Lípidos, Lipoproteínas, Apolipoproteínas e Outros Factores de Risco Cardiovascular

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1 Lípidos, Lipoproteínas, Apolipoproteínas e Outros Factores de Risco Cardiovascular Carlos Alberto Pereira Vaz Técnico Superior de Laboratório carlosvaz@laboratoriopioledo.pt

2 Os lípidos têm funções importantes em vários aspectos na vida de um organismo vivo: Precursores de hormonas; Precursores de fontes de energia; Auxiliam a digestão; E são um componente estrutural das membranas celulares.

3 No entanto, os lípidos e as lipoproteínas, estão intimamente ligados: Com o desenvolvimento da aterosclerose; Infarte do miocárdio; Doenças cerebrovasculares; Doenças vasculares periféricas.

4 Lípidos Simples Lípidos Gorduras: Ésteres de ácidos gordos com o glicerol (onde se incluem os monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos). Ceras: Ésteres de ácidos gordos com álcoois monohídricos de peso molecular mais elevado.

5 Lípidos Compostos Lípidos Fosfolípidos: contêm ácido fosfórico. Glicolípidos: compostos de ácidos gordos com carbohidratos. Outros lípidos compostos: incluem os sulfolípidos e os aminolípidos. Dentro desta categoria também se incluem as lipoproteínas.

6 Colesterol O colesterol é um membro da família dos lípidos esteróides, na sua forma pura, é um sólido cristalino, branco, insípido e inodoro. Colesterol HO

7 Colesterol Além de fazer parte da estrutura das membranas celulares, é também um reagente de partida para a biossíntese de várias hormonas, dos sais biliares e da vitamina D. O O Progesterona O Testosterona OH OH CO 2 - HO Estradiol HO OH Colato

8 Colesterol É obtido por meio de síntese celular (colesterol endógeno, 70%) e da dieta (colesterol exógeno, 30%). Nos seres humanos, o colesterol é maioritariamente sintetizado a partir do acetil-coa. O fígado, seguido do intestino, são os principais locais da síntese do colesterol, podendo produzir grandes quantidades. Pode também ser produzido nos testículos, ovários e córtex adrenal.

9 Colesterol - Absorção Antes de ser absorvido no intestino, o colesterol inicialmente é emulsionado. Esta ocorre pela formação de uma mistura contendo, (1) colesterol não esterificado, (2) ácidos gordos, (3) monoglicerídeos, (4) fosfolípidos e (5) ácidos biliares conjugados. Não ausência dos ácidos biliares, a digestão e absorção do colesterol e dos triglicerídeos é ineficaz.

10 Colesterol - Absorção Após a entrada do colesterol nas células da mucosa intestinal, é empacotado com triglicerídeos, fosfolípidos e uma proteína (Apo B48) numa lipoproteína de grandes dimensões denominada de quilomicra. Os quilomicra são secretados no sistema linfático e entram na circulação onde libertam lípidos absorvido da dieta ao fígado e aos tecidos periféricos

11 Biossíntese do Colesterol A biossíntese do colesterol ocorre em 3 estágios No primeiro estágio o acetil-coa é a principal fonte de todos os átomos de carbono do colesterol. Formação de um tioester HMG-CoA CH 3 CO-SCoA CH 3 CO-SCoA CoA-SH CH 3 C=O CH 3 CO-SCoA CH 3 CO-SCoA CoA-SH HO C CH 2 CO 2 - HMG-CoA CH 3 CH 2 CO-SCoA 2 acetil-coa acetoacetilcoa

12 Biossíntese do Colesterol No segundo estágio, HMG-CoA é reduzido a mevalonato, sendo posteriormente descarboxilado numa série de unidades isoprenóides de 5 carbonos. Estas unidades isoprenóides condensam-se, primeiro numa forma com 10 carbonos (geranilpirofosfato) e posteriormente com 15 carbonos. Duas destas moléculas de 15 carbonos (farnesilpirofosfato) combinam-se num produto final, o esqualeno, um hidrocarboneto acíclico de 30 carbonos.

13 Biossíntese do Colesterol HO C CH 2 CO 2 - CH 3 CH 2 CH 2 OH mevalonato HO CH 2 C CO 2-2 NADP + 2 NADPH + 2H + + CoA-SH HMG-CoA redutase CH 3 CH 2 CO-SCoA

14 Biossíntese do Colesterol CH 2 O- P P P P -OCH 2 farnesilpirofosfato farnesilpirofosfato NADPH 2 P P -O- NADP + + H + Escaleno

15 Biossíntese do Colesterol O segundo estágio é importante porque contém passo que envolvem a enzima HMG-CoA redutase, com um papel fundamental na biossíntese do colesterol e que é inibida por medicamentos pertencentes ao grupo das estatinas.

16 Biossíntese do Colesterol O terceiro estágio ocorre no reticulo endoplasmático, com vários produtos intermediários levados a cabo por uma proteína transportadora. O esqualeno é inicialmente oxidado e sofre 10 ciclizações para formar os 4 anéis, um produto intermediário, o lanosterol, com 30 carbonos. Numa série de reacções de oxidação e descarboxilação, um conjunto de grupos metilo são removidos, outros migram e são removidos 3C sob a forma de CO2, para formar uma molécula de 27 carbonos, o colesterol

17 Biossíntese do Colesterol escaleno O 2 + NADPH + H + H 2 O + NADP + O escaleno 2,3-epoxido escaleno monoxigenase

18 Biossíntese do Colesterol + O H + HO + HO HO HO HO

19 Biossíntese do Colesterol HO HO HO + + H + HO HO HO Lanosterol

20 Biossíntese do Colesterol

21 Biossíntese vs Regulação Colesterol ou derivados do colesterol inibem a síntese e promove a proteólise da HMG-CoA redutase HMG-CoA redutase Síntese Proteolise Enzimática Enzimática mevalonato Insulina Glucagina A fosforilação inactiva a HMG- CoA redutase; A desfoforilação activa-a Colesterol

22 Biossíntese vs Regulação Inibição por feed-back : o colesterol proveniente da dieta inibe a síntese de colesterol no fígado, mas não no intestino, através da inibição da síntese da HMG-CoA redutase. Ritmo circadiano: a síntese de colesterol atinge o pico 6 horas após ter escurecido e o mínimo aproximadamente 6 horas após a reexposição à luz. A atividade é regulada ao nível da enzima HMGCoA redutase. Regulação hormonal: insulina aumenta a actividade da HMG-CoA redutase enquanto a glucagina e o cortisol inibem a actividade da enzima.

23 Esterificação do Colesterol Nas células o excesso de colesterol é esterificado pela ACAT (acil-coa-colesterol acil transferase), que ajuda a reduzir a citotoxicidade do excesso de colesterol livre. Esteres de colesterol são também formados na circulação pela acção da LCAT (lecitina-colesterol aciltransferase). Esta enzima plasmática é activada pela apoa-i e é um componente importante no processo de captação de colesterol pelas HDL.

24 Lipoproteínas Os lípidos sintetizados no fígado e intestino são transportados no plasma em complexos macromoleculares denominados de lipoproteínas. As lipoproteínas são tipicamente particulas esféricas com lípidos neuros apolares (triglicerídeos e esteres de colesterol) no interior e lípidos amfipáticos (fosfolípidos e colesterol livre) na superfície. Contêm também uma ou mais proteína específica denominada de apoproteína na sua superfície. Existem vários tipos de lipoproteínas, e estas podem ser classificadas de diversas maneiras. O modo pelo qual geralmente as classificam, é baseado na sua densidade.

25 Lipoproteínas

26 Lipoproteínas

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28 VLDL, LDL e HDL Very-Low Density Lipoproteins (VLDL) e Intermediate Density Lipoprotein (IDL): transportam triglicerídeos e colesterol endógenos do fígado para os tecidos. A medida que perdem triglicerídeos, podem colectar mais colesterol e tornarem-se LDL. Low-Density Lipoproteins (LDL): transportam do fígado para os tecidos, cerca de 70% de todo o colesterol que circula no sangue. São pequenas e densas o suficiente para se ligarem às membranas do endotélio (revestimento interno dos vasos sanguíneos). High-Density Lipoproteins (HDL): é responsável pelo transporte reverso do colesterol ou seja, transporta o colesterol endógeno de volta para o fígado. O nível elevado de HDL está associado com baixos índices de doenças cardiovasculares.

29 Apolipoproteínas As apolipoproteínas, são a fracção proteica das lipoproteínas, são responsáveis pelo sistema de transporte de triglicerídeos e colesterol entre os vários compartimentos do organismo. Fazem-no através de três funções principais: Solubilização das lipoproteínas, interagindo com os fosfolípidos; Ligação aos receptores celulares; Regulação da actividade de algumas enzimas que condicionam o metabolismo dos lípidos.

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31 Apolipoproteína A É o principal constituinte proteico das HDL. Subdividese, fundamentalmente em Apo A-I, com PM de 28,3 kda e Apo A-II com um PM de 17 kda. Ambas sintetizadas no fígado e intestino. A Apo A-IV, sintetizada quase exclusivamente no intestino, com um PM de 45 kda. A Apo A-I serve de ligante aos receptores das HDL e activa a LCAT (lecithin-colesterol acyltransferase). A Apo A-II parece activar a lipase hepática e a Apo A-IV supõe-se que possa ter algum papel no metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos.

32 Apolipoproteína B Subdivide-se essencialmente em Apo B100 e Apo B48, a primeira sintetizada no fígado e a segunda no intestino delgado. A Apo B100 com PM de 512 kda, encontra-se principalmente nas LDL e nas VLDL, sendo absolutamente necessária para a síntese e secreção destas ultimas, enquanto a Apo B48 (241 kda) é exclusiva dos quilomicra, a sua função é evitar que os quilomicra sigam as mesmas vias metabólicas das LDL.

33 Transporte do Colesterol

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35 Dislipidémias Classificação de Fredrickson/OMS Já com 30 anos de existência, a classificação fenotípica das hiperlipoproteinemias, elaborada em 1967 por Fredrickson e colaboradores e revista em 1970 por uma comissão da OMS, continua ainda hoje a constituir um marco de referência para todos os lipidologistas.

36 Dislipidémias

37 Dislipidémias Tipo Lipoprot. Acumulada C Total TG I Quilomicra IIa LDL - N IIb LDL e VLDL - - III Remanescentes IV VLDL N - - V Quilomicra e VLDL -

38 Dislipidémias Colesterol Total mg/dl Desejável <200 Marginalmente elevado Elevado >240 Colesterol LDL (mg/dl) Desejável < 100 Marginalmente elevado Elevado >130 Colesterol HDL (mg/dl) Factor de risco negativo >= 60 Alto risco < 40 Triglicéridos (mg/dl) Normais < 150 Marginalmente elevado Elevados Muito elevados >500

39 Dislipidémias