rivaroxabana Xarelto (rivaroxabana) deve ser administrado da seguinte forma: Forma farmacêutica: Composição: Apresentação:

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1 Forma farmacêutica: Comrimido revestido Aresentação: Cartucho com blister contendo 10 ou 30 comrimidos revestidos 1 Xarelto () deve ser administrado da seguinte forma: Oral Uso Adulto Comosição: Cada comrimido revestido contém 10 mg de. Exciientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hiromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, óxido férrico vermelho, macrogol, dióxido de titânio 2 Informações ao aciente: Antes de iniciar o uso de um medicamento, é imortante que você leia as informações contidas na bula, verifique o razo de validade, o conteúdo e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do roduto semre em mãos ara qualquer consulta que se faça necessária. Como Xarelto () funciona? A substância ativa de Xarelto () é a, que ertence a um gruo de medicamentos chamados de agentes antitrombóticos e inibe o fator de coagulação Xa, reduzindo assim a tendência do sangue formar coágulos. 3 Por que Xarelto () foi indicado? Xarelto () é usado ara revenir a formação de coágulos de sangue nas suas veias aós cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril. Seu médico lhe rescreveu este medicamento orque aós uma oeração você tem risco aumentado de ter um coágulo de sangue. 4 Quando não devo usar Xarelto ()? Contra-indicações Você não deve utilizar Xarelto (): - se você for alérgico (hiersensível) à ou a qualquer outro comonente de Xarelto (). Os comonentes do roduto estão listados no início da bula; - se você tem sangramento excessivo; - se você tem doença heática grave, que leva a um aumento de risco de sangramento; - se você está grávida ou amamentando. 5 Não use Xarelto () e fale com seu médico se qualquer um dos eventos acima alica-se a você. Precauções e Advertências Deve-se ter cuidado esecial na administração de Xarelto (): - se você tem doença renal grave ou moderada; - se você tem risco aumentado de sangramento, tais como: - distúrbios hemorrágicos; - ressão sanguínea muito aumentada, não controlada or tratamento médico; - úlcera ativa ou recente no estômago ou intestino; - um roblema nos vasos sanguíneos da arte de trás de seus olhos (retinoatia); 6 - sangramento recente em seu cérebro (hemorragia intracraniana ou intracerebral); - roblemas nos vasos do cérebro ou medula; - oeração recente em seu cérebro, medula ou olhos. Se alguma das condições acima alica-se a você, converse com seu médico antes de usar Xarelto (). Seu médico oderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação. Se sua oeração envolver um cateter ou uma injeção na sua medula esinal (or exemlo ara anestesia eidural ou esinal ou redução da dor): - é muito imortante usar Xarelto () antes e aós a injeção ou remoção do cateter, exatamente nos horários informados or seu médico; 7 - fale imediatamente ara seu médico se você sentir anestesia ou fraqueza nas suas ernas ou roblemas com seu intestino ou bexiga aós o fi nal da anestesia, ois são necessárias medidas urgentes. - Gravidez e lactação Se você está grávida ou amamentando, não use Xarelto (). Caso exista uma ossibilidade de você fi car grávida, use um método contracetivo enquanto estiver usando Xarelto (). Se você engravidar enquanto estiver usando Xarelto (), fale imediatamente com seu médico. Ele irá decidir como você deverá ser tratada. - Efeito sobre a caacidade de dirigir veículos ou oerar máquinas 8

2 Não há evidência do efeito da sobre a caacidade de dirigir veículos ou de oerar máquinas. Interações medicamentosas Informe seu médico se você está usando ou usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos de venda sem rescrição médica. Informe seu médico antes de usar Xarelto () caso você esteja usando: - algum medicamento ara infecções fúngicas (or exemlo cetoconazol), a menos que seja aenas ara alicação sobre a ele; - medicamentos antivirais ara HIV / AIDS (or exemlo ritonavir); 9 - outros medicamentos ara reduzir a coagulação sanguínea (or exemlo ou cloidogrel); - antinfl amatórios e medicamentos ara alívio da dor (or exemlo naroxeno ou ácido acetilsalicílico). Pois estes medicamentos odem aumentar o efeito de Xarelto (). Seu médico oderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser erigoso ara a sua saúde. 10 Como devo usar Xarelto ()? Asecto Físico Comrimido revestido vermelho claro Características Organoléticas Sem cheiro (odor) esecífi co Dosagem Ver texto resente em Como usar. Como usar Semre use Xarelto () exatamente como informado or seu médico. Caso você não esteja certo, deve verifi car com seu médico. 11 A dose usual é um comrimido (10 mg) uma vez ao dia. Ingerir o comrimido referencialmente com água. O comrimido ode ser ingerido com ou sem alimentos. Tome o rimeiro comrimido 6 a 10 horas aós a oeração. Então tome um comrimido or dia até que seu médico lhe eça ara arar. Procure ingerir o comrimido mais ou menos no mesmo horário de cada dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar de tomar o comrimido. Se você assou or uma cirurgia de grande orte do quadril, você normalmente irá tomar os comrimidos or 5 semanas. Se você assou or uma cirurgia de grande orte do joelho, você normalmente irá tomar os comrimidos or 2 semanas. 12 Se você esquecer de tomar um comrimido, deverá tomá-lo assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comrimido uma vez ao dia, como antes. Não dobre a dose ara comensar um comrimido esquecido. Não descontinue o uso de Xarelto () sem conversar antes com seu médico, ois Xarelto () revine o desenvolvimento de condições graves. Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do roduto. Este medicamento não ode ser artido ou mastigado. Poulações eseciais de acientes - Crianças e adolescentes 13 Não administre Xarelto () a essoas com menos de 18 anos. Não existe informação sufi ciente sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes. Não use medicamento com razo de validade vencido. Antes de usar, observe o asecto do medicamento. Siga a orientação de seu médico, reseitando semre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interroma o tratamento sem o conhecimento de seu médico. 14 Quais os males que Xarelto () ode causar? Como todos os medicamentos, Xarelto () ode ocasionar reações adversas, embora nem todas as essoas aresentem estas reações. Assim como outros medicamentos similares (agentes antitrombóticos), Xarelto () ode causar sangramento, que ode ser otencialmente fatal. Em alguns casos esse sangramento ode não ser ercetível. Fale com seu médico, se você sentir qualquer uma das reações adversas a seguir: - sangramento extenso ou excessivo; 15 - fraqueza anormal, fadiga, alidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço sem exlicação. Seu médico oderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação ou mudar o seu tratamento. As seguintes reações adversas foram relatadas com Xarelto (): Reações adversas frequentes (afetam de 1 a 10 em cada 100 essoas): - sangramento ós oeração; - anemia; - náusea; - os testes sanguíneos odem mostrar um aumento em algumas enzimas heáticas. 16

3 Reações adversas ouco frequentes (afetam de 1 a 10 em cada essoas): - sangramento em seu estômago ou intestino, sangramento genital, sangramento no nariz; - hematoma, equimose; - sangue na urina; - secreção nas feridas cirúrgicas; - batimento cardíaco aumentado (taquicardia); - ressão baixa; - mal estar (fraqueza, fadiga), dor de cabeça, tontura, falta de força; - dor de estômago, indigestão (constiação, diarréia, disesia, vômito); 17 - boca seca; - inchaço localizado, inchaço nos membros (edema); - febre; - dor nos membros; - erução cutânea, coceira na ele, urticária; - função renal alterada; - os testes sanguíneos odem mostrar um aumento na bilirrubina, algumas enzimas ancreáticas ou no número de laquetas (trombocitoenia). Reações adversas raras (afetam de 1 a 10 em cada essoas): - alteração na função heática; - reações alérgicas na ele. 18 Reações adversas de frequência desconhecida (a frequência não ode ser estimada com os dados disoníveis) - sangramento em um órgão crítico (or exemlo: cérebro); - sangramento da glândula adrenal; - sangramento do branco dos olhos; - amarelamento da ele e olhos (icterícia); - hiersensibilidade; - tosse com sangue. Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe seu médico. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aarecimento de reações indesejáveis. 19 Atenção: este é um medicamento novo e, embora as esquisas tenham indicado efi cácia e segurança aceitáveis ara comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos odem ocorrer. Neste caso, informe seu médico. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade de Xarelto () de uma só vez? Informe seu médico imediatamente em caso de ingestão de grande quantidade de Xarelto (), ois isso aumenta o risco de sangramento. 20 Onde e como devo guardar Xarelto ()? Xarelto () deve ser conservado em temeratura ambiente (entre 15 C e 30 C). Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 21 Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde: Características Farmacológicas: Farmacodinâmica A é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisonibilidade oral. A ativação do Fator X a Fator Xa (FXa) or meio das vias intrínseca e extrínseca desemenha um ael central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a rotrombina em trombina or meio do comlexo 22 de rotrombinase e, fi nalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fi brina e à ativação das laquetas ela trombina. Uma molécula de FXa é caaz de gerar mais de moléculas de trombina ela natureza de amlifi cação da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à rotrombinase aumenta vezes, em comaração à do FXa livre, e causa uma descarga exlosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa odem encerrar a descarga amlifi cada de geração de trombina. Consequentemente, os testes de coagulação esecífi cos e globais são afetados ela. Foi observada inibição dose-deendente da atividade do Fator Xa em humanos. 23 O temo de rotrombina (TP) é infl uenciado ela de um modo dose-deendente com uma correlação estreita com as concentrações lasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neolastin (trombolastina liofi lizada obtida a artir de cérebro de coelho) ara a realização deste ensaio. Outros reagentes roorcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos orque o CIN (Coefi ciente Internacional Normatizado) é calibrado e validado somente ara cumarínicos e não ode ser usado ara qualquer outro anticoagulante. Em acientes submetidos a cirurgia ortoédica de grande orte, os ercentis 5/95 ara TP (Neolastin ) 2-4 horas deois da ingestão do comrimido (or 24

