PUC GO. Revisão sistemática: as principais complicações do acidente botrópico. Systematic review: the main complications of accident bothropic

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1 e vs PUC GO ISSN X Revisão sistemática: as principais complicações do acidente botrópico Systematic review: the main complications of accident bothropic Karla Camargo dos Santos,1, Mariana Miranda de Almeida 1, Anita de Moura Pessoa 2, Vera Aparecida Sadd 3, Nelson Jorge da Silva Júnior 3 1 Pontifícia Universidade Católica de Goiás Escola de Ciências Médicas, Farmacêuticas e Biomédicas Programa de Pós-Graduação em Ciências Ambientais e Saúde Avenida Universitária, 1069 Setor Universitário CEP Goiânia GO 2 Universidade Federal de Goiás Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia e Biodiversidade Rua 235, s/n Setor Universitário CEP Goiânia GO 3 Pontifícia Universidade Católica de Goiás Programa de Pós-Graduação em Ciências Ambientais e Saúde Escola de Ciências Médicas, Farmacêuticas e Biomédicas Avenida Universitária, 1440 Setor Universitário CEP Goiânia - GO Resumo: Os acidentes ofídicos representam grave problema de saúde pública nas regiões tropicais devido à sua elevada incidência e morbimortalidade, especialmente os causados por jararacas O presente artigo teve por objetivo conhecer, por meio de revi são da literatura, as principais complicações dos acidentes botrópicos Foi realizada uma revisão sistemática através da análise de artigos científicos sobre o tema, com artigos de revisão, originais e casos clínicos escritos nos idiomas português, inglês datados entre o período de 2004 a 2015 O veneno botrópico é uma mistura de peptídeos e proteínas farmacologicamente ativas, que induzem sintomas clássicos, aliado às frequentes infecções locais, trazendo diversas complicações a vítima O veneno da jararaca fica armazenado no local da picada, causando forte lesão proteolítica com complicações locais como a dor, o edema, equimoses, bolhas, necrose, abscessos, celulite, erisipela, síndrome compartimental e déficit funcional e nas sistêmicas: a hemorragia, nefrotoxicidade, choque circulatório e insuficiência renal aguda Palavras-chave: Acidentes com serpentes Bothrops Complicações Abstract: Snakebites pose serious public health problem in the tropics because of its high incidence and mortality, especially those caused by pit vipers This study intended to know, through literature revisal, the main complications of Bottrop s accidents A systematic review was performed by analyzing scientific papers on the subject, with review articles, case reports and documents written in Portuguese, English dating from the period 2004 to 2015 Bottrop s venom is a mixture of pharmacologically active peptides and proteins, which induce classic symptoms, combined with the frequent local infections, bringing several complications the victim In bothropic accidents, the venom is retained at the bite site, causing strong proteolytic injury with local complications such as pain, swelling, bruising, blisters, necrosis, abscesses, cellulitis, erysipelas, compartment syndrome and functional deficit, and in systemics: the hemorrhage, nephrotoxicity, circulatory shock and acute renal failure Keywords: Accidents with snakes Bothrops Complications Autor correspondente: anitampessoa@gmailcom Recebido: janeiro, 2016 Aceito: fevereiro, 2016 Publicado: outubro, 2016 Este artigo está licenciado com uma Licença Creative Commons Atribuição Sem Derivações 40 CC BY-NC-ND

2 INTRODUÇÃO ção da picada, da idade e, especialmente, do tempo decorrido entre o acidente e o atendimento médico, fato Estima-se que anualmente ocorram cerca de 2,5 milhões de acidentes com serpentes em todo o mundo, onde dos casos evoluem para sérias complicações e para mortes 1 Nos últimos 10 anos (2003 a 2013), foram notificados cerca de acidentes ofídicos no Brasil, e 90% atribuídos a serpentes do gênero Bothrops, que representa o grupo das jararacas, evidenciando assim sua grande relevância na área médica 2 Pertencentes à família Viperidae, as jararacas compreendem um grupo de aproximadamente 30 espécies, e estão distribuídas por todo o território nacional, dentre esse grupo, as principais espécies são: Bothrops atrox (encontrado na Amazônia, principalmente, em beiras de rios e igarapés); Bothrops erythromelas (abundante nas áreas litorâneas e úmidas da região Nordeste); Bothrops jararaca (grande capacidade adaptativa, ocupa e coloniza áreas silvestres, agrícolas e periurbanas, sendo a espécie mais comum da região Sudeste); Bothrops jararacussu (é a espécie que pode alcançar maior comprimento - até 1,8m - e a que produz maior quantidade de veneno dentre as serpentes do gênero, predominante no Sul e Sudeste); Bothrops moojeni (principal espécie dos cerrados, capaz de se adaptar aos ambientes modificados, com comportamento agressivo e porte avantajado); e Bothrops alternatus (vive em campos e outras áreas abertas, desde a região Centro-Oeste até a Sul) 3 As serpentes jararaca são mais ativas no período da noite, e durante os meses quentes As fêmeas grávidas tendem a se manter áreas onde conseguem se termorregular e se proteger As fêmeas tendem a ser maiores e mais volumosas que os machos Para se aquecer as jararacas utilizam o calor da superfície do solo durante a noite 4 O veneno desse grupo pode induzir efeitos fisiopatológicos graves, incluindo distúrbios hemostáticos que podem causar coagulopatias, alterações das funções plaquetária, plaquetopenia, além dos efeitos locais proteolíticos, com perda tecidual como a sequela mais significativa, geralmente acompanhado de infecções secundárias 5 O quadro clínico desenvolvido pela vítima depende da quantidade de veneno inoculado, da localiza- esse que pode acarretar na complicação do acidente 6 Diante da importância que o acidente botrópico representa em nosso meio, com agravantes clínicos importantes, o presente artigo teve por objetivo conhecer, por meio de revi são da literatura, as principais complicações dos acidentes causados por jararacas MATERIAL E MÉTODOS O presente trabalho trata-se de uma revisão sistemática através da análise de artigos científicos sobre o tema, utilizando para tal fim os endereços LILACS, SCIELO, BIREME, GOOGLE ACÂDEMICO, e as Bibliotecas da Pontifícia Universidade Católica de Goiás e Universidade Federal de Goiás com os seguintes descritores: Acidentes com serpentes, Veneno Bothrops e Complicações Bothrops Foram considerados artigos de revisão, artigos originais e casos clínicos escritos nos idiomas português, inglês e espanhol datados entre o período de 2004 a 2015 Foram excluídos artigos cujos textos não se referenciavam ao tema A etapa seguinte consistiu da leitura na íntegra dos artigos identificados e selecionados, focando no tipo de estudo e as complicações Os resultados obtidos das pesquisas foram estruturados de forma resumida, objetivando abranger todas as informações consideradas importantes para o tema proposto, e posteriormente realizada a análise e interpretação das informações para discussão e descrição do texto final RESULTADOS Foram encontrados 72 artigos sobre o tema, e após a leitura dos resumos, 38 foram excluídos por não tratarem diretamente do assunto, resultando assim em 34 artigos para leitura geral A Tabela 1 apresenta os trabalhos analisados para essa revisão sistemática a partir do ano de 2004 Dentre os selecionados, 12 ressaltam sobre as complicações locais e sistêmicas do veneno da jararaca, que é o objetivo deste estudo, desmembrados em nove artigos científicos, uma dissertação, uma monografia e um livro O conjunto de obras reflete questões sobre as complicações do veneno da jararaca, o que tem tornado foco de atenção para a clínica e saúde pública em geral 72

3 Tabela 1 Síntese dos estudos encontrados na revisão sistemática sobre as principais complicações do acidente botrópico Autores Ano Tipo Periódico Titulo OLIVEIRA, F N Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical Accidents caused by Bothrops and Bothropoides in the State of Paraiba: epidemiological and clinical aspects CABRAL, M A F Monografia Universidade de Brasília Estudos dos potenciais terapêuticos do veneno da serpente Bothrops Jararaca FRANÇA, F O S & MÁLAQUE, C M S Livro Animais peçonhentos no Brasil: biologia, clínica e terapêutica dos acidentes Acidente botrópico MAROTTA, A M et al Revista Biociência Insuficiência renal aguda após acidente botrópico: um relato de caso CINTRA, C A et al Enciclopédia Biosfera, Centro Científico Conhecer Acidentes ofídicos em animais domésticos Enciclopédia Biosfera, JORGE, MT et al Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene Failure of chloramphenicol prophylaxis to reduce the frequency of abscess formation as a complication of envenoming by Bothrops snakes in Brazil: a double blind randomized controlled trial COSER, A et al Rev Ciênc Méd Biol Acidentes ofídicos nas mesorregiões do estado de Santa Catarina PAULA, R C M F Dissertação Universidade de São Paulo São Paulo Perfil epidemiológico dos casos de acidentes ofídicos hospital de doenças tropicais de Araguaína - TO (Triênio ) BUCARETCHI, F et al Clinical Toxicology Compartment syndrome after Bothrops jararaca snakebite: monitoring, treatment, and outcome MARTINES, M S et al PlosOne Effects of Schizolobium parahyba Extract on Experimental Bothrops Venom-Induced Acute Kidney Injury SANTOS, M F L et al J Bras Nefrol Insuficiência renal aguda em acidentes ofídicos por Bothrops sp e Crotalus sp: revisão e análise crítica da literatura CASTRO, I et al Toxicon Bottrop s venom induces direct tubular renal injury: role for lipid peroxidation and prevention by antivenom Foi observado nesses artigos da tabela 1, que alguns autores citavam tanto as complicações locais como as sistêmicas Assim desses 12 artigos examinados, as complicações locais representaram 85,7% e as sistêmicas 64,2% dos casos relatados, separados em seis categorias básicas (Tabela 2) Tabela 2 Tipos de complicações nos acidentes botrópicos Tipos de complicações Quantidade citadas Necrose 8 Infecção local 3 Síndrome compartimental 4 Déficit funcional 1 Insuficiência Renal Aguda 5 Hemorragia 2 73 TOTAL 23

4 DISCUSSÃO Os venenos de serpentes estão dentre os mais complexos produtos conhecidos, contendo 20 ou mais componentes diferentes, com uma grande variedade de enzimas (fosfolipases A2, metaloproteinases, serinoproteinases, L-aminoácido oxidases, entre outros), e uma parte não proteica (composta por carboidratos, lipídeos, metais, aminoácidos livres, nucleotídeos, entre outros) 7 Nas jararacas, mais de 90% do peso seco do veneno é constituído por uma mistura de variados peptídeos e proteínas farmacologicamente ativas que induzem uma grande diversidade de sintomas nos pacientes acidentados e auxiliam a digestão de uma presa não triturada 5,8-10 As toxinas do veneno botrópico são responsáveis pelos efeitos locais e sistêmicos sobre os sistemas hemostático e cardiovascular Estão envolvidas nesta ação, aminas biogênicas pré-formadas do tipo histamina, peptídeos de baixo peso molecular e proteínas como a fosfolipase A, esterases, proteases, enzimas liberadoras de cininas (calicreínas, cininogenases) e lectinas Diversas toxinas do veneno têm atividade indireta, induzindo ou liberando potentes autacóides, como a bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos e prostaciclinas O veneno botrópico possui também capacidade de ativar fatores de coagulação sanguínea, ocasionando consumo de fibrinogênio e formação de fibrina intravascular, induzindo frequentemente a incoagulabilidade sanguínea 5 As metaloproteinases são hidrolases do tipo endopeptitases que dependem da ligação com um metal, geralmente o zinco, em seu sítio catalítico para a manifestação das atividades enzimáticas são responsáveis pela mionecrose no local da picada, hemorragias e reações inflamatórias, sendo classificadas em quatro grupos conforme seus domínios estruturais: P-I, PII, PIII e P-IV 5,14 O grupo P-I apresenta somente o domínio metaloprotease, com cerca de 24K de massa molecular e pouca ou nenhuma atividade hemorrágica O grupo P-II apresenta além do domínio metaloprotease, o domínio desintegrina O grupo P-III é considerado como o de maior atividade hemorrágica, apresentando domínio tipo desintegrina e um domínio rico em cisteína e finalmente, o grupo P-IV com os domínios tipo desintegrina, rico em cisteína e lectina tipo-c 5 As enzimas da metaloproteinases são os principais fatores hemorrágicos causadores dos mais drásticos efeitos provocados pelo veneno e, por isso, são geralmente chamados de fatores hemorrágicos 4 A hemorragia local desencadeada por