Tratamento anticoagulante inicial da trombose venosa profunda: Quais as opções na terapia anticoagulante? Quando usar cada uma? Por quanto tempo?

Transcrição

1 Tratamento anticoagulante inicial da trombose venosa profunda: Quais as opções na terapia anticoagulante? Quando usar cada uma? Por quanto tempo? Rogério Abdo Neser

2 Tratamento ideal para TVP Evitar embolização Recanalização das veias envolvidas Prevenção da recorrência

3 Tratamentos diretos do trombo Fibrinólise (cateter / sistêmica) Trombectomia cirúrgica / fragmentação trombo Pacientes selecionados TVP proximal Sintomas por < 7 dias Condição clínica favorável Baixo risco de sangramento Pode reduzir sintomas e diminuir SPT (2B) Kearon C et al. Chest 2008;133:454S 545S Wakefield, Handbook of Venous Disorders, 2009; 3 TH ed. P

4 IX ACCP guidelines American Venous Forum Anticoagulação Tratamento de escolha Wakefield, Handbook of Venous Disorders, 2009; 3 TH ed. P Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s Geerts et al. Chest 2008;133:381S 453S

5 Barrit e Jordan 1960 Primeiro e único trabalho comparando anticoagulação e não anticoagulação na TVP e EP 1,5d heparina + 14d AVK reduziam EP e mortalidade (8 vs 38%) Barrit et Jordan, Lancet, 1960, 1(7138):

6 Diagnóstico de TVP proximal Tratamento Geerts WH et al. Chest 2008;133:381S 453S

7 Razões para uso de anticoagulantes de ação rápida na fase inicial do tratamento Minimizar a propagação do trombo Garcia et al. Chest. 2012; 141(2)(suppl):e24S-43S

8 Razões para uso de anticoagulantes de ação rápida na fase inicial do tratamento Menor recorrência do TEV HNF + AVK vs AVK isoladamente 6,7% vs 20% eventos sintomáticos 8,2 vs 39,6% progressão assintomática do trombo Brandjes et al. N Engl J Med 1992; 327(21):

9 Razões para uso de anticoagulantes de ação rápida na fase inicial do tratamento Redução 4-6 vezes recorrência TEV Anticoagulação adequada em 24h Hull et al. Arch Int Med 1997; 157:2562-8

10 Regime inicial para tratamento da TVP proximal 1. HNF ev com monitoramento 2. HNF sc com / sem monitoramento 3. HBPM sc sem monitoramento 4. Fondaparinux sc sem monitoramento 5. Rivaroxaban vo Kearon et al. Chest 2008; 133:454S-545S Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

11 TF VIIa VII X IX Xa IXa II Protrombina Fibrinogênio IIa Trombina Fibrina Formação do coágulo

12 Inibidores do Fator Xa / Trombina

13 Heparina não fracionada

14 HNF: inibidor indireto Xa e trombina Initiation TF VIIa VII X IX Propagation Xa IXa Inactive factor Active factor Transformation Catalysis Indirect inhibition by UFH via AT AT IIa II Thrombin Prothrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin Adaptação de Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:

15 HNF Padrão Infusão bolus i.v (80U/kg); contínuo (18U/kg/h); ajuste da dose baseado no aptt (1,5-2,3) Rasche et al. Ann Int Med : Kearon C et al. Chest 2008;133:454S 545S Grahan and Russel, Conventional treatment DVT, In The vein book, 2006; p

16 HNF Administração subcutânea (dose fixa ou aptt dose ajustada) a UI TTPa 6h após a infusão Maffei et al. In Doenças vasculares periféricas, a. Ed pp Kearon C et al. Chest 2008;133:454S 545S Grahan and Russel, Conventional treatment DVT, In The vein book, 2006; p

17 Problemas com uso da HNF Administração parenteral Reações no local de injeção (incomuns) Risco de osteoporose Risco de paquetopenia Requer monitorização plaquetária Ajuste da dose e monitorização frequentes Warkentin TE et al. Chest 2008;133:340S 380S

18 Problemas com uso da HNF Resistência a heparina (necessidade de altas doses; > UI/d) Deficiência AT Eleveção proteínas plasmáticas ligante à heparina Elevação fator VIII e /ou fibrinogênio Hirsh et al. Chest 2008;133 (6):141S 159S

19 HNF Nomograma de correção da dose Grahan and Russel, Conventional treatment DVT, In The vein book, 2006; p

20 HNF Anticoagulante de escolha Pacientes críticos (UTI / Unidade coronariana) IRC Kearon C et al. Chest 2008;133:454S 545S Grahan and Russel, Conventional treatment DVT, In The vein book, 2006; p

21 Vantagem do uso HNF Antídoto específico Sulfato de protramina 1mg neutraliza 100UI heparina Hirsh et al. Chest 2008;133 (6):141S 159S

