TEMAS DE PEDIATRIA NÚMERO

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1 nº 88 TEMAS DE PEDIATRIA Estratégias de Prevenção da Alergia Alimentar: Atualização

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3 TEMAS DE PEDIATRIA NÚMERO 88 Estratégias de Prevenção da Alergia Alimentar: Atualização Profa. Dra. Cristina Miuki Abe Jacob Professora Associada do Departamento de Pediatria Faculdade de Medicina da USP Nestlé Nutrition Institute 1

4 Endereço para correspondência: Profa. Dra. Cristina Miuki Abe Jacob Rua Oscar Freire, 1946 CEP São Paulo SP O presente trabalho reflete exclusivamente o ponto de vista da autora. É proibida a reprodução total ou parcial, por qualquer meio ou processo. 2 Nestlé Nutrition Institute

5 SUMÁRIO Introdução... 5 Tolerância oral... 6 Alergia alimentar... 7 Prevenção das doenças alérgicas... 9 Prevenção primária da alergia alimentar... 9 Dieta materna na gravidez e na lactação Leite materno Uso de fórmulas hidrolisadas Introdução da alimentação complementar Mudanças na dieta das crianças para prevenção de doenças atópicas Probióticos e prebióticos Prevenção terciária da alergia alimentar Tratamento dietético da alergia ao leite de vaca Conclusões Referências bibliográficas Nestlé Nutrition Institute 3

6 4 Nestlé Nutrition Institute

7 INTRODUÇÃO Atopia é definida como uma predisposição genética para a produção de anticorpos IgE (imunoglobulina E) contra alérgenos ambientais. As doenças alérgicas, tais como asma, rinite, conjuntivite, alergia alimentar (AA) e dermatite atópica, são a expressão clínica da atopia. Esse grupo de doenças é a principal causa de morbimortalidade na faixa etária pediátrica, constituindo-se na principal doença crônica da criança. Além da interferência na qualidade de vida, tais doenças apresentam altos custos, tanto diretos como indiretos, quando consideramos perda de trabalho por parte dos pais e mesmo queda da frequência escolar de crianças e adolescentes. A prevalência das doenças alérgicas tem aumentado, e vários fatores são apontados como possíveis responsáveis por esta situação, tais como: o modo de vida moderno, que nos põe em contato com alérgenos ambientais; o menor contato com microorganismos que poderiam estimular o sistema imune e gerar uma resposta protetora contra alergia; e a introdução de novos alérgenos potenciais na dieta pela aquisição de novos hábitos dietéticos. Alguns outros fatores podem agir em associação aos anteriormente citados, entre eles o fumo e o aumento da frequência de partos cesáreos, entre outros. Entre todas as doenças alérgicas destaca-se a AA, em especial aquela Nestlé Nutrition Institute desencadeada pelo leite de vaca (LV), já que este alimento é o primeiro a ser introduzido à criança após a exclusão do leite materno (LM). A alergia ao LV apresenta prevalência de cerca de 2,5% nas crianças nos primeiros anos de vida. A prevalência da AA, como de todas as doenças alérgicas, parece estar aumentando, conforme dados do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos Estados Unidos. Segundo esse órgão, entre 1997 e 2007 houve um aumento da prevalência da AA de 18% 1. Em crianças menores de 3 anos de idade, reporta-se prevalência de até 8% e em adultos de 2%, o que mostra uma redução dos casos da doença nessa faixa etária, provavelmente pelo desenvolvimento de tolerância oral (TO) 2. Pacientes com doenças atópicas apresentam maior incidência de AA, encontrada em até 30% dos pacientes com dermatite atópica grave e em 5% dos portadores de asma 3. Para que a AA não ocorra em condições fisiológicas, vários mecanismos imunológicos asseguram o desenvolvimento de TO, definida como a ausência de resposta ativa do sistema imune à ingestão de um antígeno administrado por via oral. Na realidade, embora a TO seja assim definida, esta falta de resposta do sistema imune ao alimento tolerado é mantida às custas de uma potente resposta de supressão do sistema imune da mucosa do sistema digestório para o desenvolvimento de TO, conforme descrito a seguir. 5

8 TOLERÂNCIA ORAL O trato gastrintestinal (TGI) é o maior órgão linfóide do corpo e representa um tênue limite entre o meio externo e o meio interno. Diariamente, recebe grande quantidade de alimentos que contêm proteínas com potencial alergênico, desenvolvendo uma série de mecanismos de defesa que contribuem para o desenvolvimento da TO. Entre os mecanismos de defesa do TGI, destacam-se a própria barreira física do muco e do epitélio intestinal, a flora intestinal, os movimentos peristálticos e a ação da acidez gástrica e de sucos digestivos. Também faz parte desses mecanismos o sistema imune de mucosas do TGI, denominado gut-associated lymphoid tissue (GALT), importante estrutura de organização do sistema imune de mucosas 4. O processo de TO se inicia quando várias proteínas alergênicas da dieta normal são quebradas em pequenos peptídeos, tanto pela acidez gástrica como outras secreções digestivas. Mesmo assim, cerca de 2% das proteínas do TGI são absorvidas e alcançam a circulação portal. Esses antígenos particulados são captados principalmente pela célula M, que é uma célula do epitélio intestinal diferenciada, embora também possa ser captado pela célula dendrítica (CD), que consegue alcançar o lúmen intestinal através de seus prolongamentos (figura 1). Outra forma de absorção dessas proteínas é pelo espaço intercelular, que sob circunstâncias especiais pode permitir maior permeabilidade da mucosa do intestino 5. Após a captura do antígeno, em geral pela célula M, ele é apresentado para uma célula apresentadora de antígeno (APC), que apresentará esse antígeno às células do sistema imune. Existem várias células que podem desempenhar essa função, mas a CD é considerada a melhor APC. Posteriormente, a CD migra até o linfonodo mesentérico e então apresenta o antígeno ao linfócito CD Em condições fisiológicas, para que a CD desempenhe um papel tolerogênico é necessário que a mucosa intestinal favoreça essa diferenciação através da produção de citocinas tolerogênicas. Mais recentemente, a importância da flora intestinal na diferenciação da CD tem sido ressaltada, confirmando-se o papel do Toll-like receptor 4 (TLR-4) na ligação entre a imunidade inata e a adaptativa, no processo de TO 7. Entre os vários mecanismos de TO, aquele que envolve as células T regulatórias produtoras das interleucinas tolerogênicas, como o transforming growth factor β1 (TGF-β1) e a interleucina 10 (IL-10), parece ser o mais frequente em condições fisiológicas. Atualmente são conhecidos 3 subgrupos de células regulatórias: cel T regulatórias naturais (CD24 +, CD25 + ); cel Tr-1 e cel T helper 3 (Th3). As células Th-3 produzem TGF-β1, destacando-se nesse fenômeno o papel da imunoglobulina A (IgA) de mucosas, cuja produção é desencadeada por essa 6 Nestlé Nutrition Institute