metaloproteinases presentes nos venenos das serpentes, é uma das características mais importantes do envenenamento O mecanismo pelo qual a hemorragia é desencadeada no local da picada tem participação de dois eventos que parecem estar fortemente relacionados: a degradação enzimática da membrana basal e também o efeito direto sobre as células endoteliais dos capilares As serinoproteases são enzimas capazes de hidrolisar ligações peptídicas utilizando mecanismos covalentes de catálise, através de uma tríade de resíduos formada por histidina, ácido aspártico e serina (His, Asp e Ser) A organização desses resíduos em uma conformação espacial gera um sítio catalítico muito bem caracterizado, que define esse grupo de proteases 17 Em função da atividade catalítica, agem no sistema de coagulação sanguínea, promovendo alterações na hemostasia, o que pode contribuir para uma hemorragia local e sistêmica 18 As serinoproteases presentes no veneno botrópico são caracterizadas como enzimas que tem atividade do tipo trombina e de maneira geral afetam a cascata de coagulação pela ativação dos componentes sanguíneos envolvidos na coagulação, fibrinólise e agregação plaquetária e também pela degradação proteolítica das células, causando um desequilíbrio no sistema hemostático da presa 19,10 A trombina libera os fibrinopeptídeos A e B do fibrinogênio convertendo-o a fibrina A trombina também intervém no processo hemostático, agindo como ativadora de componentes da cascata de coagulação 14 As fosfolipases são proteínas importantes em uma série de atividades celulares, já que hidrolisam fosfolipídios de membrana, gerando precursores de mensageiros como prostaglandinas, tromboxanas, leucotrienos e outros importantes mediadores de fenômenos fisiológicos envolvidos, principalmente, em processos inflamatórios 11 As fosfolipases A 2 (PLA 2 ) presentes nos venenos de serpentes apresentam diversos efeitos fisiológicos como neurotoxicidade, miotoxicidade, hipotensão e hemorragia interna, atividade antiplaquetária, anticoagulante e inflamatória, no en- 74

5 75 tanto, nem todas apresentam todos esses efeitos Elas catalisam a hidrólise na ligação 2-acil éster de fosfolipídios, liberando como produtos os lisofosfolipídios e ácidos graxos livres 15 O processo de fosfolipases resulta na liberação do ácido araquidônico, precursor de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, iniciando uma série de reações inflamatórias As PLA apresentam efeito anticoagulante pela hidrólise e destruição da superfície de membrana necessária para a formação do complexo de coagulação 20 Iniciam a cascata inflamatória pelo aumento da permeabilidade microvascular com recrutamento de leucócitos para os tecidos e liberação de mediadores inflamatórios, iniciando desordens inflamatórias locais e sistêmicas em humanos Além de modificar a microviscosidade da fase lipídica da bicamada hidrofóbica de membranas, afetando a atividade funcional de enzimas ligadas à membrana 21 As desintegrinas são peptídeos de baixo peso molecular, ligando às integrinas, proteínas de superfície celular responsáveis pela proliferação, diferenciação e ativação celular, impedindo que as integrinas para se acoplarem a outras células, podendo bloquear o principal receptor de fibrinogênio mediador da associação plaquetária induzida por colágeno e por adenosina difosfato 3, 17 A mionecrose presente na picada de cobra pode ser causa direta da ação de PLA miotóxicas em membranas plasmáticas das células musculares ou causa indireta da ação de metaloproteinases hemorrágicas que degeneram vasos e causam isquemia e desorganizam os fosfolipídios, induzindo influxo de Ca 2+ agindo na membrana sarcoplasmática 8 No acidente botrópico, as manifestações locais, se evidenciam nas primeiras horas após a picada, com a presença de edema, dor, eritema e equimose que progride ao longo do membro acometido Esses sintomas podem ter sido provocados tanto pela ação do veneno, quanto pela infecção local As marcas de picada nem sempre são visíveis, assim como o sangramento nos pontos de inoculação das presas, além disso, as bolhas com conteúdo seroso ou sero hemorrágico podem surgir na evolução e dar origem à necrose cutânea Efeitos do veneno como