22 Heparina de baixo peso molecular

23 HBPM: inibidor indireto Xa e trombina Initiation TF VIIa VII X IX Propagation Xa IXa Inactive factor Active factor Transformation Catalysis Indirect inhibition by LMWH via AT AT IIa II Thrombin Prothrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:

24 HBPM vs HNF COLUMBUS: incidência de recorrência de TVP em 12 semanas 5.3% 4.9% Pacientes (%) HBPM/VKA (n=510) HNF/VKA (n=511) Sangramento maior: 3.1% HBPM versus 2.3% HNF Diferença não significante: 0.4% The Columbus Investigators. N Engl J Med 1997;337:

25 HBPM vs HNF Cochrane: meta-análise de 23 studos, dose fixa HBPM sc foi mais efetiva e segura que dose ajustada iv / sc HNF para tratamento inicial TEV Incidence rate (%) OR= % CI % 5.3% OR= % CI % OR= % CI % 5.8% LMWH UFH 1 1.1% 0 Recurrent VTE Major bleeding Overall mortality Erkens PM, Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2010;9:CD001100

26 Características HBPM Alta biodisponibilidade após infusão sc Meia vida prolongada Administração 1 ou 2x/d Ação previsível Ajuste da dose baseado no peso Grahan and Russel, Conventional treatment DVT, In The vein book, 2006; p

27 Características HBPM Eliminação previsível Menor ação plaquetária Menor sangrameno em doses quivalentes HNF (?) Grahan and Russel, Conventional treatment DVT, In The vein book, 2006; p

28 HBPM vs HNF iv HBPM Mais fácil de administrar Menor potencial HIT Acúmulo em pacientes renais crônicos Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

29 HBPM 1 ou 2x/d? 2 meta-análises 6 estudos 5 estudos: resultados semelhantes (doses iguais=2mk/kg/d)) 1 estudo: Inferioridade dose 1x/d 1,5mg/kg/d) Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

30 HBPM 1 ou 2x/d? In patients with acute DVT of the leg treated with LMWH, we suggest once-over twice-daily administration (Grade 2C). Remarks: This recommendation only applies when the approved once-daily regimen uses the same daily dose as the twice-daily regimen (ie, the once-daily injection contains double the dose of each twicedaily injection). It also places Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

31 Problemas HBPM Administração subcutânea Reações no local de infusão Risco de osteoporose (< HNF) Menor risco de plaquetopenia que HNF Excreção renal Não existe antídoto específico Hirsh J et al. Chest 2008;133:141S 159S Warkentin TE et al. Chest 2008;133:340S 380S

32 Inibidores do Fator Xa

33 Racionalidade da inibição do Fator Xa Fator Xa éo pivô para ampliação da cascata de coagulação Uma molécula Xa gera ~ 1,000 moléculas de trombina Observa-se aumento da eficiência da anticoagulação com a seletividade para Fator Xa Inibição da geração da trombina Permite àtrombina existente desenvolver seu papel na anticoagulação Janela terapêutica larga Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:

34 Fondaparinux

35 Fondaparinux: inibidor indireto Xa Initiation TF VIIa VII X IX Propagation Xa IXa Inactive factor Active factor Transformation Indirect inhibition by fondaparinux via AT AT II Prothrombin Catalysis IIa Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:

36 Fondaparinux Pentassacáride sintético Ação específica anti-xa Meia vida 17h 21h Mínima ligação às proteínas plasmáticas Hirsh J et al. Chest 2008;133:141S 159S; Warkentin TE et al. Chest 2008;133:340S 380S

37 Fondaparinux Recorrência de TVP em 3 meses MATISSE DVT 1 Não inferioridade Pacientes (%) 3.9% 4.1% Fondaparinux (n=1,098) Enoxaparin (n=1,107) Sangramento maior: 1.1% fondaparinux versus 1.2% enoxaparin 1 1. Büller HR et al. Ann Intern Med 2004;140:

38 Fondaparinux Eliminação renal Não háantídotos Sangramento: Utilização Fator VII recombinante Não é revertido pela protramina Não hárelatos de HIT Não indicado na gravidez (falta de evidências) Hirsh et al. Chest 2008;133 (6):141S 159S

39 Fondaparinux Dosagem: < 50kg: 5mg 1x/d 50 a 100kg: 7,5mg 1x/d > 100kg: 10mg 1x/d Redução da dose em 50% Cl Creat < 50ml/min Não recomendado monitoramento Hirsh et al. Chest 2008;133 (6):141S 159S