9 citocina 9. Vários estudos têm associado a redução dos níveis de TGF-β à sensibilização aos alimentos 10. Os linfócitos Th-3 estão relacionados ao desenvolvimento de TO em resposta a estímulos de antígenos microbianos, principalmente das bactérias comensais do intestino. Esses agentes interagem com o sistema imune de mucosas do intestino através de Tolllike receptors (TLR) 11. Assim, qualquer redução na produção de TGF-β pelo linfócito Th-3, como resultado de insuficiente estimulação da imunidade inata pela microflora intestinal, pode ser um fator que contribui para quebra da TO 5. As células T regulatórias-1 produzem citocinas tolerogênicas, principalmente IL-10, que favorecem a indução de tolerância. Crianças com alergia ao LV, que passam a ser tolerantes na evolução, apresentam grande quantidade de células T regulatórias CD4+ CD25+ e redução da resposta proliferativa a proteínas ao LV 12. Para melhor compreensão do leitor, a figura 1 ilustra os componentes do sistema imune de mucosas do TGI e os mecanismos imunes associados à TO. Figura 1 - Resposta imune aos alimentos no trato gastrintestinal ALERGIA ALIMENTAR A alergia alimentar (AA) é uma reação adversa aos alimentos (RAA) que envolve o sistema imunológico, resultando em grande variabilidade de manifestações Nestlé Nutrition Institute clínicas. O mecanismo imunológico mediado pela IgE é o mais comumente encontrado e se caracteriza por instalação abrupta de manifestações clínicas, como: urticária, broncoespasmo 7

10 e eventualmente anafilaxia. Quando reações imunológicas não mediadas por IgE estão envolvidas, as manifest ções clínicas se estabelecem mais tardiamente (horas ou dias), dificultando o diagnóstico de AA. O desenvolvimento de AA representa uma não aquisição ou perda da TO cuja causa, em geral, é multifatorial. Qualquer deficiência na função de barreira anteriormente comentada pode facilitar a penetração antigênica ou alterar a apresentação desse antígeno ao sistema imune, com produção de anticorpos sistêmicos. Em indivíduos geneticamente predispostos à atopia, isso pode resultar no desenvolvimento de AA. Os alimentos mais envolvidos na AA são: LV, soja, ovo, amendoim, trigo, castanhas, peixe, crustáceos 13. Entre esses, o LV é o mais freqüente, já que constitui o primeiro alimento oferecido à criança após o desmame e contém muitas proteínas alergênicas. Por todos esses fatores, a Alergia às Proteínas do Leite de Vaca (APLV) merece enfoque especial na faixa etária pediátrica, sendo necessário o conhecimento das suas peculiaridades e da prevalência nesta população. Vários autores destacam que a APLV afeta aproximadamente 2,5% das crianças abaixo de 3 anos de idade ; portanto, o reconhecimento e o tratamento dessa alergia são fundamentais, inclusive para o médico não especialista. Várias manifestações clínicas estão associadas à AA, conforme descrito no quadro 1. Quadro 1 - Manifestações Clínicas da AA 18 Mecanismos Mediados por IgE Mistos Não mediados por IgE Manifestações Gastrintestinais Síndrome de alergia oral Anafilaxia gastrintestinal Doenças eosinofílicas do TGI Enterocolite e proctite induzidas por proteínas Enteropatia induzida por proteínas Cutâneas Angioedema Urticária Eritema morbiliforme Flushing Dermatite atópica Dermatite de contato Dermatite herpetiforme Respiratórias Rinoconjuntivite aguda Broncoespasmo agudo Asma Síndrome de Heiner induzida por alimentos Generalizadas Anafilaxia Adaptado de Sampson, Nestlé Nutrition Institute

11 O diagnóstico acurado da AA é uma tarefa difícil, pois os sintomas clínicos são comuns a várias outras doenças. Conhecer os mecanismos imunológicos envolvidos, ou seja, saber se são mediados ou não por IgE, torna a investigação diagnóstica mais objetiva. O diagnóstico baseia-se em história, exame físico e exames laboratoriais, entre eles: teste cutâneo de hipersensibilidade imediata (prick test), pesquisa de IgE específica sérica (ImmunoCAP ) e teste de provocação oral. Há três formas de teste de provocação oral: o aberto, o simples-cego e o duplo-cego placebo-controlado (TPODCPC). Este último é considerado o método padrão ouro para o diagnóstico de AA. O tratamento da AA faz parte das estratégias de prevenção terciária e será discutido posteriormente. PREVENÇÃO DAS DOENÇAS ALÉRGICAS Com o aumento da prevalência de todas as doenças alérgicas, incluindo a AA, muitas tentativas de prevenção têm sido planejadas. As doenças alérgicas resultam da interação da genética com os fatores ambientais e dietéticos. Como a intervenção na herança genética não é acessível até o momento, as estratégias se restringem aos fatores ambientais e à interferência na dieta. Estas ações podem ser realizadas em vários períodos da vida, inclusive durante a gravidez. Com tais intervenções se pretende reverter o aumento de prevalência das Nestlé Nutrition Institute doenças alérgicas, com benefícios à população. As medidas de prevenção podem ser divididas em: prevenção primária, quando a intervenção é realizada na fase anterior ou durante a exposição aos alérgenos (prevenção da sensibilização); prevenção secundária, entre a sensibilização e o desenvolvimento dos sintomas alérgicos; e prevenção terciária, que se refere ao tratamento das doenças alérgicas após sua instalação. A prevenção primária dirigida para grupos de risco é de fundamental importância, já que pode interferir no desenvolvimento da doença e será aqui discutida com detalhes, em decorrência de novas propostas em atualizações recentes. PREVENÇÃO PRIMÁRIA DA ALERGIA ALIMENTAR Para prevenção da AA, vários estudos de prevenção primária têm tentado estabelecer meios de indução de TO, seja na gravidez, seja no primeiro ano de vida da criança. Embora se trate de um tema de grande interesse, até o momento existem dúvidas em relação às medidas preventivas que devem ser adotadas para a prevenção da AA. O primeiro ponto a ser discutido é a definição de grupo de risco, já que as medidas de prevenção seriam dirigidas a esse grupo de crianças. Na tentativa de melhor caracterização desse grupo, 9