por exemplo, anticoagulantes, neurotóxicos, miotóxicos, vasculotóxicos e proteolíticos, podem gerar complicações severas e irreversíveis 27 As principais complicações locais são: abscesso, necrose e síndrome compartimental 11 O abscesso, a celulite e erisipela podem ser observados no local da inoculação, e estas infecções são frequentes, devido às condições propícias ao crescimento bacteriano provocado pela reação inflamatória aguda, assim como pela presença de abundante flora bucal nas serpentes constituída por grande número de bactérias anaeróbicas e gram-negativas 28,11 Quanto a necrose, sua incidência é bastante variável (de 1 a 20,6%) geralmente limitada ao tecido subcutâneo, podendo comprometer estruturas mais profundas como tendões, músculos e ossos A intensidade e a extensão da necrose estão fortemente ligadas à utilização de torniquetes e à demora entre o acidente e a administração da soroterapia 29 Em casos extremos pode ser necessária a amputação de parte do membro acometido 22 As picadas em extremidades como os dedos tem maior risco de apresentarem necrose que evoluem para grangrena 30 Sobre a síndrome compartimental, ela é definida como o aumento da pressão dentro de um compartimento fechado, por onde transcorrem músculos, nervos e vasos, comprometendo a circulação sanguínea regional, resultando em anormalidades da função neuromuscular Além disso, ela é considerada uma complicação rara, porém quando ocorre é precoce e necessita de rápida intervenção A fisiopatologia da síndrome compartimental induzida pelo veneno difere da do trauma, o que resulta a partir de um aumento da pressão dentro do compartimento afetado Além disso, ela é caracterizada por dor intensa (desproporcional ao trauma), ausência de sintomas neurológicos, distúrbios moderados no músculo perfusão, e pressões moderadamente elevadas compartimento (30-40 mmhg), onde a taxa de absorção de veneno varia de acordo com a região da picada (por exemplo, membros, tronco ou cabeça) e do tipo de tecido no qual o veneno é introduzido (por exemplo, intradérmica, subcutânea, ou muscular) 31 O déficit funcional são lesões de nervos, tendões, músculos e ossos Ocorrem direta e indiretamente, em consequência a isquemia e a necrose tecidual, podendo acarretar alterações de sensibilidades e motricidade no membro acometido Além do quadro de envenenamento local, o quadro sistêmico é extremamente importante Peque-

6 nos sangramentos como gengivorragia, micro hematúria, púrpuras (equimoses em locais longe das picadas, devido a injeções intramusculares ou pequenos traumatismos) e sangramentos em feridas recentes podem ocorrer nos casos leves e moderados Com menor frequência pode ocorrer hematúria macroscópica, hemoptise, epistaxe, sangramento conjuntival, hipermenorragia e hematêmese 5 Em alguns casos o quadro sistêmico 9 pode evoluir para complicações, dentre elas as mais comuns, são o choque e insuficiência renal aguda, assim como as complicações locais podem acompanhar a evolução das lesões, sendo a gangrena a mais temida complicação para a extremidade, a qual habitualmente resulta de acidentes graves A insuficiência renal aguda (IRA) é uma complicação frequente da picada de serpentes do grupo botrópico com relevante morbidade e mortalidade 32 A IRA é uma das mais graves complicações do acidente botrópico, geralmente com oligúria, variando de 1 a 3 semanas, com média de cerca de duas semanas, podendo haver proteinúria e hematúria no sedimento urinário e necessidade de diálise além de ser uma relevante causa de letalidade nos pacientes que sobrevivem a ação inicial da picada A IRA, geralmente do tipo pré-renal, pode se instalar como consequência de vômitos e má hidratação do paciente, existindo relatos de necrose cortical, bilateral, dos rins A IRA ocorre quase sempre nas primeiras 24 horas do acidente, podendo evoluir, porém, com redução do débito urinário apenas no segundo ou terceiro dia A lesão renal mais comum no acidente botrópico é a necrose tubular aguda, porém alguns casos evoluem com necrose cortical bilateral Além disso, alguns pacientes desenvolvem necrose cortical bilateral e evoluem para doença renal crônica, com necessidade de terapia renal substitutiva de manutenção