4 exemlo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos. O temo de trombolastina arcial ativada (TTPa) e o He Test também se rolongam deendendo da dose; entretanto, não são recomendados ara avaliar o efeito farmacodinâmico da. A atividade anti-fator Xa também é infl uenciada ela ; todavia, não existe adrão ara calibração. Não há necessidade de monitorar os arâmetros de coagulação durante o tratamento com. Farmacocinética Absorção e Biodisonibilidade: A biodisonibilidade absoluta da é alta (80%-100%) ara a dose de 10 mg. A é 25 raidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (C máx ) 2 a 4 horas aós a ingestão do comrimido. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou o C máx de na dose de 10 mg. A dose de 10 mg de ode ser tomada com ou sem alimento (ver item Posologia ). A variabilidade da farmacocinética da é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30 a 40%, exceto no dia da cirurgia e no dia seguinte, quando a variabilidade na exosição é alta (70%). Distribuição: A ligação às roteínas lasmáticas em humanos é alta, aroximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o 26 rincial comonente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo V ss de aroximadamente 50 L. Metabolismo e Eliminação: Da dose administrada de, aroximadamente 2/3 sofre degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados elos rins como fármaco inalterado na urina, rincialmente or secreção renal ativa. A é metabolizada or meio de CYP 3A4, CYP 2J2 e de mecanismos indeendentes do CYP. A degradação oxidativa da arte morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os rinciais locais de biotransformação. 27 Com base em investigações in vitro, a é um substrato das roteínas transortadoras P-g (P-glicoroteína) e Bcr (roteína de resistência ao câncer de mama). A inalterada é o comosto mais imortante no lasma humano, não estando resentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma deuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a ode ser classifi cada como um fármaco de baixa deuração. A eliminação da do lasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos. 28 Idosos (acima de 65 anos de idade): Pacientes idosos aresentaram concentrações lasmáticas mais altas que acientes mais jovens, com valores médios de AUC aroximadamente 1,5 vezes maiores, devido rincialmente à redução (aarente) da deuração total e renal (ver item Posologia ). Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre acientes homens e mulheres (ver item Posologia ). Poulações e condições eseciais - Diferentes categorias de eso: Pesos coróreos extremos (< 50 kg vs >120 kg) tiveram equena infl uência nas concentrações lasmáticas de (menos de 25%) (ver item Posologia ). 29 Dados agruados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em acientes com eso coróreo acima de 110 Kg. - Crianças (do nascimento aos 18 anos) Não existem dados disoníveis ara acientes nesta oulação (ver item Posologia ). - Diferenças étnicas Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre acientes caucasianos, afro-americanos, hisânicos, jaoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver item Posologia ) Alteração heática O efeito de alterações heáticas na farmacocinética da foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classifi cação Child Pugh, um rocedimento adrão no desenvolvimento clínico. O roósito original da classifi cação Child Pugh é avaliar o rognóstico da doença heática crônica, rincialmente cirrose. Em acientes nos quais o uso de anticoagulantes é retendido, o asecto crítico da alteração heática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Devido ao fato de que este asecto é considerado em aenas um dos cinco medidores clínicos/bioquímicos que comõem o sistema de classifi cação Child Pugh, o risco de sangramentos em acientes ode não ser 31 claramente correlacionado com esta classifi cação. A decisão de tratar os acientes com anticoagulantes deve ser, ortanto, tomada indeendentemente da classifi cação Child Pugh. A é contra-indicada em acientes com doença heática associada à coaguloatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante. Pacientes cirróticos com alteração heática leve (classifi cados como Child Pugh A) aresentaram aenas equenas alterações na farmacocinética da (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), róximas das de seu resectivo gruo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas roriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes gruos. 32

5 Em acientes cirróticos com alteração heática moderada (classifi cados como Child Pugh B), a média da AUC de foi signifi cantemente aumentada em 2,3 vezes comarada com voluntários sadios, devido à imortante insufi ciência na deuração do fármaco, o que indica uma signifi cante doença heática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em acientes com alteração heática grave. A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada or um fator de 2,6 quando comarada a voluntários sadios; o rolongamento TP foi similarmente aumentado or um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que comreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que 33 são sintetizados no fígado. Pacientes com alteração heática moderada foram mais sensíveis à, resultando em uma acentuada relação PK/PD entre concentração e TP. Não há dados disoníveis ara acientes Child Pugh C (ver item Posologia ). - Alteração renal Houve um aumento na exosição à inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado ela medida da deuração de creatinina. Em indivíduos com alteração da função renal leve (ClCr: ml/min), moderada (ClCr: < ml/min) ou grave (ClCr: < ml/min), as alterações na concentração lasmáticas de (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes 34 maiores, resectivamente, comaradas com voluntários sadios (ver itens Posologia e Advertências ). Aumentos corresondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais ronunciados (ver itens Posologia e Advertências ). Em indivíduos com alterações renais leves, moderadas ou graves, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada or um fator 1,5; 1,9 e 2,0, resectivamente quando comarada com voluntários sadios; rolongamento TP foi similarmente aumentado or um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, resectivamente. Não há dados em acientes com ClCr < 15 ml/min. O uso não é recomendado em acientes com deuração de creatinina < 15 ml/min. A deve ser utilizada com cautela em acientes com alteração renal grave 35 (deuração de creatinina ml/min) (ver itens Posologia e Advertências ). Devido à doença de base, acientes com alteração renal grave aresentam risco aumentado de sangramento e trombose. Dados de segurança ré-clínicos Exceto elos efeitos relacionados a um modo de ação farmacológico exacerbado (sangramentos), os dados réclínicos não revelam rejuízo esecial ara humanos, com base em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses reetidas e genotoxicidade. A foi testada ara avaliação de segurança nãoclínica em estudos convencionais e aroriados de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e de doses reetidas, 36 genotoxicidade, fototoxicidade e toxicidade ara a rerodução. Não se observou toxicidade organoesecífi ca da até a dose mais alta testada. Farmacologia de Segurança As funções cardiovascular, resiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou otencial ró-arrítmico. Não foram observados efeitos clinicamente revelantes na motilidade gastrintestinal, função heática, função renal e níveis de glicose sanguínea. Toxicidade aguda e de doses reetidas A mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos. 37 A foi testada em estudos de doses reetidas or até 6 meses em ratos e or até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se ôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o temo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de eso cororal em ratos e cães, não uderam ser relacionados a um modo de ação farmacológico exagerado do comosto. Em cães com exosições muito altas, foram observados sangramentos esontâneos graves. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) deois de exosição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães. 38 Carcinogenicidade s de mutagenicidade in vitro (ensaio microssomal de Salmonella, ensaio citogenético in vitro com células V9) e ensaios in vivo (Micronúcleo) não revelaram qualquer evidência de otencial genotóxico. Além disso, não se observaram lesões neolásicas em estudos de toxicidade de dose reetida realizados com ratos, camundongos e cães. Portanto, não foram considerados necessários estudos de carcinogenicidade ara aoiar a indicação de uso aenas a curto razo. Toxicologia ara a rerodução A foi testada em estudos de toxicidade ara o desenvolvimento em níveis de exosição de até 38 vezes 39 (rato) e de até 89 vezes (coelho) acima da exosição teraêutica em humanos. O erfi l toxicológico se caracteriza rincialmente or toxicidade materna causada or efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identifi cou otencial teratogênico rimário (ver item Gravidez e Lactação ). A radioatividade relacionada a [C 14 ] enetrou na barreira lacentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exosição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exosição sanguínea materna. A exosição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), chegou a cerca de 20% da exosição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aroximadamente equivalente à 40

6 do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver item Gravidez e Lactação ). A não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver item Gravidez e Lactação ). Lactação Administrou-se [C 14 ] or via oral a ratas Wistar (dia 8 a 10 do ós-arto) em dose oral única de 3 mg/kg de eso cororal. A radioatividade relacionada a [C 14 ] foi secretada no leite da ratas lactantes somente num grau baixo em relação à dose administrada: A quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no razo 41 de 32 horas deois da administração (ver item Gravidez e Lactação ). Genotoxicidade Não se observou genotoxicidade num teste ara mutação genética em bactérias (Teste de Ames), num teste in vitro ara aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo. Resultados de eficácia: Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em acientes submetidos a cirurgia ortoédica de grande orte dos membros inferiores. 42 O rograma clínico da foi elaborado ara demonstrar a efi cácia da ara a revenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), or exemlo, trombose venosa rofunda (TVP) roximal e distal e embolia ulmonar (EP) em acientes submetidos a cirurgia ortoédica de grande orte dos membros inferiores. Mais de acientes (7.050 em cirurgia de artrolastia total do quadril e em cirurgia de artrolastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, dulocegos, randomizados, rograma RECORD. A, em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas aós a cirurgia, foi comarada a 40 mg 43 de uma vez or dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia. Em todos os três estudos de fase III (ver Tabela 1), a reduziu signifi cativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venografi camente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP roximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos de efi cácia rimária e secundária maior ré-esecifi cados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi mais baixa nos acientes tratados com, em comaração aos acientes tratados com. 44 O desfecho rincial de segurança, sangramento maior, mostrou taxas comaráveis ara acientes tratados com 10 mg de, em comaração a 40 mg de. Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III RECORD acientes submetidos a cirurgia de artrolastia total do quadril TEVs totais 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0, Taxa de TEVs maiores TEVs sintomáticos RECORD acientes submetidos a cirurgia de artrolastia total do quadril 4 (0,2%) 6 (0,4%) 33 (2,0%) 11 (0,7%) <0,001 Sangramentos maiores RECORD acientes submetidos a cirurgia de artrolastia total do quadril 6 (0,3%) 2 (0,1%) 47 48