12 foram avaliados muitos marcadores de atopia. A grande maioria deles não se aplica à prática clínica, sendo importante distinguir aqueles que representam um instrumento útil na definição da criança de risco. Este é um ponto sobre o qual existe um consenso na literatura. Embora muitas sugestões tenham sido feitas para tal definição, atualmente foi adotado o critério de crianças que apresentam no mínimo um parente de primeiro grau (pais ou irmãos) com doença alérgica documentada (asma, rinoconjuntivite, dermatite atópica ou AA). A presença de história familiar de doença atópica diagnosticada tem sido considerada um dos fatores mais sensíveis na caracterização da criança de risco de desenvolvimento de AA 19. Vários estudos têm mostrado que, no que se refere ao desenvolvimento de doença alérgica, o risco para a população geral é de 15% a 20%. Esse risco aumenta para 50% se um dos pais ou um irmão apresentar doença alérgica e para 70% se ambos os pais forem alérgicos 20. A prevalência de AA em crianças nascidas em famílias com história de atopia em um ou ambos os pais é cerca de quatro vezes mais elevada que a prevalência esperada na população sem estes antecedentes 21. Em relação à alergia ao amendoim, gêmeos monozigóticos apresentam alta concordância para esta patologia (64%), sendo que em gêmeos dizigóticos a taxa é de 7%. O antecedente de irmãos com doença eleva o risco para dez vezes em relação à população geral 22. Estes dados mostram que a história familiar de atopia e, mais importante ainda, de AA tem alto valor discriminante para determinação do grupo de risco para AA. Este dado, de fácil obtenção, deve ser sempre enfatizado na história clínica, pois está relacionado a alto grau de suspeição de desenvolvimento de AA. Definido o grupo em que as medidas preventivas serão aplicadas, destacamse aquelas mais recentes e passíveis de aplicação ao grupo de risco. DIETA MATERNA NA GRAVIDEZ E NA LACTAÇÃO Vários estudos têm analisado o papel da dieta materna na prevenção da AA em crianças, durante a gravidez e a lactação. Tais estudos avaliam a restrição alimentar nesses períodos e o papel da ingestão de frutas e vegetais, ácidos graxos e probióticos ingeridos pela mãe. Apesar dos muitos trabalhos publicados, ainda persistem dúvidas sobre várias dessas intervenções. Em relação à dieta durante a gravidez, Venter et al. realizaram estudo recente com mulheres na 12ª semana de gestação e aplicaram questionário de ingestão alimentar por até 36 semanas. As crianças eram avaliadas durante os três primeiros anos de vida em relação ao desenvolvimento de doenças alérgicas. Nesse estudo não se observou efeito protetor contra o desenvolvimento de alergia com a intervenção na gravidez ou na lactação 23. A recomendação atual, com base em número significante de 10 Nestlé Nutrition Institute

13 trabalhos publicados, é não manter restrição da dieta materna na gravidez, conforme sumarizado na revisão da Cochrane publicada em Em relação à dieta restrita na lactação, a mesma revisão concluiu que a evidência para essa prática é insuficiente, exceto na dermatite atópica. Porém, como os resultados são de curto período de observação, sugere-se que novos estudos sejam avaliados, com maior tempo de seguimento dessas crianças 24. No que se refere à suplementação de óleo de peixe na gravidez e na lactação, alguns estudos apontam benefícios sobre o desenvolvimento de alergia nas crianças, sendo proposta uma relação entre ácidos graxos e alergia. Entre esses ácidos graxos estão o ϖ-6 PUFA e o ϖ-3 PUFA, ambos presentes no óleo de peixe. O aumento da relação ϖ-6/ϖ-3 PUFA pode estar associado ao desenvolvimento de doenças alérgicas. Os estudos de prevenção de alergias tentam restabelecer a relação ϖ-6/ϖ-3 PUFA para redução da sensibilização alérgica. A hipótese é que a redução da relação ϖ-6/ϖ-3 PUFA, durante a gravidez ou no primeiro ano de vida da criança, diminui o risco de sensibilização alérgica. Furuhjelm et al. suplementaram a dieta materna na gravidez e lactação com óleo de peixe 25. Comparando-se o grupo teste em relação ao placebo, observou-se menor prevalência de AA, assim como de eczema, no primeiro ano de vida das crianças. Calvani et al. desenvolveram estudo sobre a ingestão materna de peixe, margarina Nestlé Nutrition Institute e manteiga durante a gestação e a relação com positividade do prick test nas crianças. Estes autores observaram uma tendência entre o consumo de peixe e a redução da sensibilização aos alimentos evidenciada pela redução da positividade do prick test para estes alimentos 26. Salam et al. desenvolveram inquérito sobre consumo de alimentos durante a gravidez por mães de crianças asmáticas e não asmáticas e observou que nas crianças de mães asmáticas que ingeriram óleo de peixe na gravidez houve proteção da criança em relação ao desenvolvimento de asma 27. A comparação entre estes estudos não é possível, pois o período de administração é variável entre eles. Há necessidade de novos estudos que comprovem a associação da redução da relação ϖ-6/ϖ-3 PUFAS e doenças alérgicas. LEITE MATERNO Várias características do LM o tornam o alimento mais importante para a criança, em especial no primeiro ano de vida. Suas propriedades bioquímicas e imunológicas o fazem o alimento mais indicado para o lactente. Os benefícios para a saúde da criança são mais evidentes em países em desenvolvimento, sendo sua interferência inversamente proporcional ao nível socioeconômico da população. Recentemente, em 2009, um comentário do Comitê de Nutrição da European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) 11