O choque circulatório é considerado raro e aparece nos casos graves Sua patogênese é multifatorial, podendo decorrer da liberação de substâncias vasoativas, do sequestro de líquido na área do edema e de perdas por hemorragias CONSIDERAÇÕES FINAIS O acidente botrópico se não bem tratado, pode agravar o quadro clinico do paciente, haja vista que o veneno fica armazenado no local da picada, causando forte lesão proteolítica, e complicações locais e/ou sistêmicas, severas e irreversíveis O quadro clinico basicamente consiste em dor e edema local, podendo haver equimose, bolhas, necrose e formação de abscessos, como também celulite e erisipela, e em casos mais graves, formação de síndrome compartimental e/ou déficit funcional Devido a ação hemorrágica e nefrotóxica, choque circulatório e insuficiência renal aguda podem acontecer REFERÊNCIAS 1 GUTIÉRREZ, J M, THEAKSTON, R D & WARRELL, D A 2010 Confronting the neglected problem of snakebite envenoming: the need for a global partnership PLoS Neglected Tropical Diseases 3: BRASIL MINISTÉRIO DA SAÚDE 2014 Farmacopeia Brasileira 4ª Edição Parte II Atheneu, São Paulo 263p 3 BRASIL MINISTÉRIO DA SAÚDE 2010 Guia de Vigilância Epidemiológica Secretaria de Vigilância em Saúde 813p 4 CARDOSO, J L C & WEN, F H 2009 Introdução ao ofidismo In: Cardoso, J L C, França, F O S, Wen, F H, Málaque, C M S & Haddad Jr, V (Org) Animais peçonhentos no Brasil: Biologia, Clínica e Terapêutica dos Acidentes Pp3-5 Sarvier, São Paulo 468p 5 CUNHA, E M & MARTINS, O A 2012 Principais compostos químicos presente nos venenos de cobras dos gêneros Bothrops e Crotalus Uma Revisão Revista Eletrônica de Educação e Ciência 2(2): MOURA, V M, SOUSA, L A F, OLIVEIRA, R B, SILVA, A M M, CHALKIDIS, H M, SILVA, M N, PACHECO, S & MOURA, R H V 2013 Inhibition of the principal enzymatic and biological effects of the crude venom of Bothrops atrox by plant extracts Journal of Medicinal Plants Research 7(31): SAAD, E 2011 Variação sexual, ontogenética e ambiental do veneno de Bothrops jararaca da microrregião de Botucatu-SP: Caracterização enzimática, bioquímica e farmacológica Dissertação de Mestrado, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista 77p 76

7 77 8 LUCAS, E P R 2009 Estudo interlaboratorial para o estabelecimento do veneno botrópico e do soro antibotrópico de referência nacional Dissertação de Mestrado, Programa de Pós-Graduação em Vigilância Sanitária Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde 91p 9 OLIVEIRA, F N, BRITO, M T, MORAIS, I C O, FOOK, S M L & ALBUQUERQUES, H N 2010 Accidents caused by Bothrops and Bothropoides in the State of Paraiba: epidemiological and clinical aspects Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 43(6): YAMASHITA, K M 2013 Patogênese dos distúrbios hemostáticos induzido pelo veneno da serpente Bothrops jararaca Dissertação de Mestrado, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo 99p 11 CABRAL, M A F 2011 Estudos dos potenciais terapêuticos do veneno da serpente Bothrops jararaca Monografia não-publicada Departamento de Ciências Biológicas, Universidade de Brasília 26p 12 SILVA, D G 2013 Análise proteômica da variação individual em venenos de filhotes de Bothrops jararaca Dissertação de Mestrado, Programa de Pós-graduação em Toxinologia, Instituto Butantan 143p 13 AGUIAR, C S 2014 Avaliação do potencial antimicrobiano do veneno total de serpentes dos gêneros Bothrops e Crotalus Dissertação de Mestrado, Instituto de Ciência da Saúde, Universidade Federal da Bahia 79p 14 PEREIRA, A Z P 2011 Proteômica e transcriptômica ao estudo da variabilidade do veneno de Bothrops jararaca (Serpentes: Viperidae) Tese de Doutorado, Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas (Bioquímica), Universidade de São Paulo 249p 15 OLIVEIRA, A K 2009 Análise dos elementos estruturais de metaloproteinases das classes P-I e P-III do veneno de Brothrops jararaca importantes para a sua interação com proteínas plasmáticas e da matriz extracelular Dissertação de Mestrado, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo 130p 16 CASTRO, I, BURDMANN, E A, SEGURO, A C & YU, L 2011 Bothrops venom induces direct renal tubular injury: role for lipid peroxidation and prevention by