7 49 RECORD acientes submetidos a cirurgia de artrolastia total do quadril TEVs totais 17 (2,0%) Taxa de TEVs maiores 6 (0,6%) 12 ± 2 dias 81 (9,3%) 49 (5,1%) <0,001 <0,001 TEVs sintomáticos Sangramentos maiores 50 RECORD acientes submetidos a cirurgia de artrolastia total do quadril 3 (0,4%) 1 (0,1%) 12 ± 2 dias 15 (1,7%) 1 (0,1%) 51 RECORD acientes submetidos a cirurgia de artrolastia total do joelho 12 ± 2 dias TEVs totais 79 (9,6%) Taxa de TEVs maiores 9 (1,0%) 12 ± 2 dias 166 (18,9%) 24 (2,6%) <0,001 0,01 TEVs sintomáticos Sangramentos maiores 52 RECORD acientes submetidos a cirurgia de artrolastia total do joelho 12 ± 2 dias 8 (1,0%) 7 (0,6%) 12 ± 2 dias 24 (2,7%) 6 (0,5%) A análise dos resultados agruados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs maiores e de TEVs sintomáticos com 10 mg de uma vez ao dia, em comaração a 40 mg de uma vez ao dia. Indicações: Xarelto () é indicado ara a revenção de tromboembolismo venoso (TEV) em acientes adultos submetidos a cirurgia eletiva de artrolastia de joelho ou quadril. 53 Contra-indicações: Xarelto () é contra-indicado em acientes com hiersensibilidade à ou a qualquer outro comonente do roduto, em acientes com sangramento ativo clinicamente significativo (or exemlo, hemorragia intracraniana, hemorragia gastrintestinal), e ainda em acientes com doença heática associada à coaguloatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante. Não existem dados disoníveis em humanos ara o uso de em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a atravessa a barreira 54 lacentária. Portanto, o uso da é contraindicado durante toda a gravidez (ver itens Gravidez e Lactação e Dados de Segurança Pré-Clínicos ). Não existem dados disoníveis ara o uso de em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a é secretada no leite materno. Portanto, a só ode ser administrada deois que for descontinuada a amamentação (ver itens Gravidez e Lactação e Dados de Segurança Pré-Clínicos ). 55 Modo de usar e cuidados de conservação deois de aberto: Ver item Posologia. Posologia: A dose recomendada ara revenção de TEV em cirurgia ortoédica é um comrimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento. A duração do tratamento deende do tio de cirurgia ortoédica. Aós cirurgia de grande orte do quadril, os acientes devem ser tratados or 5 semanas. 56

8 Aós cirurgia de grande orte do joelho, os acientes devem ser tratados or 2 semanas. A dose inicial deve ser tomada 6 a10 horas aós a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia. Em caso de esquecimento da tomada de um comrimido, o aciente deverá tomá-lo assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comrimido uma vez ao dia, como antes. Poulações eseciais de acientes - Idosos (acima de 65 anos), gênero e eso cororal Não é necessário ajuste de dose ara estas oulações de acientes (ver item Características Farmacológicas ) Crianças (do nascimento aos18 anos) Não existem dados clínicos ara crianças. - Pacientes com alteração da função heática A é contra-indicada em acientes com doença heática associada à coaguloatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose em acientes com outras doenças heáticas (ver item Características Farmacológicas ). Dados clínicos limitados em acientes com alteração heática moderada (Child Pugh B) indicam aumento signifi cativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disoníveis ara acientes com alteração heática grave 58 (Child Pugh C) (ver itens Contra-indicações e Características Farmacológicas ). - Pacientes com alteração da função renal Não é necessário ajuste de dose se a for administrada em acientes com alteração renal leve (ClCr: ml/min) ou moderada (ClCr: < ml/min) (ver item Características Farmacológicas ). Dados clínicos limitados ara acientes com alteração renal grave (ClCr: < ml/min) indicam que os níveis lasmáticos de aumentam signifi cativamente nesta oulação de acientes. Portanto, a deve ser utilizada com cautela nestes acientes. 59 O uso de não é recomendado ara acientes com ClCr <15 ml/min (ver itens Advertências e Características Farmacológicas ). - Diferenças étnicas Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver item Características Farmacológicas ). Advertências: Risco de sangramento A, como outros antitrombóticos, deve ser utilizada com cautela em acientes com risco aumentado de sangramento, tais como: 60 - distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos; - hiertensão arterial grave não controlada; - doença gastrintestinal ulcerativa ativa; - ulcerações gastrintestinais recentes; - retinoatia vascular; - hemorragia intracraniana ou intracerebral recente; - anormalidades vasculares intraesinais ou intracerebrais; - logo aós cirurgia cerebral, medular ou oftalmológica. Deve-se ter cuidado se os acientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os antiinflamatórios não-esteroidais 61 (AINEs), os inibidores da agregação laquetária