14 ressalta essas características e revê as recomendações relativas à duração do tempo de aleitamento materno 28. Antes de 2001, a World Health Organization (WHO) recomendava que crianças deveriam receber LM exclusivo por quatro a seis meses, introduzindo-se a alimentação complementar posteriormente. Em 2001, na 54 a Assembleia da WHO, foi recomendado que o LM deveria ser exclusivo até 6 meses de idade, quando se introduziria alimentação complementar segura e adequada nutricionalmente, mantendo-se o aleitamento até pelo menos 2 anos. A American Academy of Pediatrics (AAP) recomenda LM por no mínimo um ano 29. Atualmente, o comitê da ESPGHAN faz a seguinte recomendação: O aleitamento materno por seis meses é o objetivo desejável. Em crianças exclusiva ou parcialmente aleitadas ao seio, a alimentação complementar não deveria ser introduzida antes de 17 meses 28. Todas as recomendações relacionadas ao LM são feitas com base no benefício relacionado à proteção anti-infecciosa para a população geral, já que as doenças infecciosas, como a diarréia, eram causa importante de morbimortalidade em crianças nos primeiros anos de vida. Ressalte-se que essas recomendações são de grande importância para a população geral, em especial de países em desenvolvimento. Os benefícios imediatos do LM são bastante conhecidos, destacando-se a prevenção das infecções, os benefícios nutricionais e o fortalecimento do vínculo mãe-filho. Mais recentemente, vários benefícios tardios do LM se tornaram conhecidos, entre eles a proteção contra o desenvolvimento de doenças crônicas, tais como a doença celíaca. Observa-se que a introdução precoce do trigo na alimentação do lactente, enquanto em aleitamento materno, poderia proteger a criança do desenvolvimento da doença celíaca 30. Tal observação se repete em relação à alergia ao amendoim, pois estudos confirmam que a população que ingere amendoim mais precocemente (aos 3-4 meses) e em pequenas quantidades desenvolve menos frequentemente alergia a este alimento que aqueles que o introduzem tardiamente na dieta 31. Estas observações nos alertam para o papel do LM como indutor de TO, quando o alimento alergênico é introduzido de forma complementar, em pequenas quantidades, durante um período crítico da vida. Outro benefício tardio constatado do aleitamento materno é a proteção contra a hipertensão arterial, a doença cardiovascular e a obesidade na vida adulta O estudo de Prescott et al. também merece citação, uma vez que introduz uma visão bastante interessante sobre o desenvolvimento de TO e AA. Esses autores introduzem um novo conceito de desenvolvimento de tolerância, que seria a presença de período crítico, janela crítica, ou critical early window, para o desenvolvimento de TO 34. Este conceito inclui a possibilidade de que 12 Nestlé Nutrition Institute

15 um alimento introduzido na dieta do lactente no período entre 4 a 6 meses de vida, concomitante ao desenvolvimento de uma microbiota intestinal saudável, poderia induzir uma resposta tolerogênica enquanto na presença de LM. A concepção de janela crítica para tolerância não se restringe apenas à AA, relacionando-se também a doenças com componentes autoimunes, como diabetes e doença celíaca. Alguns estudos se contrapõem a estas evidências, com resultados sugerindo que o efeito protetor para alergias não se sustenta e que pode haver um aumento da alergia em lactentes que usam LM Estes estudos, contrastando com muitos anteriormente publicados, levaram a controvérsias e discussões. Um editorial recente do British Medical Journal concluiu:...o fato de que o aleitamento materno reduz o risco de alergia e asma não é suportado por evidências 37. Uma outra revisão dos estudos, realizada por Duncan e Sears, tentou avaliar essas evidências e ressalta a dificuldade da valorização dessas pesquisas, já que elas não apresentam grupo de controle pareado, por razão ética 38. Além disso, muitos fatores interferem nos resultados, como a época da introdução do alimento, ou mesmo a quantidade e o potencial alergênico de cada um, características essas que podem diferir entre os diversos estudos. Outro importante ponto a ser destacado é o potencial genético familiar para desenvolvimento de alergia. Esse dado é extremamente variável entre os Nestlé Nutrition Institute diversos estudos, que citam igualmente pais com alergia, mas não avaliam se a mãe é atópica, o que poderia ser mais significativo. Todos os pontos acima citados se referem ao efeito do aleitamento materno em relação à atopia, porém não podem ser esquecidos os benefícios já citados referentes a nutrição, vínculo materno e doenças crônicas. Por esse fato, a American Dietetic Association (ADA), em 2009, elaborou um position paper reforçando a necessidade do incentivo ao aleitamento materno, posição esta adotada pela autora deste texto. O documento afirma 39 : É posição da American Dietetic Association que o aleitamento materno exclusivo promove ótima proteção nutricional e à saúde nos primeiros 6 meses de vida e que o aleitamento materno com alimentação complementar dos 6 até os 12 meses de idade é o padrão alimentar ideal para as crianças desta faixa etária. O aleitamento materno é uma importante estratégia de saúde pública, melhorando a morbidade e a mortalidade de crianças e auxiliando nos custos em relação aos cuidados com o controle de saúde. Avaliando todos esses fatores, concluise, até o momento, que se deve manter o incentivo ao aleitamento materno pelo menos até 6 meses. Isso porque, embora o potencial protetor do LM contra o desenvolvimento de doença alérgica seja diferente entre vários estudos com metodologias distintas, há muitas evidências sobre os benefícios imediatos 13