40 Novos anticoagulantes orais

41 Estudos fase III Trial name Rivaroxaban Design Initial treatment with LMWH/ fondaparinux Treatment duration (months) Long-term treatment regimen Active comparator EINSTEIN DVT Open label No 3, 6 or 12 od LMWH/VKA EINSTEIN PE Open label No 3, 6 or 12 od LMWH/VKA EINSTEIN EXT Double blind No 6 or 12 od Placebo Dabigatran RE-COVER Double blind Yes* 6 bid Warfarin RE-COVER II Double blind Yes 6 bid Warfarin RE-MEDY Double blind No 18 bid Warfarin RE-SONATE Double blind No 6 bid Placebo Apixaban AMPLIFY Double blind No 6 bid LMWH/warfarin AMPLIFY-EXT Double blind No 12 bid Placebo Edoxaban Hokusai-VTE Double blind Yes 12 od # Heparin/warfarin *Median=9 days; # two 30 mg tablets

42 Rivaroxaban

43 Inibidor direto do Xa Initiation TF VIIa VII X IX Propagation Xa IXa Inactive factor Active factor Transformation Catalysis Direct Factor Xa inhibition Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Darexaban IIa II Thrombin Prothrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:

44 Vantagens da inibição do Fator Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa Xa Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:

45 Rivaroxaban Dose 15 mg 2x/d (3 semanas) 20 mg 1x/d (3-6m) Xarelto Summary of Product Characteristics

46 EINSTEIN DVT: eficácia primária Cumulative event rate (%) Enoxaparin/VKA (n=1,718) Rivaroxaban (n=1,731) Time to event (days) HR=0.68; p<0.001 (non-inferiority) RR=32% Number of subjects at risk Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1, Enoxaparin/ VKA 1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1, The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:

47 EINSTEIN DVT: segurança (sangramento) Cumulative event rate (%) Enoxaparin/VKA (n=1,711) Rivaroxaban (n=1,718) Time to event (days) Number of subjects at risk Rivaroxaban 1,718 1,585 1,538 1,382 1,317 1, Enoxaparin/ VKA 1,711 1,554 1,503 1,340 1,263 1, The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:

48 Atenção Eliminação 66% via hepática 33% via renal Metabolização CYP3A4 Não deve ser usado associado: Anti-micóticos azólicos (cetoconazol ; inibidores das proteases (ritonavir) Xarelto Summary of Product Characteristics

49 Rivaroxaban Não há antídoto específico Situações extremas Complexo protrombínico Fator VIIa Recombinante Xarelto Summary of Product Characteristics

50 Utilidade clínica Administração oral Não requer monitorização Efeito anticoagulante rápido ( 2 4 horas) Baixo potencial de interação medicamentosa / alimentar The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:

51 Cuidado! 1. HBPM 2. Fondaparinux 3. Rivaroxabana Excreção renal Devem ser evitados ou usados com monitorização em pacientes Cl creat < 30ml/min ( 70 anos, 70kg creat ~ 2,3mg/dl masc e ~ 2,0mg/dl fem) Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

52 Anticoagulação inicial com anticoagulantes parenterais Quanto tempo? ~ 20 anos início AVK após 5d heparina Prolongamento do tempo de hospitalização Atualmente 2.4. In patients with AVK acute mesmo DVT of dia the leg, início we tratamento 2.4. In patients with acute DVT of the leg, we recommend early initiation of VKA (eg, same day as parenteral therapy is started) over delayed initiation, and continuation of parenteral anticoagulation for a minimum of 5 days and until the INR is 2.0 or above for at least 24 h (Grade 1B). Sem diferença na recorrência Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

53 Anticoagulação inicial com anticoagulantes parenterais Quanto tempo? Pelo menos 5d In patients with acute DVT, we recommend initial treatment with LMWH, UFH, or fondaparinux for at least 5 days and until the INR is > 2.0 for 24 h (Grade 1C). Kearon et al. Chest 2008; 133:454S-545S Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

54 Resumo Quais as opções na terapia anticoagulante? HBPM Fondaparinux HNF(iv ou sc) Rivaroxabana Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

55 Resumo Quando usar cada uma? HBPM; fondaparinux preferência In patients with acute DVT of the leg, we suggest LMWH or fondaparinux over IV UFH (Grade 2C) and over SC UFH (Grade 2B for LMWH; Grade 2C for fondaparinux). HNF IR Procedimentos cirúrgicos In patients with DVT of the leg and no cancer, we suggest VKA therapy over LMWH for long-term therapy (Grade 2C). For patients with DVT and no cancer who are not treated with VKA therapy, we suggest LMWH over dabigatran or rivaroxaban for long-term therapy (Grade 2C). Rivaroxabana

56 Resumo Tratamento anticoagulante inicial da trombose venosa profunda: Por quanto tempo? Pelo menos 5d HNF; HBPM; fondaparinux Rivaroxabana durante todo tratamento

57 Tratamento domiciliar da TVP Heparinas de baixo peso molecular Inibidores indiretos do fator Xa (fondaparinux) Rivaroxabana Kearon et al. Chest 2012;141:e419S e494s

58 As TVP s e os pacientes não são iguais e o tratamento deve ser individualizado.

59 Obrigado!