ou outros antitrombóticos (ver item Interações Medicamentosas ). Qualquer queda de hemoglobina ou da ressão arterial sem exlicação deve levar à investigação de um local com hemorragia. Anestesia neuraxial (eidural/esinal) Quando a anestesia neuraxial (eidural/esinal) ou uma unção esinal é realizada, os acientes tratados com antitrombóticos ara revenção de comlicações tromboembólicas correm risco do desenvolvimento de um hematoma eidural ou esinal que ossa resultar em aralisia a longo razo. 62 O risco destes eventos é ainda mais aumentado com o uso de cateteres eidurais de demora ou elo uso concomitante de fármaco que afetem a hemostasia. O risco também ode estar aumentado or unção eidural ou esinal traumática ou reetida. Os acientes devem ser frequentemente monitorados ara sinais e sintomas de alteração neurológica (or exemlo, hioestesia ou fraqueza dos membros inferiores, disfunção intestinal ou vesical). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes. O médico deve considerar o benefício em otencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em 63 acientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados ara tromborofilaxia. Um cateter eidural não deve ser retirado antes de 18 horas aós a última administração de. A deve ser administrada no mínimo 6 horas aós a remoção do cateter. Se ocorrer unção traumática, a administração de deverá ser adiada or 24 horas. Alteração renal A deve ser utilizada com cautela em acientes com alteração renal moderada (deuração de creatinina ml/min) que estejam recebendo co-medicações que 64

9 levam ao aumento da concentração de no lasma (ver item Interações Medicamentosas ). Em acientes com alteração renal grave (ClCr: < 30 ml/ min), os níveis lasmáticos de odem elevarse significativamente, o que ode levar a um aumento do risco de hemorragia. Em razão da doença de base, estes acientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, a deve ser usada com cautela nos acientes com ClCr <30-15 ml/min. Não há dados clínicos disoníveis ara acientes com alteração renal grave (ClCr < 15 ml/min). Portanto, o uso 65 de não é recomendado nestes acientes (ver itens Posologia e Características Farmacológicas ). Aós início do tratamento, os acientes com alteração renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das roteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de comlicações hemorrágicas. Isto ode ser feito or exame físico regular dos acientes, observação estreita da drenagem da ferida cirúrgica e dosagens eriódicas da hemoglobina. 66 Medicação concomitante A não é recomendada em acientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos do tio azólico (or exemlo, cetoconazol) ou inibidores das roteases do HIV (or exemlo, ritonavir). Estes fármacos são otentes inibidores de CYP 3A4 e de P-g. Portanto, estes fármacos odem aumentar as concentrações lasmáticas de até um grau clinicamente relevante, o que ode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver item Interações Medicamentosas ). 67 Prolongamento QTc Não foi observado efeito de rolongamento do QTc com a. Informação sobre os exciientes Como este medicamento contém lactose, os acientes com roblemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (or exemlo, deficiência de lactase de La ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar este medicamento. Gravidez e lactação Não existem dados disoníveis em humanos sobre o uso de em mulheres grávidas. 68 Em ratas e coelhas, a mostrou ronunciada toxicidade materna, com alterações lacentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (or exemlo, comlicações hemorrágicas). Não se identificou otencial teratogênico rimário. Dados em animais mostraram ronunciada toxicidade materna de relacionada ao seu modo de ação farmacológico (or exemlo, comlicações hemorrágicas) levando à toxicidade rerodutiva (ver item Dados de Segurança Pré-Clínicos ). Devido ao risco intrínseco de sangramentos e a evidência que a atravessa a lacenta, seu uso na gravidez é contra-indicado (ver itens Contra-Indicações e Dados de Segurança Pré-Clínica ). 69 Não existem dados disoníveis em humanos sobre o uso de em lactantes. Em ratas, a é secretada no leite. Portanto, a só ode ser administrada deois de descontinuada a amamentação (ver itens Contra-indicações e Dados de Segurança Pré-Clínicos ). Mulheres em idade fértil A deve ser utilizada em mulheres em idade fértil somente com uma contraceção eficaz. Efeito sobre a caacidade de dirigir veículos ou oerar máquinas Não se relatou nenhum efeito da sobre a caacidade de dirigir veículos ou de oerar máquinas. 70 Uso em idosos, crianças e outros gruos de risco: Ver item Posologia. Interações medicamentosas: Interações Farmacocinéticas A é eliminada rincialmente elo metabolismo heático mediado elo citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) e or excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transortadores P-glicoroteína 71 (P-g) / roteína de resistência ao câncer de mama (Bcr). Inibição do CYP A não inibe o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma de CYP. Indução do CYP A não induz o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma de CYP. Efeitos da O uso concomitante de com inibidores otentes do CYP 3A4 e inibidores de P-g ode levar à 72

10 redução da deuração heática e renal e, deste modo, a aumento significativo da exosição sistêmica. A co-administração de com cetoconazol, antimicótico tio azólico (400 mg uma vez ao dia), um otente inibidor do CYP3A4 e do P-g, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da C máx média de, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. A co-administração de com o inibidor de rotease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um otente inibidor de CYP 3A4 e de P-g, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da 73 e a um aumento de 1,6 vezes de C máx média de, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, a não é recomendada em acientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos do tio azólicos ou inibidores de roteases do HIV (ver item Advertências ). Para outros fármacos que inibam otentemente aenas uma das vias de eliminação de, seja CYP3A4 ou P-g, é eserado que o aumento das concentrações lasmáticas de seja de menor extensão. A claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia), considerada um otente inibidor da CYP 3A4 e inibidor moderado da 74 P-g, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média de e de 1,4 vezes da C máx. Este aumento, que está róximo à magnitude da variabilidade normal da AUC e C máx, é considerado clinicamente irrelevante. A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP 3A4 e P-g, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da C máx média da. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal de AUC e C máx e é considerado clinicamente irrelevante. A co-administração de com o indutor otente de CYP 3A4 e de P-g, rifamicina, levou a uma diminuição aroximada de 50% da AUC média da 75, havendo diminuições aralelas em seus efeitos farmacodinâmicos. O uso concomitante de com outros indutores otentes do CYP 3A4 (or exemlo, fenitoína, carbamazeina, fenobarbital ou Erva de São João) também ode levar a uma diminuição da concentração lasmática de. A diminuição das concentrações lasmáticas de é considerada clinicamente irrelevante. Interações Farmacodinâmicas Aós administração combinada de (40 mg em dose única) com (10 mg em dose única), foi observado um fator aditivo sobre a 76 atividade anti fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A não afetou a farmacocinética da (ver item Advertências ). O cloidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida or 75 mg de dose de manutenção) não mostrou uma interação farmacocinética, mas foi observado um aumento relevante dos temos de sangramento num subgruo de acientes, e esse efeito não se correlacionou à agregação laquetária, à P-selectina ou aos níveis de recetores de GPIIb/IIIa (ver item Advertências ). Não foi observado rolongamento clinicamente relevante do temo de sangramento aós administração concomitante 77 de e 500 mg de naroxeno. Todavia, ode haver indivíduos com resosta farmacodinâmica mais ronunciada (ver item Advertências ). Alimentos e Laticínios A dose de 10 mg de ode ser tomada com ou sem alimentos (ver item Características Farmacológicas ). Interações cuja existência não foi demonstrada Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre e midazolam (substrato de CYP 3A4), digoxina (substrato de P-glicoroteína) ou atorvastatina (substrato de CYP 3A4 e P-g). 78 A co-administração do antagonista do recetor H 2 ranitidina, o antiácido hidróxido de alumínio / hidróxido de magnésio, naroxeno, cloidogrel ou não afetou a biodisonibilidade e a farmacocinética da. Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando a foi co-administrada com 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interações com arâmetros laboratoriais Os testes de arâmetros da coagulação (TP, TTPa, Teste He ) são afetados como eserado elo modo de ação da. 79 Interações com tabaco e álcool Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é revista. Durante os estudos de fase I, não era ermitido o consumo de álcool elos acientes. Durante a fase ambulatorial, era ermitido o consumo de álcool elos acientes em doses de até 40 g or dia. Era ermitido fumar durante o ensaio. Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios. 80

11 Cerca de 50% dos 4657 acientes no gruo da submetidos à artrolastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum temo, mas não há disonível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco. Reações adversas a medicamentos: A segurança de 10 mg de foi avaliada em três estudos de fase III que incluíram acientes exostos à, submetidos a uma cirurgia ortoédica de grande orte nos membros inferiores (artrolastia total 81 do quadril ou do joelho) tratados or até 39 dias. No total de cerca de 14% dos acientes tratados, aresentaram reações adversas. Sangramentos ocorreram em aroximadamente 3% e anemia, em aroximadamente 1% dos acientes. Outras reações adversas comuns são náusea, aumento da GGT e aumento nas transaminases. As reações adversas são aresentadas dentro de cada gruo de frequência or classificação or sistema coróreo; as reações adversas devem ser interretadas dentro do ambiente cirúrgico. As frequências são definidas como: Frequente: 1% a <10% ( 1/100 a <1/10) Pouco frequente: 0,1% a <1% ( 1/1.000 a <1/100) 82 Rara: 0,01% a <0,1% ( 1/ a <1/1.000) Muito rara: <0,01% (<1/10.000) Em razão do modo de ação farmacológico, a ode estar associada a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido ou órgão, o que ode resultar em anemia ós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo ossível resultado fatal) variam de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento. O risco de sangramentos ode ser aumentado em certos gruos de acientes, or exemlo, naqueles com hiertensão arterial grave nãocontrolada e/ou com medicação concomitante que afete a homeostase (ver item Advertências ). Podem estar 83 resentes comlicações hemorrágicas como fraqueza, astenia, alidez, tontura, cefaléia ou edema inexlicável. Portanto, deve-se considerar a ossibilidade de uma hemorragia ao avaliar as condições de qualquer aciente anticoagulado. As reações adversas relatadas elos investigadores nos três estudos de fase III (estudos 11354, e 11356) estão listadas abaixo or classificação or sistema coróreo (em MedDRA) e frequência. Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático Anemia (incluindo os resectivos arâmetros laboratoriais) foi frequente. 84 Trombocitoenia (incluindo aumento da contagem de laquetas) foi ouco frequente. Distúrbios cardíacos Taquicardia foi ouco frequente. Distúrbios gastrintestinais Náuseas foram frequentes. Constiação, diarréia, dor abdominal e gastrintestinal (incluindo dor abdominal alta e desconforto gástrico), disesia (inclui desconforto eigástrico), boca seca e vômitos foram ouco frequentes. Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema localizado, mal-estar (incluindo fadiga e astenia), febre e edema eriférico foram ouco frequentes. 85 Distúrbios heatobiliares Função heática anormal foi rara. Distúrbios do sistema imune Dermatite alérgica foi rara. Traumas, intoxicações e comlicações do rocedimento Secreção nas incisões foi ouco frequente. Investigações Aumento de GGT e aumento das transaminases (incluindo aumento de ALT e de AST) foram frequentes. Aumento da liase, aumento da amilase, aumento da bilirrubina no sangue, aumento de DHL e aumento de fosfatase alcalina foram ouco frequentes. 86 Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante de ALT) foi rara. Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Dor nas extremidades foi ouco frequente. Distúrbios do sistema nervoso Tontura, cefaléia e síncoe (incluindo erda de consciência) foram ouco frequentes. Distúrbios renais e urinários Alteração renal (incluindo aumento da creatinina e da uréia no sangue) foi ouco frequente. 87 Distúrbios da ele e do tecido subcutâneo Prurido (incluindo casos raros de rurido generalizado), erução cutânea, urticária (incluindo casos raros de urticária generalizada) e contusão foram ouco frequentes. Distúrbios vasculares Hemorragia ós-rocedimento (incluindo anemia ósoeratória e hemorragia na incisão) foi frequente. Hiotensão (incluindo diminuição da ressão arterial e hiotensão elo rocedimento), hemorragia (incluindo hematoma e casos raros de hemorragia muscular), hemorragia no trato gastrintestinal (incluindo sangramento gengival, hemorragia retal, hematêmese), 88

12 hematúria (incluindo resença de sangue na urina), hemorragia do trato genital (incluindo menorragia) e eistaxe foram ouco frequentes. Em outros estudos clínicos com, foram relatados casos isolados de hemorragia da adrenal e hemorragia conjuntival, além de hemorragia fatal em úlcera gastrintestinal; foram raros os casos de icterícia e de hiersensibilidade e hemotise foi ouco frequente. Foram reortados sangramentos intracraniais (esecialmente em acientes com hiertensão arterial e/ou sob agentes antihemostáticos concomitantemente) que em casos isolados odem ser otencialmente fatais. 89 Atenção: este é um medicamento novo e, embora as esquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis ara comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos odem ocorrer. Neste caso, informe seu médico. Suerdose: A suerdosagem aós a administração de ode levar a comlicações hemorrágicas or suas roriedades farmacodinâmicas. Não está disonível um antídoto esecífi co ara os efeitos farmacológicos da. 90 Pode-se considerar o uso de carvão ativado ara reduzir a absorção no caso de suerdosagem de. A administração de carvão ativado até 8 horas aós a suerdosagem ode reduzir a absorção de. Devido à alta ligação da às roteínas lasmáticas, não se esera que seja dialisável. Caso ocorra sangramento, o controle da hemorragia ode incluir as seguintes etaas: - Atraso da administração seguinte de ou descontinuação do tratamento, conforme aroriado. A tem meia-vida de aroximadamente 5 a 13 horas (ver item Características Farmacológicas ) Deve ser considerado o tratamento sintomático aroriado, or exemlo, comressão mecânica (como na eistaxe intensa), intervenções cirúrgicas, reosição de líquidos e suorte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados ou comonentes. Se o sangramento não uder ser controlado elas medidas mencionadas acima, ode-se considerar a administração de um dos seguintes rocoagulantes: - concentrado de comlexo de rotrombina ativada (CCPA); - concentrado de comlexo de rotrombina (CCP); - fator VIIa recombinante (rf VIIa). Portanto, atualmente não há exeriência com o uso destes rodutos em acientes recebendo. 92 Não se esera que o sulfato de rotamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da. Não há fundamentação científi ca de benefício ou exeriência com hemostáticos sistêmicos (or exemlo, desmoressina, arotinina, ácido tranexâmico, ácido aminocaróico) em indivíduos que estejam recebendo. Armazenagem: Xarelto () deve ser conservado em temeratura ambiente (entre 15 C e 30 C). 93 MS Farm. Res.: Dr. Braulio Lordêllo CRF-SP n 9496 Fabricado or: Bayer HealthCare AG Leverkusen NRW - Alemanha Imortado e distribuído or: Bayer S.A. Rua Domingos Jorge, Socorro São Paulo SP C.N.P.J. n / SAC sac@bayerhealthcare.com Venda sob rescrição médica Lote, data de fabricação e validade: vide cartucho. VE U

13 Fabricado or: Bayer HealthCare AG Leverkusen NRW - Alemanha Imortado e distribuído or: Bayer S.A. Rua Domingos Jorge, Socorro São Paulo SP C.N.P.J. n / SAC sac@bayerhealthcare.com Bayer Schering Pharma Pantone: Cyan, Magenta, Yellow, Schwarz, Cool Gray 10, 266