16 e tardios do aleitamento para a população geral. Um ganho inestimável é o fortalecimento do vínculo mãe-filho, que merece valorização especial. USO DE FÓRMULAS HIDROLISADAS Fórmulas hidrolisadas são preparações em que as proteínas sofreram hidrólise com o objetivo de reduzir a alergenicidade de seus componentes. Essa hidrólise pode ser de graus variados, dependendo do objetivo terapêutico ser a prevenção ou o tratamento. Para tratamento da APLV, utilizam-se fórmulas extensamente hidrolisadas, enquanto para prevenção podem ser usadas fórmulas parcialmente hidrolisadas. Existem vários processos de hidrólise, entre eles a clivagem enzimática e pelo calor. O aquecimento até 80 C destrói a conformação da molécula, mas a estrutura de epítopos permanece intacta, enquanto a hidrólise enzimática consegue destruir ambas e é considerada mais eficaz que o aquecimento. Portanto, dependendo do grau de aquecimento e hidrólise enzimática, podemos ter fórmulas parcial ou extensamente hidrolisadas. Estas últimas devem conter mais de 90% dos peptídeos com peso molecular menor que Da e preenchem o critério para fórmulas hipoalergênicas destinadas ao tratamento da APLV, definidas como aquelas toleradas por cerca de 90% dos pacientes com alergia a este alimento 40. As fórmulas parcialmente hidrolisadas contêm pequenas quantidades de peptídeos menores e uma quantidade significativa de peptídeos com peso entre e Da, que podem ser potencialmente alergênicos. Por essa razão, sua indicação se restringe à prevenção primária da APLV em pacientes de risco. Várias sociedades médicas, tais como AAP, European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) e ESPGHAN, recomendam preferencialmente as fórmulas extensamente hidrolisadas também para prevenção primária, nas crianças com impossibilidade de aleitamento materno. Isto se justifica pelo fato dessas fórmulas apresentarem alergenicidade muito reduzida, evitando uma resposta imune 41. Essas mesmas sociedades também admitem que as fórmulas parcialmente hidrolisadas têm um efeito preventivo em potencial para prevenção da alergia ao leite e reconhecem que uma alergenicidade residual poderia contribuir para a indução de tolerância, conforme demonstrado em animais de experimentação 42. Embora existam inúmeros estudos na literatura sobre o papel das fórmulas hidrolisadas na prevenção da AA, na revisão da Cochrane de 2006 apenas 14 estudos preenchem os critérios de randomização ou quase randomização, comparando-se o uso dessas fórmulas com o do LM ou de fórmula à base de proteínas intactas do leite de vaca 43. É importante ressaltar que não há estudos de longa evolução que comparam LM com fórmulas hidrolisadas, por questões éticas. Portanto, não existem evidências de qual 14 Nestlé Nutrition Institute

17 das duas opções é mais adequada para prevenção de doenças atópicas. Quanto ao uso de fórmulas parcialmente hidrolisadas na redução da ocorrência de AA em crianças de risco, apenas três estudos apresentavam as características necessárias para avaliação Apesar de dois estudos não terem demonstrado resultados satisfatórios, um deles apresentou redução de cerca de 50% da chance de alergia em relação à fórmula à base de proteínas intactas do LV. O German Infant Nutritional Intervention Study (GINI) iniciou-se com cerca de crianças e tinha o objetivo de analisar o papel dos hidrolisados na prevenção das doenças alérgicas. Foram incluídas para análise várias fórmulas: hidrolisado parcial de proteínas do soro, fórmula extensamente hidrolisada de proteínas do soro e uma fórmula extensamente hidrolisada de caseína. Todas elas foram comparadas com uma fórmula padrão de LV, em crianças com risco de atopia até a idade de 6 anos 47. Aos 3 anos, observou-se que a fórmula extensamente hidrolisada de caseína e a parcialmente hidrolisada de proteínas do soro exerciam efeito protetor mais evidente, em especial na prevenção do eczema atópico. Outro achado interessante é que, em relação à asma, não foi constatado nenhum efeito preventivo. Como conclusão, o estudo GINI mostrou que diferentes hidrolisados podem ter diferentes efeitos na prevenção das doenças atópicas. Novos estudos são necessários para avaliar esse efeito protetor a longo prazo. Nestlé Nutrition Institute Assim, conclui-se que, até o momento, as fórmulas hidrolisadas mostram benefícios na prevenção das doenças alérgicas em vários estudos, principalmente quando utilizadas por pacientes de risco para atopia. O efeito é mais evidente em relação à prevenção do desenvolvimento de eczema atópico. Embora essas intervenções geralmente sejam dirigidas para pacientes do grupo de risco para atopia, Von Berg salienta que programas de prevenção primária poderiam ser desenvolvidos não só para grupo de risco para atopia mas também para crianças da população geral, já que cerca de 50% das crianças alérgicas são de famílias sem história de atopia ou nas quais o risco genético não é avaliado 48. Em relação às fórmulas de aminoácidos para prevenção de alergia, não há estudos que avaliam esses aspectos. Quanto à fórmula de soja, é consenso que esta não deve ser recomendada para prevenção de AA em crianças de risco 49. INTRODUÇÃO DA ALIMENTAÇÃO COMPLEMENTAR Em relação à introdução da alimentação complementar na prevenção da doença atópica, muitos estudos têm preconizado que essa deve ocorrer de forma tardia, após os 6 meses de vida da criança. A European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) recomenda que se retarde a in- 15

18 trodução da alimentação complementar para até 4 a 6 meses de idade, tanto em crianças amamentadas ao seio como naquelas que usam fórmula à base de leite 28. A American Pediatric Association (APA) também recomenda essa época para introdução da alimentação complementar, orientando que o leite de vaca total deve ser introduzido só aos 12 meses de idade 29. Além disso, a APA também orienta para crianças com risco para atopia o retardo da introdução de alimentos alergênicos, da seguinte forma: ovo após 2 anos de idade; castanhas, amendoim e peixe após 3 anos de idade. Essa orientação é baseada em estudos que apresentam limitações. Desde então, outros estudos têm avaliado tais condutas, com diferentes resultados. No estudo de Kajosaari o retardo da introdução de sólidos até 6 meses de idade não mostrou eficácia sobre a incidência de dermatite atópica ou AA no seguimento de cinco anos 50. Em outro estudo prospectivo com crianças desde o nascimento até 2 a 4 anos, havia mais dermatite atópica e não asma em crianças que recebiam quatro ou mais alimentos sólidos, em comparação com nenhum sólido antes dos 4 meses de idade 51. Essa diferença se manteve quando as crianças foram avaliadas aos 10 anos 52. Além desses estudos, houve em 2005 a revisão de Prescott e Tang das recomendações australianas para prevenção de alergia. O estudo incluía estratégias para evitar inalantes e alimentos precocemente introduzidos na dieta, com poucas evidências de eficácia 53. Com base em novas evidências, seria desejável uma mudança do tempo de introdução de alimentos para 4 meses, mantendo-se o aleitamento materno durante o período em que esses novos alimentos são incluídos. Quando o aleitamento não é possível, o uso de fórmulas hidrolisadas parece conferir um efeito protetor, em comparação ao leite normal. Assim, até que sejam disponíveis mais dados que justifiquem o retardo da introdução de alimentos, é muito difícil justificar esta conduta. Uma revisão sistemática publicada em 2006 concluiu que há dificuldades na avaliação de estudos sobre a introdução precoce de alimentação complementar e o desenvolvimento de doenças atópicas, por problemas metodológicos dos estudos avaliados 54. Outros fatos que sugerem a ineficácia do retardo da introdução de alérgenos alimentares na dieta da criança são o aumento da alergia ao amendoim nos países onde essa conduta foi instituída 55,56 e os dados de alguns estudos de coorte com seguimento prolongado. Um deles é o estudo alemão multicêntrico denominado Influence of Life-style Related Factors on the Immune System and the Development of Allergies in Childhood (LISA), que analisou crianças de uma coorte seguida desde o nascimento e avaliada aos 6 anos. O objetivo era avaliar a eficácia do retardo da introdução de sólidos no desenvolvimento de doenças atópicas. Após a análise, o estudo LISA não en- 16 Nestlé Nutrition Institute

