunológica demonstrou uma produção alterada de anticorpos ao Streptococcus pneumoniae após imunização para os sorotipos testados, embora apresentasse níveis normais de imunoglobulinas, cuja instalação de um tratamento adequado promoveu a redução nas infecções bem como da qualidade de vida desses pacientes. Comentários: A grande maioria dos pacientes com deficiência de anticorpos antipolissacaride necessita de tratamento antibiótico agressivo nas infecções, cursos de antibióticos profiláticos, e em alguns casos, de terapia de reposição de imunoglobulinas. Alguns pacientes podem se beneficiar da vacinação heptavalente conjugada para o S.pneumoniae. É necessário ampliar a informação médica com relação ao diagnóstico apresentado nessa série, bem como, melhorar a rede laboratorial de propedêutica diagnóstica para permitir a identificação dessa patologia. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(5): Síndromes de Imunodeficiência, Infecções Pneumocócicas, Vacina Pneumocócica. Abstract Introduction: Impaired polysaccharide responsiveness or partial antibodies defect is considered one of the four most common immunodeficiencies in pediatric patients and is characterized by recurrent bacterial respiratory infections. Description: Three cases are related with a recurrent infections history with different evaluations, which immunological evaluations showed impaired antibodies response against Streptococcus pneumoniae after immunization for tested serotypes, although presented normal levels of immunoglobulin. The adequate treatment reduced the number and severity of infections and improved the patient s quality of life. Comments: The majority of patients with impaired polysaccharide responsiveness require aggressive antibiotic treatment during infections, series of prophylactic antibiotics, and, rarely, IgG replacement. Some patients may clinical benefit from immunization with the conjugate vaccine to S.pneumoniae. It s important to improve the medical information about the presented diagnosis, in addition to amplify the number of practiced laboratories to better identification of this disease. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(5): Immunologic Deficiency Syndromes, Antibody Deficiency Syndrome, Pneumococcal Infections, Pneumococcal Vaccines. 1. Doutor em Imunologia. Prof. Adjunto Pediatria do Centro Universitário de Patos de Minas. Médico Responsável pelo Ambulatório de Infecções de Repetição do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia; 2. Mestre em Ciências da Saúde. Medica Assistente do Ambulatório de Infecções de Repetição do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia. Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia. Faculdade de Medicina do Centro Universitário de Patos de Minas. Artigo submetido em , aceito em Introdução As imunodeficiências primárias (IP) são alterações inatas da função do sistema imunológico que predispõe ao aumento do número e gravidade de infecções, além de desregulação do sistema imune levando a doenças autoimunes e tumores. Apesar de serem consideradas doenças raras, as IP quando ocorrem em cerca de um para cada 2000 nascidos vivos 1. A principal manifestação clínica das imunodeficiências é a aumentada susceptibilidade a infecções, que varia em localização e tipo de microorganismo dependendo do defeito encontrado no sistema imune. As IP são classificadas de acordo com a alteração da imunidade específica que podem ser subdivididos em defeitos de anticorpos ou humoral, defeitos combinados de células T e B, defeitos de imunidade inata, defeitos congênitos de fagócitos, deficiências do sistema complemento, síndromes de imunodisrregulação e ainda, síndromes genéticas bem definidas com defeitos imunológicos. As deficiências de anticorpos correspondem a cerca de metade de todas as imunodeficiências 1-3. A resposta deficiente de anticorpos a antígenos polissacarídeo ou deficiência parcial de anticorpos (DAP) foi descrita no final dos anos 80 após a introdução de vacinas polissacarídicas não conjugadas para o Haemophilus influenzae tipo B 4. Nesse estudo foram identificadas crianças maiores de 2 anos de idade que tinham uma resposta de anticorpos reduzida a essa vacina mesmo apresentando uma resposta normal a outras vacinas. Posteriormente a DAP foi descrita em adultos e ainda verificada a presença de alguns grupos de maior prevalência como os índios nativos da América do Norte e os esquimós do Alaska 4,5. Atualmente, a DAP é uma doença caracterizada pela presença de infecções respiratórias bacterianas recorrentes, na ausência ou redução significativa de resposta anticórpica a maioria dos antígenos polissacarídeos, com níveis normais ou elevados de imunoglobulinas e subclasses de IgG, bem como a resposta a antígenos protéicos preserva- 194