antivenom Toxicon 43(7): CUNHA, E M & NASCIMENTO, O A 2012 Principais compostos químicos presente nos venenos de cobras dos gêneros Bothrops e Crotalus: uma revisão Revista Eletrônica de Educação e Ciência 2(2): MOURA, V M, MOURÃO, R H V & DOS-SANTOS, M C 2015 Acidentes ofídicos na Região Norte do Brasil e o uso de espécies vegetais como tratamento alternativo e complementar à soroterapia Scientia Amazonia 4(1): RIBEIRO JÚNIOR, M A 2008 Estudo comparativo do veneno de Bothrops jararaca do continente e de espécimes da Ilha de São Sebastião Dissertação de Mestrado, Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares 85p 20 ZYCHAR, B C 2007 Interação leucócito endotélico induzida pelo veneno de Brothrops jararaca: papel de proteases, mediação farmacológica e soroneutralização Dissertação de Mestrado, Programa de Pós-graduação Interunidades em Biotecnologia, Instituto Butantan, Universidade de São Paulo 105p 21 CISCOTTO, P H C 2005 Purificação e caracterização biológica (estrutural, antibacteriana, antiparasitária, hemolítica e antigênica) de componentes do veneno da serpente Bothrops jararaca Dissertação de Mestrado, Pós-graduação em Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais 102p 22 FRANÇA, F O S & MÁLAQUE, C M S 2009 Acidente botrópico In: Cardoso, J L C, França, F O S, Wen, F H, Málaque, C M S & Haddad Jr, V (Org) Animais peçonhentos no Brasil: Biologia, Clínica e Terapêutica dos Acidentes Pp Sarvier, São Paulo 468p 23 RIBEIRO, L A, GADIA, R & JORGE, M T 2008 Comparação entre a epidemiologia do acidente e a clínica do envenenamento por serpentes do gênero Bothrops, em adultos idosos e não idosos Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 41(1): SILVA, L F, FRAGOSO FILHO, S A & SILVA, T C F 2010 Abordagem clínica e epidemiológica do ofidismo no município de Alegre (ES) Monografia-não publicada Departamento de Enfermagem, Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Alegre-ES 20p

8 25 MUNIZ, J R C 2007 Estrutura dimensional da Bothropasina, uma metalopratease-desintegrina do veneno de Bothrops jararaca Tese de Doutorado, Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo 157p 26 MAROTTA, A M M, SLENCAR, M R P, ANDRADE, T A, XAGORIS, M & RUIVO, G F 2006 Insuficiência renal aguda após acidente botrópico: um relato de caso Revista Biociência 12(1-2): CINTRA, C A, PAULINO JÚNIOR, D, DIAS, L G G G, PEREIRA, L F & DIAS, F G G 2014 Acidentes ofídicos em animais domésticos Enciclopédia Biosfera, Centro Científico Conhecer-Goiânia 10(18): JORGE, MT, MALAQUE, C, RIBEIRO, L A, FAN, HW, CARDOSO, J L C, NISHIOKA, S A, MAR- TINS, I S, FRANÇA, F O S, KAMIGUTI, A S, THEAKSTON, R D G & WARRELL, D A 2004 Failure of chloramphenicol prophylaxis to reduce the frequency of abscess formation as a complication of envenoming by Bothrops snakes in Brazil: a double blind randomized controlled trial Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 98: COSER, A, WOLF, I, QUADROS, R M & TIETZ, S M M 2015 Acidentes ofídicos nas mesorregiões do estado de Santa Catarina Revista de Ciências Médicas e Biológicas 14(1): PAULA, R C M F 2010 Perfil epidemiológico dos casos de acidentes ofídicos atendidos no hospital de doenças tropicais de Araguaína-TO (Triênio ) Dissertação de Mestrado, Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares, Universidade de São Paulo 104p 31 BUCARETCHI, F, CAPITAN, E M, HYSLOP, S, MELLO, S M, MADUREIRA, P R, ZANARDI, V, FERREIRA, D M, MEIRELLES, G & FERNANDES, L 2010 Compartment syndrome after Bothrops jararaca snakebite: monitoring, treatment, and outcome Clinical Toxicology 48: MARTINES, M S, MENDES, M M, SHIMIZU, M H M, RODRIGUES, V M, CASTRO, I, FERREIRA FILHO, S R, MALHEIROS, D M A C, YU, L & BURDMANN, E A 2014 Effects of Schizolobium parahyba extract on experimental Bothrops Venom-Induced acute kidney injury PLoS One 9(2): e SANTOS, M F L, FARANI, M C & ROCHA, P N 2009 Insuficiência renal aguda em acidentes ofídicos por Bothrops sp e Crotalus sp: revisão e análise crítica da literatura Jornal Brasileiro de Nefrologia 31(2): CASTRO, I, BURDMANN, E A, SEGURO, A C & YU, L 2004 Bothrops venom induces direct tubular renal injury: role for lipid peroxidation and prevention by antivenom Toxicon 43: