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11 O ovário mamífero é um órgão dinâmico encarregado de proporcionar um ambiente ideal para a produção de hormônios e liberação dos gametas femininos. No ovário, estão contidos milhares de folículos ovarianos, que constituem sua unidade básica estrutural e funcional. A foliculogênese ovariana é um processo complexo que consiste do desenvolvimento de folículos primordiais até o estágio de folículo pré-ovulatório, durante o qual ocorre o crescimento oocitário e intensa proliferação das células da granulosa. Vários fatores de crescimento produzidos pelas células foliculares, frequentemente, atuam modulando os efeitos das gonadotrofinas FSH e LH, controlando, assim, a foliculogênese, entre eles, fator de crescimento epidermal (EGF), fatores de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), fatores de crescimento transformante- (TGF- ) e Kit ligante (KL). Alguns desses fatores de crescimento, como EGF, FGF, IGF, TGF-, proteínas morfogenéticas ósseas dos tipos 2 (BMP-2), 4 (BMP-4), 6 (BMP-6), 7 (BMP-7) e 15 (BMP-15), fator de diferenciação do crescimento-9 (GDF-9), ativina-a e KL, estimulam o desenvolvimento dos folículos ovarianos, além de estarem envolvidos no controle dos processos de esteroidogênese e atresia folicular. Já outras substâncias, como as inibinas, exercem uma ação inibitória sobre a secreção de gonadotrofinas e controlam, desta forma, a ação do FSH no ovário. 11

12 KL =Kit ligante; GDF-9 = fator de diferenciação do crescimento-9. Família EGF: o próprio EGF, TGF-, HB-EGF, anfiregulina, betacelulina e epiregulina. Família TGF- : o próprio TGF-, proteínas morfogenéticas ósseas dos tipos 2 (BMP-2), 4 (BMP-4), 6 (BMP-6), 7 (BMP-7) e 15 (BMP-15), ativina-a, inibina, hormônio anti-mülleriano (AMH). A foliculogênese ovariana é um processo complexo caracterizado pela formação, crescimento e maturação folicular. É um processo que consiste no desenvolvimento de folículos primordiais até o estágio de folículos pré-ovulatórios, durante o qual ocorre crescimento oocitário e intensa proliferação das células da granulosa. Este processo é controlado por uma interação entre fatores de crescimento locais e gonadotrofinas de origem hipofisária. Recentemente, tem sido demonstrado que os membros da superfamília dos fatores de crescimento transformante- (TGF- ) exercem importantes funções na regulação local da foliculogênese. Diversos estudos e revisões têm mostrado que várias proteínas pertencentes à família TGF- são expressas em oócitos, células da granulosa e da teca e funcionam como reguladores intraovarianos dos processos de ativação de folículos primordiais, proliferação de células da granulosa e da teca, esteroidogênese e maturação oocitária, bem como no processo de atresia. Os principais fatores desta família que exercem funções no controle dos processos reprodutivos são as proteínas morfogenéticas ósseas dos tipos 2 (BMP-2), 4 (BMP-4), 6 (BMP-6), 7 (BMP-7), 15 (BMP-15), o fator de diferenciação do crescimento-9 (GDF-9), a ativina-a, a inibina, o hormônio anti-mülleriano (AMH) e o próprio fator de crescimento transformante- (TGF- ). Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada ovócito I está circundado por camada única de células da granulosa, sendo denominado folículo primário. Durante toda a infância, acredita-se que as células da granulosa forneçam a nutrição necessária para o ovócito I, além de secretar um fator inibidor da maturação dos ovócitos, que mantém os mantém em seu estado primordial, detendo-o na prófase da meiose por todo esse período de tempo. A seguir, após a puberdade, quando o FSH e o LH da adeno-hipófise começam a ser secretados em grandes quantidades, todo o ovário, juntamente com alguns de seus folículos, começa a crescer. A primeira fase do crescimento folicular consiste em aumento moderado do próprio ovócito I, cujo diâmetro aumenta por duas a três vezes. Segue-se, então, o crescimento de camadas adicionais de células da granulosa, e, nesse estágio, o folículo passa a ser conhecido como folículo primário. Parte do processo de desenvolvimento até esse estágio pode ocorrer na ausência de FSH e de LH, mas o desenvolvimento posterior não é possível sem a presença desses dois hormônios. Desenvolvimento dos folículos antrais e vesiculares: Durante os primeiros dias após o início da menstruação, verifica-se aumento leve e moderado nas concentrações de FSH e LH, sendo que a elevação do FSH precede por alguns dias a do LH. Esses hormônios, em particular o FSH, são responsáveis pelo crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários a cada mês. O efeito inicial consiste na rápida proliferação das células da granulosa, dando origem a muito mais camadas dessas células. Além disso, muitas células fusiformes derivadas do interstício ovariano também se acumulam, formando várias camadas por fora das células da granulosa, dando origem à segunda classe de células, denominada teca. A teca é dividida em duas subcamadas: na teca interna, as células adquirem características epitelioides, semelhantes às das células da granulosa e adquirem a capacidade de secretar hormônios esteroides, assemelhando-se, nesse aspecto, à capacidade das células da granulosa de secretar hormônios ligeiramente diferentes. A subcamada externa, denominada teca externa, consiste numa cápsula de tecido conjuntivo altamente vascular, que se transforma na cápsula do folículo em desenvolvimento. Após a fase proliferativa inicial de crescimento, que dura alguns dias, a massa de células da granulosa secreta o líquido folicular que contém altas concentrações de estrogênio. Em consequência do acúmulo desse líquido, surge um antro no interior da massa de células da granulosa. Uma vez formado o antro, as células da granulosa e as células da teca proliferam ainda mais rapidamente, a velocidade de secreção aumenta, e cada um dos folículos em crescimento transforma-se em folículo antral. O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral é estimulado principalmente pelo FSH. A seguir, ocorre crescimento acelerado dos folículos antrais, resultando na formação de folículos muito maiores, denominados folículos vesiculares. 12

13 O crescimento acelerado dos folículos antrais decorre dos seguintes fatores: (1) O estrogênio é secretado no folículo e induz a formação de números cada vez maiores de receptores de FSH pelas células da granulosa; esse processo estabelece um efeito de feedback positivo ao tornar as células da granulosa mais sensíveis do que nunca ao FSH da adeno-hipófise. (2) O FSH hipofisário e os estrogênios combinam-se no sentido de promover a formação de receptores de FSH sobre as células da granulosa originais, permitindo, assim, que essas células sejam estimuladas pelo LH além da estimulação do FSH e provocando aumento muito rápido da secreção folicular. (3) O aumento dos estrogênios do folículo e o LH da adenohipófise atuam em conjunto, estimulando a proliferação das células teçais foliculares, bem como sua secreção. Por conseguinte, quando os folículos antrais começam a crescer, seu crescimento posterior ocorre com muita rapidez. Depois de 1 semana ou mais de crescimento porém antes de ocorrer à ovulação, um dos folículos começa a se destacar dos demais, os quais começam, então, a involuir (processo conhecido como atresia). 13

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15 Na espécie humana, a ovogênese inicia-se antes do nascimento. As ovogônias começam a se diferenciar em ovócito I (primário) por volta do terceiro mês de vida intra-uterina. No nascimento, os ovócitos primários estão em prófase I, que só é retomada até a maturidade sexual. A partir da puberdade, mensalmente um ovócito I, sob a ação dos hormônios gonadotróficos, sofre a 1ª divisão meiótica, originando o ovócito secundário (ovócito II), que recebe quase todo o citoplasma, e o primeiro corpo polar (célula pequena, não funcional, que logo degenera), que recebe muito pouco citoplasma. Antes da ovulação, o núcleo do ovócito secundário inicia a segunda divisão meiótica, mas progride até a metáfase II, quando a divisão é interrompida. Se um espermatozoide penetra nesse ovócito, a segunda divisão meiótica é completada e novamente maior parte do citoplasma é mantida em uma célula, o óvulo fecundado. A outra célula, o segundo corpo polar, é uma célula também pequena, não funcional, que logo degenera. Essa meiose irregular garantirá um gameta com maior quantidade de nutrientes. Calcula-se que, no nascimento, o número total de ovócitos primários varie de a 23 milhões. Durante a infância, a maioria dos ovócitos torna-se atrésico; somente cerca de estão presentes no início de puberdade, e menos de 500 serão ovulados. 15

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20 Os estrogênios e a progesterona são transportados no sangue ligados principalmente à albumina plasmática e a globulinas de ligação específica a estrogênio e progesterona. Todavia, a ligação desses hormônios às proteínas plasmáticas é frouxa o suficiente para que sejam rapidamente liberados nos tecidos dentro de 30 minutos ou mais. O fígado conjuga os estrogênios com a consequente formação de glicuronídios e sulfatos; cerca de um quinto desses produtos conjugados é secretado na bile, enquanto a maior parte do restante é excretada na urina. Além disso, o fígado converte os potentes estrogênios estradiol e estrona no estrogênio quase totalmente destituído de potência, o estriol. Dentro de poucos minutos após sua secreção quase toda a progesterona é degradada a outros esteroides que não possuem efeito progesterônico. Também neste caso, a exemplo dos estrogênios, o fígado é especialmente importante no processo de degradação metabólica. 20

21 Os esteroides são sintetizados nos ovários a partir do colesterol. A testosterona e a progesterona (P4) são sintetizadas primeiro e depois são convertidas em estrogênios pelas células da granulosa. Na fase lútea, produz muito mais P4 do que é convertida, por isso tem mais P4 no sangue. As células da teca interna do folículo antral, pelo estímulo do LH, convertem colesterol em testosterona. Essa testosterona é convertida em Estradiol pela enzima Aromatase, nas células da granulosa, pelo estímulo do FSH. Os ovários secretam 1/15 da quantidade de testosterona do homem. 21

22 Os receptores de estrogênio são em sua maior parte nucleares, mas também ocorrem no citoplasma. São membros da superfamília de receptores de hormônios esteroides, que atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão gênica após a sua ativação. A ligação do estrogênio com o receptor promove a transferência para o núcleo, onde o complexo receptor-hormônio liga-se a elementos de resposta dos estrogênios, modulando a transcrição gênica (efeitos genômicos). Alguns efeitos rápidos dos estrogênios não podem ser explicados por um mecanismo de transcrição e representam o resultado da ação estrogênica direta sobre as membranas celulares, mediadas pelas formas dos receptores de estrogênio da membrana (efeitos não-genômicos). Alternativamente, os efeitos não-genômicos podem ser exercidos pelos receptores de estrogênio clássicos em interação direta com enzimas intracelulares. Entre os exemplos de alguns dos efeitos não-genômicos rápidos dos estrogênios, destacam-se seus efeitos diretos sobre a vasculatura e a ativação das vias de sinalização relacionadas com os fatores de crescimento. Os estrogênios produzem vasodilatação a curto prazo e diminuem o tônus do músculo liso vascular pelo aumento na formação e liberação de óxido nítrico e prostaciclinas endoteliais, bem como a abertura de canais de cálcio mediada pelo GMPc (monofosfato de guanosina cíclico). Também promovem a rápida ativação das vias de sinalização relacionadas com os fatores de crescimento através das cascatas de sinalização das proteínas quinases ativadas pelos mitógenos em diversos tecidos, como os osteoblastos, células endoteliais, neurônios e células do câncer de mama humano. 22

23 *O desenvolvimento de pêlos é mais pelos andrógenos na puberdade (adrenais). 23

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25 A progesterona produzida pelo corpo lúteo exerce feedback negativo nos hormônios do hipotálamo e da hipófise, inibindo a produção de GnRH, LH e FSH. Ela promove o desenvolvimento dos alvéolos mamários e das glândulas uterinas, e também inibe a contração do miométrio. Progesterona: parece exercer a maior parte de seus efeitos pela regulação direta da transcrição gênica, através de duas proteínas receptoras específicas (A e B). Essas proteínas receptoras de progesterona originam-se de um único gene e atuam como fatores de transcrição induzíveis por ligantes, regulando a expressão dos genes através da ligação a elementos de resposta da progesterona específicos no DNA, A expressão dos receptores de progesterona é supra-regulada pelos estrogênios e infra-regulada pela progesterona na maioria dos tecidos. A exposição prévia ao estrogênio induz à produção dos receptores de progesterona, sendo necessária à ação da progesterona sobre o trato reprodutor. A expressão dos receptores de progesterona no útero aumenta durante a segunda metade do ciclo menstrual, quando então, à medida que os níveis séricos de progesterona aumentam, o nível total de receptores de progesterona diminui no útero. 25

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28 Menopausa = poucos folículos = estrogênios = não exerce mais feedback negativo sobre FSH e LH aumento da concentração de gonadotrofinas na urina e redução de estrógeno. 28

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31 Pico de LH ~16h antes da ovulação 31

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33 Antes da puberdade, tanto no macho quanto na fêmea, os centros tônico e cíclico do hipotálamo liberam pulsos de baixa frequência e amplitude de GnRH. Após a puberdade, na fêmea, o centro tônico controla os níveis basais de GnRH, mas são mais altos que na fêmea pré-puberal porque a frequência de pulsos aumenta. O centro pulsátil controla o pico pré-ovulatório de GnRH. O macho não desenvolve um centro pulsátil. Figura: O hipotálamo libera GnRH no sistema-porta hipotalâmico-hipofisário. O GnRH estimula a adenohipófise a produzir FSH (Hormônio Folículo-estimulante) e LH (Hormônio Luteinizante), que estimulam o folículo ovariano a produzir estradiol (E2). O E2, por sua vez, exerce feedback positivo sobre o GnRH, estimulando sua produção. Ele também estimula a produção de inibina, que juntamente com o estradiol inibem a produção de FSH, mas o E2 continua estimulando a produção de LH. Este terá seu pico, provocando a ovulação. 33

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36 O crescimento do ovócito até o estágio antral é independente de gonadotrofinas. Depois ele é influenciado pelo FSH. Nos primeiros dias do ciclo, as taxas de secreção de FSH aumentam significativamente. Este hormônio induz o crescimento e desenvolvimento de 6 a 12 folículos primordiais a cada ciclo. 36

37 A alta secreção de estrógeno pelo folículo dominante, reduz a secreção de FSH pela hipófise. Assim, as células do folículo dominante que já estao bem sensíveis ao FSH podem se desenvolver mesmo que ele esteja em baixa concentração. 37

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39 Luteinização = tornar amarelo 39

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46 Ach Acetilcolina NO Óxido Nítrico VIP Polipetídeo Intestinal Vasoativo 46

47 Orgasmo: quando o grau de estimulação sexual (maior na área do clitóris) atinge intensidade suficiente, o útero e as tubas uterinas iniciam contrações peristálticas rítmicas, em direção à cavidade abdominal (orgasmo). Acredita-se que as contrações peristálticas impulsionem o sêmen para as tubas uterinas. 47

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59 Por volta da 13ª semana de gestação, com a placenta já formada e madura produzindo estrógeno e progesterona, ocorre declínio acentuado na concentração de hcg e involução do corpo lúteo. 59

60 A principal fonte de estrogênio durante a fase inicial da gravidez é o corpo lúteo, posteriormente substituído pela placenta como fonte de produção. O principal estrogênio produzido pelas células sinciciotrofoblásticas da placenta é o estriol, e sua produção requer uma interação coordenada entre a produção dos hormônios esteroides pelas glândulas suprarrenais do feto e da mãe. A placenta carece de 17 hidroxilase e 17,20-desmolase, sendo, por isto, incapaz de converter a progesterona em estrogênio ou de produzir androgênios. Esta falta de produção placentária de androgênios protege o feto feminino da masculinização. A forte atividade de aromatase, que inativa os androgênios derivados das suprarrenais maternas e fetais também contribui para esta proteção. Os principais efeitos fisiológicos do estrogênio durante a gravidez incluem: (1) aumento do útero, (2) aumento das mamas e crescimento das estruturas dos dutos das mamas, (3) aumento da genitália externa feminina, (4) relaxamento dos ligamentos pélvicos, (5) sensibilização aos efeitos da ocitocina, e (6) inibição da produção de leite. 60

61 A principal fonte de progesterona durante a fase inicial da gravidez é o corpo lúteo, sob a regulação do hcg. Com cerca de 8 semanas de gestação, a placenta (sinciciotrofoblasto) passa a constituir a principal fonte de progesterona. O colesterol para a síntese placentária da progesterona provém das LDL circulantes, que se ligam ao receptor LDL nas células trofoblásticas e sofrem endocitose. A progesterona desempenha papel importante na manutenção do útero durante a gravidez, inibindo a síntese das prostaglandinas e modulando a resposta imune para preservar a gravidez. A progesterona (P4) exerce efeito sobre as glândulas endometriais e as células contêm glicogênio, proteínas, lipídios e minerais necessários para o desenvolvimento do embrião. As células do endométrio ficam ainda mais volumosas e formam a decídua. Essa é a forma do embrião se alimentar na primeira semana e até a 8ª semana. 61

62 A progesterona ainda estimula o centro respiratório, fazendo com que aumente a ventilação materna mãe manda mais oxigênio para o feto. 62

63 Hormônio lactogênico placentário humano (HPL): hormônio proteico que tem efeito lipolítico, aumenta a resistência materna à ação da insulina e estimula o pâncreas na secreção de insulina, ajudando no crescimento fetal maior quantidade de glicose e de nutrientes para o feto em desenvolvimento. É sintetizado pelo sinciciotrofoblasto e secretado na circulação fetal e materna depois de 6 semanas de gestação. No feto, o HPL atua através de receptores lactogênicos e de um receptor específico de HPL para modular o desenvolvimento embrionário, regular o metabolismo intermediário e estimular a produção de IGF, de insulina, dos hormônios adrenocorticais e do surfactante pulmonar. 63

64 Durante a gravidez, o GH-V, uma variante de GH expresso pela placenta, torna-se o GH predominante da mãe. Esse hormônio possui semelhança estrutural com o GH da adenohipófise e não é liberado no feto. A partir da 15ª a 20ª semana de gestação até o término da gravidez, o GH placentário substitui gradualmente o GH da hipófise materna. O GH-V estimula a produção de IGF-1 e modula o metabolismo intermediário materno, aumentando a disponibilidade de glicose e aminoácidos para o feto. Hormônio lactogênio placentário humano (HPL) e somatomamotropina coriônica humana (GH-V): importantes na regulação do metabolismo materno e fetal, bem como no crescimento e desenvolvimento do feto. 64

65 Hormônio de liberação da corticotropina (CRH): é produzido pelas células do sinciciotrofoblasto e trofoblasto da placenta. Sua estrutura e função são semelhantes às do CRH derivado do hipotálamo. A produção placentária de CRH está associada à duração da gestação, sendo secretado na circulação materna em grandes quantidades durante o terceiro trimestre de gestação, e podendo desempenhar um importante papel no início do trabalho de parto. O CRH exerce várias funções dentro do ambiente uterino, com a indução da produção de prostaglandinas e manutenção do fluxo sanguíneo placentário. 65

66 Durante toda a gravidez, as grandes quantidades de estrogênios secretadas pela placenta fazem com que o sistema de ductos das mamas cresça e ramifique. Simultaneamente, o estroma das mamas aumenta em quantidade, e grandes quantidades de gordura são depositadas no estroma. Quatro outros hormônios são igualmente importantes para o crescimento do sistema de ductos: GH, prolactina, glicocorticoides adrenais e insulina. O desenvolvimento final das mamas em órgãos secretores de leite requer progesterona. Quando o sistema de ductos estiver desenvolvido, a progesterona, agindo sinergicamente com o estrogênio e os hormônios mencionados, causará o crescimento adicional dos lóbulos mamários, com multiplicação dos alvéolos e desenvolvimento de características secretórios nas células dos alvéolos. 66

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69 O ato de mamar promove a inibição da secreção de PIH (hormônio inibidor da prolactina), causando assim a secreção da prolactina, que estimula a produção e a secreção de leite para os alvéolos. Porém, o leite não flui com facilidade dos alvéolos para o sistema de dutos e, portanto, não drena de modo contínuo pelos mamilos. Assim, o leite deve ser ejetado ou "descer" dos alvéolos para os dutos para que o bebê possa obtê-lo. Esse processo é desencadeado por um reflexo combinado neurogênico e hormonal, envolvendo o hormônio neuro-hipofisário ocitocina. Quando o bebê suga, ocorre transmissão de impulsos sensitivos por nervos somáticos dos mamilos até a medula espinhal e, daí, para o hipotálamo, ocasionando também a secreção de ocitocina. A ocitocina é, então, transportada pelo sangue até as mamas, onde provoca a contração das células mioepiteliais que circundam as paredes externas dos alvéolos, expelindo, assim, o leite dos alvéolos para os dutos e sua ejeção. 69

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72 Alterações no ciclo menstrual: Falhas na menstruação, geralmente com um histórico de se ter um ou mais períodos menstruais normais durante a puberdade (amenorreia secundária) Períodos menstruais irregulares que podem ser mais ou menos frequentes, variando de muito leves a muito intensos Desenvolvimento de características sexuais masculinas (virilização): Tamanho reduzido das mamas Aprofundamento do timbre da voz Hipertrofia do clitóris Aumento de pelos no peito, abdome e face, assim como ao redor dos mamilos (chamado hirsutismo) Rareamento dos cabelos, chamado calvície de padrão masculino Outras alterações na pele: Acnes que pioram Marcas escuras ou grossas na pele e dobras ao redor das axilas, nas virilhas, no pescoço e nas mamas devido à sensibilidade à insulina 72

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