Texto de apoio ao curso de Especialização Atividade Física Adaptada e Saúde Prof. Dr. Luzimar Teixeira CITOMEGALOVÍRUS

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1 Texto de apoio ao curso de Especialização Atividade Física Adaptada e Saúde Prof. Dr. Luzimar Teixeira CITOMEGALOVÍRUS O citomegalovírus (CMV) pertence à família Herpesviridae, subfamília Betaherpesvirinae. É considerado um dos principais patógenos que afetam o ser humano. O predomínio da doença ocorre em regiões pobres e carentes de recursos, educação e principalmente onde as condições de higiene são precárias. De modo geral, as taxas de soro-prevalência de anticorpos variam de 40 a 60% nos países do hemisfério Norte, enquanto que na África e América Latina observam-se taxas de soroprevalência que variam de 80 a 100%. A contaminação pelo vírus é interhumana, por contatos íntimos nos quais as secreções biológicas atuam como vetores. O CMV é encontrado na saliva, urina, leite materno, sêmen, secreções vaginais e respiratórias, fezes, sangue e lágrima. A infecção primária pelo CMV pode ocorrer no período pré-natal, perinatal, ou pós-natal, tanto por vias naturais como por via iatrogênica, através de transfusões de sangue ou transplantes de órgãos. Estudos mostram que existem dois períodos de maior ocorrência da infecção primária durante a vida. O primeiro seria na infância, com aquisição precoce em decorrência da infecção perinatal e o segundo na adolescência pela transmissão sexual. O CMV pode ser transmitido por outras formas de contato físico, como um beijo. Após uma infecção aguda, o vírus não é eliminado do organismo e permanece em seu interior sob a forma latente, podendo ser reativado em diferentes circunstâncias, principalmente nos casos de alterações imunológicas. As células mononucleadas do sangue periférico parecem ser os maiores sítios de latência do CMV. Raramente causa problemas sérios, exceto em pessoas que tenham seu sistema imunitário comprometido e nas gestantes. Em adultos saudáveis o CMV não produz normalmente sintoma. Algumas pessoas podem apresentar sintomas semelhantes a um quadro de mononucleose infecciosa como enfartamento ganglionar, febre, mal-estar, dores articulares e cansaço, além de aumento do volume do fígado e/ou do baço e erupções cutâneas. Para que anticorpos no sangue sejam detectados pode ser feito o teste Elisa (Enzyme- Linked Immunosorbent Assay). Vários outros testes sangüíneos podem sugerir uma infecção por CMV, mas nenhum faz o diagnóstico de certeza. Crianças Entre 25% e 80% das crianças adquirem o vírus em creches e escolas de período integral e eliminam o vírus na saliva e na urina por um período prolongado, acima de 2 anos. Quando um indivíduo introduz o citomegalovírus em sua casa, 50% de todos os membros da família susceptíveis desenvolverão a infecção em um prazo médio de seis meses.

2 Infecção Congênita As gestantes com maior risco de adquirirem a infecção pelo citomegalovírus incluem enfermeiras, dentistas, trabalhadoras de creches, professoras de pré-escolas, mulheres que trabalham em unidades de diálise e de saúde mental e aquelas de cuidam de pacientes imunodeprimidos. Para estas mulheres seria importante avaliar a presença de anticorpos para o citomegalovírus antes de se iniciar a gravidez. A maioria das mulheres não apresenta qualquer sintoma. Cerca de 10% das gestantes poderão apresentar sintomas, que são facilmente confundidos com um quadro gripal aparecimento de linfonodos no pescoço, dor de garganta, febre, mal-estar e prostração. A transmissão intrauterina do CMV pode ocorrer como resultado de uma infecção materna aguda ou por reativação de uma infecção antiga - uma vez que a presença de anticorpos maternos antes da concepção não previne a transmissão da doença ao feto. As taxas de transmissão são bastante diferentes nas duas formas de transmissão. Assim, enquanto na infecção primária a taxa de transmissão do CMV ao feto é de cerca de 40%, no caso de infecção materna recorrente, a taxa é de aproximadamente de 1 a 2%. Em relação à gravidade das duas formas de transmissão, acreditou-se inicialmente, com base em estudos realizados na década de 90, que os sintomas de doença congênita eram mais freqüentes e mais graves nos recém-nascidos infectados em conseqüência de infecção primária materna. Entretanto uma metanálise de 19 estudos publicados entre 1977 e 1997 revelou que a gravidade da infecção congênita não seria significativamente diferente após transmissão viral devido a infecção primária materna quando comparada a transmissão por reativação ou reinfecção. O mecanismo exato através do qual o CMV atinge o feto durante a reativação da infecção latente materna ainda não é conhecido, mas acredita-se que a placenta funcione como porta de entrada e também como um reservatório no qual o CMV se replica antes de ser transmitido ao feto. Na infecção materna recorrente, haveria reativação de uma infecção viral latente em macrófagos da parede uterina, com replicação local do CMV e posterior invasão dos citotrofoblastos da placenta, na ausência de viremia materna. Por outro lado, na infecção primária, a seqüência de eventos mais provável seria viremia materna, infecção da placenta através leucócitos contendo partículas virais com conseqüente transmissão do CMV para as células endoteliais dos vasos sanguíneos da microcirculação uterina ou para células da camada sinciciotrofoblástica e posterior disseminação hematogênica para o feto.

3 Diagnóstico de infecção congênita intrauterina A necessidade de chegar ao diagnostico de infecção intra-uterina pelo CMV durante a gestação surge ou por suspeita de infecção aguda pelo CMV na gestante ou quando se detecta alguma anormalidade no ultra-som fetal. A hipótese de infecção aguda pelo CMV durante a gestação ocorre, quase sempre, em conseqüência da detecção na gestante de IgM para o CMV durante exames pré-natais de rotina. O problema que surge a partir deste resultado está relacionado ao baixo valor preditivo que a detecção de IgM para o CMV na gestação para infecção congênita. Estudos mostram que somente 10% das gestantes com IgM positivo darão a luz a uma criança com infecção congênita pelo CMV. Por isso, nestes casos, está indicada a pesquisa da avidez de anticorpos IgG. Este teste baseia-se na dinâmica da maturação dos anticorpos IgG, que cursa com baixa avidez nos primeiras 8-12 semanas da infecção primária. Por outro lado, na infecção secundária, a resposta de anticorpos IgG é rápida e feita basicamente às custas de anticorpos de alta avidez. O teste de avidez de IgG tem sido amplamente utilizado para diferenciar infecções agudas primárias e secundárias, e mostrou valor preditivo negativo próximo a 100% em casos de gestantes com IgM positivo nas primeiras semanas da gestação. Contudo, embora o teste de avidez de anticorpos IgG possa afastar com boa margem de segurança uma falsa infecção primária, quando o teste aponta para uma infecção primaria verdadeira, seu valor preditivo para infecção congênita confirmada é de apenas 25%, já que nem sempre ocorre infecção fetal durante a infecção primária materna. O passo seguinte, é demonstrar a presença do CMV no líquido amniótico. A pesquisa de CMV, por PCR ou por isolamento viral em culturas celulares está indicada a partir da 21 a semana de gestação. Em gestantes com infecção primária confirmada, a demonstração do CMV no líquido amniótico tem valores preditivos negativos próximos de 100% tanto com o isolamento viral quanto com a PCR. Contudo, diferentes estudos mostram VPP próximos de 100% com o isolamento viral, mas com a PCR as taxas variam de 50 a 100%, talvez pela maior sensibilidade desta técnica. Todas as gestantes cujos fetos foram infectados devem ser monitoradas regulamente por meio de exames ultrasonográficos. As alterações fetais que podem ser observadas incluem restrição do crescimento, ascite, anasarca, dilatação ventricular, polihidrâmnio ou oligohidrâmnio, calcificações hepáticas, microcefalia, espessamento plancentário e calcificações periventriculares. Não há, por enquanto, nenhum tratamento intra-uterino para a infecção congênita. Algumas terapias têm sido propostas, todas sem avaliação precisa de sua eficácia. Entretanto, o acompanhamento de crianças cuja infecção foi diagnosticada durante a gestação, tem mostrado uma redução no risco de alterações secundárias de