2 Deficiência de Anticorpos Anti-Polissacarídicos Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, Nº 5, das em indivíduos maiores de 2 anos de idade 6,7. Segundo Sthiem (2007), a DAP é considerada uma das quatro imunodeficiências mais comuns da infância em conjunto com a Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância, deficiência de subclasses de IgG e a Deficiência Seletiva de IgA 7. Após a introdução das vacinas conjugadas para H.influenza, a identificação dos pacientes com DAP é feita pela resposta deficiente para a vacina pneumocócica polissacaridica em crianças maiores de 2 anos de idade. Essa doença deve ser diferenciada de outra doença onde os pacientes apresentam profunda deficiência de anticorpos tanto para antígenos protéicos como para antígenos polissacarídicos, conhecida por deficiência de anticorpos com níveis normais de imunoglobulinas, onde existe maior susceptibilidade a infecções e uma maior predisposição em evoluir para imunodeficiência comum variável 7,8. O objetivo desse estudo é apresentar uma serie de casos de pacientes com infecções de repetição onde a realização do diagnóstico da DAP e a introdução do tratamento foi importante para a redução das infecções e conseqüente melhoria da qualidade de vida, crescimento e desenvolvimento dos pacientes. Descrição Apresentamos três pacientes com historia de infecções recidivantes encaminhadas ao Ambulatório de Infecções de Repetição da Universidade Federal de Uberlândia, onde foi realizada a avaliação imunológica inicial com hemograma, dosagem de imunoglobulinas e linfócitos CD4 e CD8 dentro da normalidade para a idade. No passo seguinte, forma avaliadas as respostas específicas que mostraram resposta normal aos antígenos protéicos (rubéola e hepatite B) e a presença alteração significativa da resposta anticorpica após a realização vacina polissacarídica 23-valente. Caso 1. Criança do sexo masculino, 6 anos, encaminhada pelo grupo da Unidade de Terapia Intensiva (UTI) pediátrica com historia de apresentar desde o primeiro ano de vida, infecções repetitivas de vias aéreas, otite até 2 anos e sinusites posteriormente, em média de 5 episódios ao ano. Aos quatro anos deu entrada no Pronto Socorro com febre alta, vômitos e cefaléia, com diagnóstico de meningite, sendo isolado pneumococo sorotipo 14. Recebeu tratamento na UTI e alta com orientação de vacinação com vacina conjugada heptavalente. Cerca de nove meses depois a- presentou quadro semelhante com febre, cefaléia e vômitos, internado novamente com diagnóstico novamente de meningite bacteriana e novamente isolado o pneumococo sorotipo 14. Foi encaminhado ao ambulatório de infecções de repetição, onde deu entrada aos seis anos de idade, sendo iniciada a investigação com dosagem de imunoglobulinas, com resultados dentro dos limites da normalidade para a idade (IgG=568 mg/dl (percentil 3para idade) IgA=110 mg/dl, IgM=89,6 mg/dl, IgE=44 ku/l), pesquisa de anticorpos para rubeola e hepatite B (antígenos proteicos) com presença de IgG positivos e investigação de anticorpos para sorotipos específicos de pneumococo, presentes na vacina conjugada, sendo os encontrado os seguintes resultados (em µg/ml): sorotipos 4=<0,5; sorotipo 6B=<0,5; sorotipo 9V=1; sorotipo 14=4; sorotipo 18C=0,7; sorotipo 19F=0,8; sorotipo 23F=<0,5 (tabela 1). Frente a esses resultados, o paciente foi revacinado com a vacina pneumocócica polissacaridica 23-valente e colhida nova dosagem anticorpica pós-vacinal 6 semanas após 6 semanas, com os seguintes resultados (em µg/ml): sorotipo 4=1,7; sorotipo 6B=<0,5; sorotipo 9V=1,2; sorotipo 14=3,8; sorotipo 18C=0,6; sorotipo 19F,<0.5; sorotipo 23F=<0,5 (tabela 1). Com a resposta de apenas 2 sorotipos entre os 7 testados, foi optado pelo início de antibioticoterapia profilática, e desde essa introdução criança tem