19 controu evidências que dessem apoio a essa associação 57. Um position paper do ESPGHAN publicado em 2008 afirma que é desejável a manutenção por 6 meses do aleitamento materno exclusivo e que a alimentação complementar poderia não ser introduzida antes de 17 semanas e todas as crianças poderiam iniciar alimentação complementar com 26 semanas 58. O estudo de Prescott et al., já comentado nesta revisão, enfoca o papel da introdução de alimentos sólidos no período crítico para indução de tolerância, ressaltando a necessidade de manutenção do aleitamento materno nesse período de inserção de novos alimentos. Tal conduta propiciaria, inclusive, um estímulo para o desenvolvimento de uma flora intestinal adequada necessária para a indução de tolerância 34. Pelas diferenças entre os guidelines, é fundamental a realização de novos estudos bem controlados para que se atinja um consenso quanto ao tempo adequado para introdução de sólidos na alimentação da criança e sua relação com a prevenção da AA. MUDANÇAS NA DIETA DAS CRIANÇAS PARA PREVENÇÃO DE DOENÇAS ATÓPICAS Muitas tentativas têm sido realizadas com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de doenças atópicas nas crianças. O uso de ômega 3 e ômega 6 foi analisado no estudo de Almmqvist et al., com o objetivo de avaliar se tal conduta poderia alterar a evolução para doença atópica 59. Neste estudo houve suplementação de ômega 3 com concomitante redução de ômega 6 na dieta das crianças, avaliando-se a presença de doença atópica aos 5 anos. Ao final, os autores concluem que essa conduta não interferiu no desenvolvimento de atopia e asma. Outra conduta dietética avaliada foi o papel da dieta mediterrânea no desenvolvimento de asma e outras doenças alérgicas. Chatzi et al. avaliaram áreas rurais da região de Creta, incluindo crianças e adolescentes de 7 a 18 anos, quanto à dieta e à presença de doenças alérgicas. A dieta nessa região é bastante rica em frutas, vegetais e castanhas produzidas localmente. Na avaliação, os autores concluem que a dieta mediterrânea aqui descrita poderia ter um papel na prevenção de doenças alérgicas respiratórias e um dos possíveis efeitos seria a presença de antioxidantes, que poderiam interferir na expressão de doenças alérgicas 60. Há necessidade de estudos bem desenhados e controlados para avaliar a real eficácia de tais dietas na prevenção destas doenças, em especial da AA. PROBIÓTICOS E PREBIÓTICOS A microbiota intestinal parece representar um importante papel no desenvolvimento da TO aos alimentos. Manipulações dessa microbiota podem constituir importante intervenção na prevenção e no tratamento da AA 61. Nestlé Nutrition Institute 17

20 Probióticos e prebióticos usados separadamente ou em associação (simbióticos) podem auxiliar no desenvolvimento de uma microflora tolerogênica, interferindo assim no desenvolvimento da AA e mesmo de outras doenças alérgicas. Prebióticos são componentes alimentares não digeríveis, em geral oligossacarídeos, que beneficiam o hospedeiro por estimular o crescimento de bactérias não patogênicas da microflora intestinal. Revisão sistematizada da Cochrane, desenvolvida em 2007, avaliou sete estudos randomizados ou quase randomizados 62. Moro et al. avaliaram o uso de prebióticos em crianças de risco e detectaram redução do eczema aos 6 meses de idade (RR de 0,42) 63, e Ziegler et al. avaliaram crianças não selecionadas por risco de alergia e não detectaram a eficácia dessa medida na redução do eczema aos 4 meses de idade (RR de 1,62) 64. Uma metanálise desses estudos não mostrou diferença no eczema e destacou a heterogeneidade entre ambos para análise. Estes e outros cinco estudos mostraram que havia insuficiente evidências para o uso de prebióticos na prevenção de doenças atópicas, já que o único estudo que mostrou benefício apresentava número pequeno de crianças. Em relação aos probióticos, trata-se de microorganismos que preenchem a definição sugerida pela reunião conjunta de experts da WHO e da Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO), realizada em 2002, que consiste em: Probióticos são organismos vivos administrados em quantidade adequada, os quais conferem um efeito benéfico à saúde do hospedeiro 65. Alguns critérios são utilizados para definição de um microorganismo como probiótico 66 : origem humana; não patogênico; resitência a processamento; estabilidade à secreção ácida e biliar; adesão à célula epitelial; habilidade para persistir no TGI; habilidade para influenciar atividade metabólica local. Os principais microorganismos bacterianos considerados como probióticos são aqueles dos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium, além de Escherichia, Enterococcus e Bacillus. O fungo Saccaromyces boulardii também tem sido considerado como probiótico. Outros microorganismos frequentemente adicionados à alimentação infantil tais como Lactobacillus bulgaricus e Streptococcus thermophilus não são definidos como probióticos, pois não preenchem os critérios acima expostos. Apesar dessa restrição, muitos pesquisadores os consideram como probióticos, pois apresentam efeitos benéficos à saúde humana 67. Em relação à quantidade adequada para exercer efeito benéfico, a dose recomendada pelo Natural Health Products Directorate of Canada é de 5 bilhões de unidades formadoras de colônias por dia ( UFC/dia), pelo menos utilizada por cinco dias. Embora esta seja a dose preconizada, os estudos que avaliam 18 Nestlé Nutrition Institute

21 efeitos terapêuticos apresentam doses variáveis, de 10 6 a 10 9 UFC 68. O conhecimento da importância da flora intestinal como um mecanismo ativo de controle de processos infecciosos e de modulação da resposta imunológica estimulou a procura por medidas de tratamento e prevenção de doenças baseados na restauração da flora intestinal ideal 69. Atualmente já é conhecido que a flora de crianças alérgicas difere daquela de crianças não alérgicas, e tal observação sugere que estratégias de reestruturação dessa flora, seja através de medidas de reposição de microorganismos benéficos à saúde, seja através de substâncias que auxiliam sua manutenção, podem ser úteis na prevenção das doenças alérgicas. O papel dos probióticos na prevenção das doenças alérgicas, em especial da AA, tem motivado vários estudos, analisados de forma sistemática em revisão da Cochrane de Nesta, foram avaliados estudos randomizados ou quase randomizados, num total de aproximadamente 12 trabalhos. Entre esses, seis avaliaram como resultado a presença de doença alérgica, incluindo crianças. Mas os resultados correspondem a crianças, em consequência de várias perdas de pacientes durante o seguimento. O fato de alguns estudos apresentarem perdas significantes de pacientes já compromete a análise. Em cinco desses estudos, com um total de pacientes, observouse significativa redução do eczema, mas havia grande heterogenidade entre os Nestlé Nutrition Institute trabalhos analisados. Quando a análise se restringiu apenas a eczema atópico, observou-se semelhança em relação ao eczema em geral. Em conclusão, não há dados suficientes para a indicação de probióticos na prevenção de doenças atópicas, embora exista a possibilidade de ação no que se refere ao eczema. Mesmo em relação a este possível benefício, nem todos os estudos apresentaram resultados convincentes. Há, portanto, a necessidade de novos estudos para reprodutibilidade desse efeito. Nesta revisão, foram apresentados dados recentes da literatura sobre o estado da arte na prevenção de doenças alérgicas, em especial de AA. Embora ainda haja muito a fazer em termos de novos estudos longitudinais para avaliação da eficácia dessas medidas a longo prazo, pode-se resumir algumas conclusões, tais como: Até o momento, não há evidências de que a restrição da dieta materna durante a gravidez tenha algum benefício na prevenção da doença alérgica da criança. A mesma conclusão se aplica a essa restrição durante a lactação, com a possível exceção do eczema atópico, mas há necessidade da confirmação desses benefícios a longo prazo. Para todas as crianças, são indiscutíveis os benefícios tanto precoces quanto tardios do aleitamento materno pelo menos até 6 meses de idade no desenvolvimento de doenças crônicas do adulto. 19

22 Para crianças de risco para doenças alérgicas, há evidências dos benefícios do aleitamento materno durante pelo menos 6 meses de vida, independentemente da associação de sólidos durante esse período. Nas crianças de risco nas quais não haja possibilidade de aleitamento materno, o uso de hidrolisados apresenta benefícios na prevenção da doença atópica, em especial do eczema atópico, em comparação às fórmulas à base de proteínas intactas do leite de vaca. Estudos comparativos dos hidrolisados mostraram que nem todas as fórmulas do gênero têm o mesmo efeito e apontaram a superioridade da fórmula extensamente hidrolisada em relação à parcialmente hidrolisada. Há necessidade de estudos para avaliação dos efeitos benéficos a longo prazo. Atualmente não há evidências de que o retardo na introdução de sólidos tenha um efeito protetor significante contra o desenvolvimento de doenças alérgicas. Alguns estudos sugerem benefícios da introdução da alimentação complementar entre 4 e 6 m de idade na vigência do leite materno para indução de tolerância oral. Estudos posteriores são necessários para determinar a época ideal para introdução da alimentação complementar, de forma a assegurar benefícios contra o aparecimento dessas doenças. Os benefícios da introdução de alimentos como o trigo entre 4 e 6 meses de idade sobre o desenvolvimento de doenças crônicas pode trazer novos conhecimentos a respeito da indução de TO nesse período de introdução da alimentação complementar. Em relação a modificações da dieta da criança com adição de antioxidantes ou uso de ômega 3 e ômega 6, até o momento não há dados suficientes para adoção destas medidas. Embora racionalmente os probióticos e prebióticos possam interferir na qualidade da microflora intestinal, não há evidências suficientes para a inclusão dessas estratégias na prevenção das doenças alérgicas. Novos estudos são necessários para confirmar o possível papel dos probióticos na redução da prevalência de eczema em crianças de risco para doenças alérgicas. PREVENÇÃO TERCIÁRIA DA ALERGIA ALIMENTAR A prevenção terciária da AA se refere ao tratamento da doença estabelecida e engloba alguns pontos fundamentais, que devem ser seguidos para adequado tratamento do paciente: Esclarecimento ao paciente, à família e à escola sobre a doença e os riscos. Exclusão do alimento desencadeante de alergia. Dieta de substituição que seja palatável e assegure adequado crescimento e desenvolvimento. Orientação quanto a um plano de tratamento para casos de emergência. 20 Nestlé Nutrition Institute