4 desenvolvimento quando comparado às crianças cujo diagnóstico foi realizado após o nascimento. Recém-nascido - Estima-se que somente 10% dos recém-nascidos infectados apresentam sintomas ao nascer. A taxa de mortalidade das crianças sintomáticas ao nascimento é em torno de 30% e aproximadamente 80 a 95% das que sobrevivem terão seqüelas neurológicas, como microcefalia, crises convulsivas, retardo no desenvolvimento neuromotor, coriorretinite e calcificações cerebrais. Além disto, ocorre aumento de enzimas hepáticas, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia, aumento de proteínas do líquido céfalo-raquidiano e evidências de hemólise. A hepatoesplenomegalia é um dos achados mais constantes, ocorrendo em cerca de 60% dos casos sintomáticos. Na absoluta maioria dos casos há aumento moderado de enzimas hepáticas, e tende a regredir por volta dos 2 meses de idade, embora possa, em alguns casos, persistir por muitos meses. A icterícia ocorre em aproximadamente 70% dos casos. As alterações neurológicas mais frequentemente observadas são microcefalia (53%), letargia-hipotonia (27%), diminuição do reflexo de sucção (19%) e convulsões (7%). Das crianças assintomáticas, 10 a 15% têm alterações tardias, como a surdez e graus variáveis de lesões neurológicas. Tratamento A indicação de drogas antivirais para o tratamento das doenças provocadas pelo CMV está ainda restrita aos pacientes imunocomprometidos. Atualmente estão sendo testadas novas drogas antivirais que poderiam ser eficazes contra a infecção pelo CMV. As duas que estão aprovadas atualmente são o Ganciclovir e Foscarnet. Atualmente, não se indica tratamento com antivirais para pacientes imunocompetentes com a síndrome mononucleose símile, por tratar-se de doença auto-limitada. O cuidado a estes pacientes limita-se ao tratamento sintomático do quadro febril. Apesar dos benefícios, a toxicidade destas drogas é ainda um problema importante. Em recém-nascidos - Uma outra situação clínica na qual a terapêutica específica estaria particularmente indicada diz respeito a recém-nascidos com doença congênita sintomática no momento do parto. Embora não haja regressão de lesões já estabelecidas, estas crianças podem apresentar progressão da doença após o nascimento, com conseqüente agravamento das lesões, principalmente as auditivas e neurológicas. O tratamento da infecção congênita por CMV visa melhorar a sobrevida dos casos graves que, frequentemente, evoluem para óbito neonatal e reduzir a morbidade da doença.

5 O uso de ganciclovir em recém-nascidos criticamente doentes pode ser benéfico, principalmente na fase aguda da doença. Estudo recente para avaliar o efeito da terapêutica com GCV EV por 6 semanas, em crianças com doença sintomática pelo CMV envolvendo o sistema nervoso central, mostrou que, após 6 meses, 84% das crianças mantiveram ou melhoraram a audição. Prevenção As mulheres no início da adolescência são os alvos principais para prevenção da infecção congênita por citomegalovírus. A prevenção busca prevenir a infecção primária materna. A testagem para sorologia para o CMV é parte dos exames recomendados na rotina de prénatal. Tentativas de desenvolvimento de vacinas para imunização estão em andamento. Referências bibliográficas PANNUTI, Cláudio Sérgio. Infecções pelo Citomegalovírus. In: FOCACCIA, Roberto & VERONESI, Ricardo. Tratado de Infectologia São Paulo, Editora Atheneu, 3ª edição - 2 vols, 2005, 2388p. YAMAMOTO, Ay; MUSSI - PINHATA, MM e FIGUEIREDO, LMT. Infecção congênita e perinatal por citomegalovírus: aspectos clínicos, epidemiologia, diagnóstico e tratamento. Medicina, Ribeirão Preto, 32: 49-56, jan/mar COLABORAÇÃO: Dr. Cláudio Sérgio Pannuti, Professor Livre-docente pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, integra o Laboratório de Virologia do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, da USP.

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