evoluindo bem, sem infecções repetitivas ou graves, nos últimos 3 anos. Optamos por ciclos de sulfametoxazol-trimetoprim, intercalados com amoxacilina e cefalexina. Caso 2. Criança do sexo feminino, 3 anos e 10 meses, com história de infecções de repetição das vias aéreas, inicialmente de orelha média, sinusites e 6 episódios de pneumonias. Apresentava ainda crises de sibilância associados a infecções virais. Apresentava cartão vacinal completo de acordo com o Ministério da Saúde e não havia recebido nenhuma vacina para pneumococo. Foi iniciada investigação imunológica e solicitada a administração da vacina pneumocócica 23-valente, que recebeu aos 4 anos e 4 meses. Os exames iniciais mostraram níveis normais de imunoglobulinas das classes G, M e A (IgG=1005 mg/dl, IgA=218 mg/dl, IgM= 145 mg/dl) com aumento dos níveis de IgE (IgE=1184 ku/l). Após 6 semanas da vacinação foi realizada a avaliação para anticorpos polissacarídeos que mostrou os seguintes valores (em µg/ml): sorotipo 4= 0,6; 6B= 0,6; 9V= <0,5; 14= 2,5; 18C= <0,5; 19F= 0,7; 23F=2,3 (tabela 1). Tabela 1 - Idade, sexo, dosagem de imunoglobulinas e resposta de anticorpos polissacarides nos casos relatados. Paciente idade sexo IgG IgA IgM Anticorpos anti-polissacarídeos - Sorotipos* (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 a 6 Masc ,6 <0,5 <0, ,7 0,8 <0,5 1 b 1,7 <0,5 1,2 3,8 0,6 <0,5 <0,5 2 b 3a10m Fem ,6 0,6 <0,5 2,5 <0,5 0,7 2,3 3 b 7a Fem ,6 1,1 0,6 4,9 0,5 7,9 0,9 * em µg/ml a Após vacina pneumocócica heptavalente b Coleta após 4-6 semanas após a vacina pneumocócica 23-valente poissacarídica Após esses resultados com apenas 2 de 7 sorotipos com níveis considerados protetores, foi introduzida antibioticoprofilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim, com melhora significativa dos quadros infecciosos. Atualmente recebe a medicação antibiótica profilática, também em rodízio como o paciente do caso clínico 1, e iniciamos ainda corticoterapia inalatória para asma e nasal para rinite. Desde então, paciente hoje com 6 anos e 3 meses está bem sem infecções repetitivas ou graves. Caso Clínico 3. Paciente de 7 anos de idade, sexo feminino, encaminhada com história 3 pneumonias no último ano. Mãe relatava presença de infecções repetitivas de vias aéreas superiores com uso de antibióticos desde o primeiro ano de vida, com piora aos dois anos de idade, associados a crises de sibilância, sendo nessa idade iniciou o uso de corticosteróides inalados com discreta melhora. No último ano de vida houve intensificação das crises de sibilância, associadas à difi-
3 196 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, Nº 5, 2009 Deficiência de Anticorpos Anti-Polissacarídicos culdade aos esforços e tosse persistente. As radiografias de tórax apresentadas mostravam áreas de consolidação compatíveis com pneumonias. Iniciada investigação imunológica, solicitada a vacinação com vacina pneumocócica 23-valente e solicitada a tomografia computadorizada (CT) de Tórax. Os exames iniciais mostraram IgG=785 mg/dl, IgA=88 mg/dl, IgM=78 mg/dl A CT de tórax mostrou achados compatíveis com bronquiolite obliterante evoluindo com diversas áreas de bronquiectasias (Figura 1). Após 4 semanas os anticorpos para pneumococo demonstraram (em µg/ml): sorotipo 4= 0,6; 6B= 1,1; 9V= 0,6; 14= 4,9; 18C= <0,5; 19F= 7,9; 23F= 0,9 (tabela 1). Devido à presença de bronquiectasias e evolução desfavorável do quadro, optamos por iniciar terapia de reposição com gamaglobulinas via subcutânea, 120 mg/kg semanal e corticoterapia inalatória. Repetiu a CT de tórax 1 ano após o início do tratamento, com redução importante das bronquiectasias. Atualmente paciente está sem infecções, já fez a retirada dos corticóides inalados e tem atividade física e social normal. Figura 1 - Tomografia computadorizada de tórax mostrando padrão em mosaico característico da bronquiolite obliterante com áreas de bronquiectasias. Discussão A defesa imunológica contra as infecções pelo pneumococo depende da formação de um anticorpo que se liga a cápsula polissacaridica da bactéria, interagindo assim com o sistema complemento para realizar a opsonização, promovendo a fagocitose e com a eliminação dos microorganismos 9. Apesar de defeitos no complemento, defeitos em neutrófilos, alterações no fígado ou no baço atrapalharem todo o processo, a deficiência específica de anticorpos anti- -polissacarídeos é o defeito imunológico mais comumente identificado em pacientes com infecções pneumocócicas de repetição ou graves 6,11. A DAP é uma doença heterogênea com diversas causas associadas descritas, em crianças até seis anos de idade pode ser uma persistência do estado fisiológico de imaturidade imunológica presente normalmente em crianças menores de 2 anos. Pode ainda fazer parte das alterações encontradas em diversas imunodeficiências como na Síndrome de Wiskott-Aldrich, Síndrome de DiGeorge, e Candidíase Mucocutânea Crônica, bem como em imunodeficiências secundárias associadas a idade, Aids, drogas imunossupressoras, doença pulmonar crônica e na asplenia congênita ou funcional 7. Alterações da imunidade inata descritas recentemente também podem apresentar DAP, como na deficiência do receptor de inteleucina 1 associado a quinase 4 (IRAK 4) e na deficiência da modulador essencial do fator de transcrição NF-κβ (NEMO) 12,13. Também já foi descrita mutação da Brutton tirosina quinase em paciente adulto com DAP, normalmente associada com agamaglobulinemia ligada ao X 14. A DAP é mais comum em pacientes do sexo masculino, usualmente apresentam infecções bacterianas recorrentes, como sinusites, otites, traquebronquites, e menos comumente infecções sistêmicas como pneumonias, sepsis ou meningites. Existe associação com asma ou sibilância pós viral e ainda, um maior número de procedimentos cirúrgicos de vias aéreas superiores como colocação de tubos de ventilação em ouvido médio, amigdalectomia e adenoidectomia, podendo apresentar hipoacusia secundária 6,7. Pacientes com bronquiectasias de origem indeterminada também podem apresentar defeitos na produção de anticorpos antipolissacárides 15, 16. A avaliação laboratorial em pacientes com DAP mostram níveis normais de IgG, IgA, IgM, subclasses de IgG, bem como resposta anticórpica normal a antígenos protéicos vacinais, como tétano, difteria, rubéola e sarampo. Esses pacientes devem ser avaliados também em relação a células T, fagócitos e sistema complemento quando houver necessidade de acordo com as infecções presentes. O diagnóstico laboratorial é realizado pela resposta de anticorpos contra a vacina polissacarídica 23-valente pneumocócica 5,6, Apesar de alguns estudos mostrarem que os pacientes com infecções de repetição não respondem ou fazem uma resposta inferior aos indivíduos controles, não existem dados publicados em indivíduos normais que permitam uma sólida definição da resposta normal e anormal nas diversas faixas etárias A proteção contra infecção e colonização pelo sorotipo do pneumococo está associada à presença de concentração de IgG específica maiores ou iguais a 1,3 µg/ ml, porém, diferenças na padronização dessa dosagem podem tornar esses valores diferentes. Idealmente, sugere- -se a coleta de material para dosagem antes e após a vacinação, entre três e seis semanas, sendo considerado adequado um aumento de 4 vezes ou mais do título pré-vacinal Em um recente estudo, foi demonstrado que em pacientes que já possuem altos níveis de anticorpos pré- -vacinais apenas 10 a 40% aumentam 4 vezes ou mais os valores iniciais após a vacinação 25. Além da resposta adequada com elevação de 4 vezes dos níveis pré-vacinais e da concentração final dos anticorpos após a imunização, é importante a percentagem de antígenos vacinais aos quais paciente responde. Em crianças de 2 e 5 anos são esperados que mais de 50% dos sorotipos testados apresentem uma resposta adequada. Se o paciente recebeu a vacina conjugada previamente e tem altos níveis para seus sorotipos, devem ser analisados apenas os sorotipos existentes exclusivamente na vacina polissacarídica. Em pacientes maiores de seis anos espera-se uma resposta adequada para mais de 70% dos sorotipos testados 20,21. A recomendação atual da literatura norte americana recomenda a avaliação de 12 a 14 sorotipos diferentes, incluindo nesses pelo menos sete sorotipos presentes apenas na vacina polissacarídica, recomendação extremamente difícil de ser seguida em nosso meio pela dificuldade de acesso ao exame e seu alto custo 20. Pacientes com o diagnóstico de DAP podem se beneficiar do uso da vacina conjugada hepatavalente para o pneumococo. Imunizações repetidas com a vacina polissacaridica devem ser contra-indicadas nos pacientes com infecções recorrentes que não responderam à imunização inicial. Exceção deve ser feita a crianças entre 2 e 5 anos que podem apresentar amadurecimento do sistema imunológico, devendo ser monitorados e a vacinação repetida 1 a 2 anos após a primeira avaliação. Um grupo particular de pacien-
4 Deficiência de Anticorpos Anti-Polissacarídicos Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, Nº 5, tes pode apresentar uma resposta inicial à vacinação, porém não conseguem sustenta-la, e se o paciente apresenta persistência, aumento do número ou piora das infecções, uma nova avaliação dos títulos de anticorpos deve ser realizada 20. O paciente 2 tem programada a realização de uma nova vacina, uma vez que sua avaliação foi realizada aos 4 anos e 4 meses. A grande maioria dos pacientes responde prontamente ao tratamento das infecções respiratórias com antibioticoterapia. O tratamento auxiliar com corticosteróides nasais e inalados, e broncodilatadores são de grande ajuda no manejo do paciente se apresentar atopia 5. Se o paciente não apresentar resposta à vacina conjugada, a opção inicial é curso de antibioticoterapia profilática, de no mínimo 6 meses, considerando, se disponível, o perfil de resistência do pneumococo de cada região. Se mesmo assim apresentar deterioração, ou seja, infecções repetitivas ou graves durante o seguimento, o uso de imunoglobulinas deve ser considerado em dose plena 5,7,19,20. Este relato de casos tem importância uma vez que a Deficiência de Anticorpos Anti-polissacarídicos ser uma doença provavelmente subdiagnosticada em nosso meio. Dois fatores devem contribuir para isso. Em primeiro lugar, existe ainda uma desinformação médica em relação às imunodeficiências primárias, o que dificulta o diagnóstico da DAP e de outras imunodeficiências. A divulgação da tabela dos 10 sinais de alerta para a suspeita de imunodeficiências primárias (Tabela 2) adaptados para o Brasil é uma forma simples de orientação aos pediatras dos pacientes que apresentam maior risco de IP em conjunto com centros de referência para o atendimento especializado desses pacientes, ambos disponibilizados e atualizados pelo site do Grupo Brasileiro para Imunodeficiências ( Tabela 2 - Os 10 sinais de alerta para Imunodeficiências Primárias em crianças adaptado* para o Brasil (disponível em 1. Duas ou mais Pneumonias no último ano 2. Oito ou mais Otites no último ano 3. Estomatites de repetição ou Monilíase por mais de dois meses 4. Abscessos de repetição ou ectima 5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 6. Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica 7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença auto-imune 8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria 9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência 10. História familiar de imunodeficiência * Adaptado da Fundação Jeffrey Modell e Cruz Vermelha Americana Em segundo lugar, existe uma grande dificuldade na realização da dosagem de anticorpos específicos para pneumococo, sendo que a grande maioria dos serviços de saúde não possui acesso direto a essa avaliação, que fica restrita a poucos centros e laboratórios de referência. Por essa dificuldade de acesso, em dois dos pacientes apresentados foram realizados apenas os exames pós-vacinais, não sendo possível a análise comparativa pré e pós-vacinal. Outro ponto importante é o número de sorotipos testados, na quase totalidade dos laboratórios, bem abaixo do recomendado pela literatura. Sendo assim, para o diagnóstico devemos associar uma história clínica detalhada do paciente, bem como a dosagem acessível dos anticorpos específicos para pneumococo e a interpretação cuidadosa dos seus resultados, e o mais importante, manter o paciente em acompanhamento, monitorando as infecções, o crescimento e o desenvolvimento para reduzir os agravos a sua saúde. Precisamos, portanto estar atento ao diagnóstico correto e a introdução de uma intervenção terapêutica adequada para melhorarmos a qualidade de vida e o prognóstico dos pacientes. Referências 1. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94 (suppl 1):S Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Fischer A, et al. 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