23 Nos pacientes anafiláticos, orientação sobre o uso de adrenalina IM. Conhecimento de termos correlatos ao alimento excluído. Orientação sobre a leitura de rótulos. A educação do paciente e dos familiares em relação à doença é de fundamental importância, já que auxilia na adesão ao tratamento e possibilita o esclarecimento de dúvidas. Deve ser enfatizada a evolução da doença, que depende do tipo de alimento envolvido. Para que as orientações acima possam ser cumpridas, Venter & Meyer 71 propõem o conhecimento de vários pontos relativos à doença, tais como: Qual nível de restrição do alimento é necessário? Para isso é preciso conhecer: O alimento envolvido. O tipo de mecanismo imunológico envolvido na reação. As características da proteína alergênica. A história natural da alergia ao alimento. O estado nutricional do paciente. Compreensão da rotulagem dos alimentos. O tipo de alimento envolvido pode orientar o médico sobre o risco de anafilaxia e a evolução da doença. É bem conhecido o risco apresentado por alimentos como frutos do mar e castanhas em relação à anafilaxia, assim como a não associação com esta manifestação clínica nos casos não mediados por IgE. Nos casos anafiláti- Nestlé Nutrition Institute cos, a prescrição do uso da adrenalina autoinjetora é essencial, bem como a orientação dos familiares e pacientes sobre a forma de utilizá-la. Em relação à leitura de rótulos, muitos familiares não estão atentos aos termos relacionados ao alimento ofensor, conforme mostrado por estudo realizado por Binsfeld et al. em nosso meio 72. Neste estudo, apesar de 79% dos cuidadores apresentarem nível de escolaridade médio ou superior, apenas cerca de 50% faziam leitura habitual da rotulagem e somente 26% relacionaram a caseína ao LV. Vale ressaltar que muitos pacientes eram anafiláticos e que em todos os retornos eram feitas orientações educacionais aos cuidadores e pacientes. Quais as possíveis implicações da dieta de substituição no estado nutricional? Adequação do consumo de nutrientes. Interferências dos hábitos nutricionais familiares. Presença de nutrientes importantes no alimento eliminado. Substituições adequadas quanto aos nutrientes excluídos. O conhecimento da rotina alimentar da família é de extrema importância na orientação nutricional dos pacientes. As adequações que impõem restrição alimentar para os pacientes devem contemplar substituições agradáveis, adequadas nutricionalmente e passíveis de preparo pela família. Também se deve observar que refeições fora do 21

24 domicílio podem representar riscos aos anafiláticos, em conseqüência de preparo compartilhado com produtos lácteos ou mesmo da ingestão de pequenas doses do alimento excluído em outros alimentos. Durante dietas de exclusão, há risco nutricional a pacientes não adequadamente orientados para substituições de mesmo valor nutricional 73. Um exemplo desse risco é a exclusão de LV em pacientes sem o hábito de consumo de vegetais, grãos e frutas que podem auxiliar na reposição do cálcio. Nesses casos, atenção especial deve ser dada à possibilidade de prescrição medicamentosa deste elemento, de forma adequada para sua biodisponibilidade. Em relação à terapêutica de substituição alimentar, tomaremos como exemplo a dieta de exclusão do LV, já que é a AA mais comum e necessita orientação adequada do pediatra ou especialista. TRATAMENTO DIETÉTICO DA ALERGIA AO LEITE DE VACA A alergia às proteínas do leite de vaca (APLV) afeta cerca de 2,5% das crianças, e a grande maioria dos pacientes apresenta sintomas no primeiro ano de vida 74. Cerca de 10% desses pacientes podem apresentar sensibilização à carne bovina, mas apenas 0,1% a 1% desenvolvem alergia a este alimento, em geral à albumina sérica bovina 75. Essa proteína é degradada pelo calor, e quando a carne é bem cozida pode ser tolerada pelos pacientes. Para adequada escolha do substituto do LV, devem ser considerados: idade do paciente; tipo de mecanismo fisiopatológico envolvido; manifestações clínicas apresentadas; estado nutricional do paciente; aceitação da fórmula; condições socioeconômicas para aquisição. PACIENTES COM IDADE MENOR QUE 6 MESES. Nestes pacientes, a recomendação dos principais guidelines é de: Crianças em aleitamento materno: LM com dieta de exclusão do LV por parte da mãe. Crianças com impossibilidade de aleitamento materno: fórmula de proteínas do LV extensamente hidrolisada, com seguimento cuidadoso para decisão de quando decidir pela reintrodução 40,41,76. Avaliar frequentemente e em caso de não ganho adequado de peso, considerar fórmula elementar. É importante salientar que nesta idade não estão indicados: Leites de outros mamíferos, como cabra, devido ao risco de reações cruzadas e inadequação quanto a folatos 77. Outros mamíferos, como camela e mula, também não devem ser indicados, pela diferente composição do leite em relação aos humanos 78. Fórmula à base de soja, pelo risco de sensibilização, que pode alcançar cerca de 10% dos pacientes com 22 Nestlé Nutrition Institute

25 mecanismo mediado por IgE e 60% daqueles não mediados por IgE 79,80. Além disso há inadequação nutricional da soja nesta faixa etária. PACIENTES COM IDADE MAIOR QUE 6 MESES. Nesta faixa etária, a indicação é a mesma (fórmula extensamente hidrolisada), para os casos IgE não mediados, porém nos casos mediados por IgE, a soja pode ser utilizada. Nos casos com reações não mediadas por IgE o risco de sensibilização à soja é grande, indicando-se fórmulas extensamente hidrolisadas ou elementares. Na presença de acometimento de estado nutricional, a fórmula elementar pode ser indicada. PACIENTES COM ANAFILAXIA. Este é um grupo de pacientes que necessita de atenção especial. Como mesmo as fórmulas extensamente hidrolisadas podem causar reações alérgicas em alguns pacientes, o guideline australiano considera que nessas crianças a indicação deveria ser de fórmula elementar, com aminoácidos, para segurança dos pacientes 81. Esse mesmo consenso considera, também, a fórmula de aminoácidos para tratamento dietético de esofagite eosinofílica 81. CONCLUSÃO O tratamento da APLV inclui a dieta de restrição, que, embora represente o cerne do tratamento, se não adequadamente elaborada pode ter sérias conseqüências à qualidade de vida das crianças e seus familiares. Na instituição da dieta de restrição, se possível deve ser feita uma prescrição conjunta com profissionais da nutrição para que se evitem deficiências nutricionais, como a de cálcio. O seguimento regular desses pacientes permite reconhecer o momento adequado para reavaliação e reintrodução do leite, durante a evolução. Referências bibliográficas 1. BRANUM AM, LUKACS SL. Food allergy among US children: trends in prevalence and hospitalizations. CDC/NCHS, National Health Interview Survey, at acessed September 9th, SAMPSON HA. Food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111:S SAMPSON HA. Food Allergy: Immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103: Nestlé Nutrition Institute 4. MOWAT AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol. 2003; 3: CHEHADE M, MAYER L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115: STROBEL S, MOWAT AM. Oral tolerance and allergic response to food proteins. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006; 6: CARIO E. Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa: Toll-like receptors and NOD2. Gut. 2005; 54: