Resumo A gravidez ectópica é uma importante causa de morbimortalidade materna

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1 Revisão Tratamento clínico da gravidez ectópica com metotrexato Medical treatment of ectopic pregnancy with methotrexate Milena Bastos Brito 1 Júlio César Rosa e Silva 2 Hermes de Freitas Barbosa 1 Omero Benedicto Poli Neto 3 Francisco José Cândido dos Reis 4 Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva 3 Antônio Alberto Nogueira 3 Palavras-chave Gravidez ectópica/diagnóstico Gravidez ectópica/terapia Metotrexato Gravidez tubária Keywords Pregnancy, ectopic/diagnosis Pregnancy, ectopic/therapy Methotrexate Pregnancy, tubal Resumo A gravidez ectópica é uma importante causa de morbimortalidade materna no primeiro trimestre gestacional. As dosagens hormonais seriadas e a ultrassonografia endovaginal, realizadas atualmente, facilitaram o diagnóstico e tratamento da gravidez ectópica, antes que ocorresse a ruptura tubária. O tratamento clínico medicamentoso com o metotrexato, um antagonista do ácido fólico altamente tóxico a tecidos em rápida replicação, é bastante utilizado em gestações ectópicas íntegras, adequadamente selecionadas. Muitos estudos vêm sendo realizados a fim de tentar definir quais grupos de pacientes se beneficiariam desse tratamento e, qual seria o melhor esquema de administração dessa droga, com redução dos efeitos colaterais e melhores taxas de sucesso. Esta revisão expõe as opções de tratamento medicamentoso mais estudadas para tratamento da gravidez ectópica íntegra, com ênfase nas taxas de sucesso de tratamento (cura, persistência de tecido trofoblástico e permeabilidade tubária) e no prognóstico a longo prazo. Abstract Ectopic pregnancy is a significant cause of morbity and mortality in the first trimester of pregnancy. Serial hormone assays and transvaginal ultrasonography facilitate the diagnosis and treatment of ectopic pregnancy before rupture occurs. Early nonsurgical diagnosis and appropiate treatment have resulted in diversity of management options and decline in mortality, due to this pathology. Treatment with methotrexate, a folic acid antagonist, highly toxic to rapidly replicating tissues, can be applied on selected patients with non-ruptured ectopic pregnancy. Many studies have been developed intending to define which patients would be benefited by this treatment and how to administer this drug, with low side effects and good successful rates. This review refers to the best practice on non-ruptured ectopic pregnancy, with emphasis on treatment success rates (cure rate, incidence of persistent trophoblast and tubal patency) and long-term prognosis. 1 Mestres em Tocoginecologia 2 Doutor em Tocoginecologia 3 Professores doutores 4 Professor-associado

2 Brito MB, Silva JCR, Barbosa HF, Poli Neto OB, Reis FJC, Silva ACJSR, Nogueira AA Introdução A gravidez ectópica é uma das principais causas de morbimortalidade no primeiro trimestre de gestação. Nos países desenvolvidos, a sua mortalidade é baixa, em torno de 3,8/ gestações nos Estados Unidos e 3/ gestações no Reino Unido, 1 porém, na maioria dos países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, a mesma permanece alta (100 a 300 óbitos/ gestações em Camarões). 2 A associação entre a dosagem sérica quantitativa da subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana (ß-hCG) e a ultrassonografia endovaginal possui alta especificidade (95%) e sensibilidade (97%), 3 resultando em diagnósticos mais precoces e permitindo opções de tratamentos mais conservadores, antes que ocorra ruptura tubária, reduzindo, desta forma, a morbimortalidade associada a essa doença. Os principais fatores de risco de gravidez ectópica são: gravidez ectópica prévia, história de cirurgia tubária incluindo a laqueadura, infecção tubária, doenças sexualmente transmissíveis, aderências pélvicas, uso de dispositivo intrauterino, técnicas de reprodução assistida, tabagismo, entre outros. O conhecimento destes é muito importante porque, assim, pode-se monitorizar pacientes com potencial risco de gravidez ectópica. 4 Desta forma, é importante o diagnóstico precoce e a avaliação clínica detalhada para definição do melhor tratamento a ser realizado. Entre as opções de tratamento, o manejo clínico com administração do metotrexato (MTX) é o tema mais controverso na literatura. Sendo assim, propôs-se uma revisão sobre o tema, enfatizando as indicações, contraindicações, formas de administração e complicações relacionadas ao uso do MTX na gravidez ectópica íntegra. Foram pesquisados no banco de dados Medline (Pubmed), os artigos sobre o tema até julho de 2007, utilizando as seguintes palavras-chave: gravidez ectópica, diagnóstico, terapia, tratamento, MTX, tratamento clínico. Uma pesquisa manual das referências listadas nos artigos, para encontrar mais dados, também foi realizada. Finalmente, foram selecionados os artigos relevantes na literatura sobre conduta clínica com MTX na gravidez ectópica. Diagnóstico O diagnóstico precoce da gravidez ectópica é importante para reduzir o risco de ruptura tubária e aumentar as taxas de sucesso nas condutas mais conservadoras. Toda mulher no menacme que apresente atraso menstrual, sangramento vaginal anormal, com ou sem dor abdominal, associados a fatores de risco de gravidez ectópica deve ter acompanhamento médico cuidadoso até elucidação diagnóstica. 4,5 Na presença de estabilidade hemodinâmica, deve-se fazer o diagnóstico antes da ruptura tubária, sem laparoscopia. No entanto, se houver instabilidade hemodinâmica, a cirurgia imediatamente será diagnóstica e terapêutica. 4,5 A dosagem sérica quantitativa do ß-hCG, a ultrassonografia transvaginal e, em alguns casos, a curetagem uterina facilitam o diagnóstico precoce de gravidez ectópica. 4 O saco gestacional pode ser visualizado pela ultrassonografia transvaginal a partir de 5,5 a 6 semanas de atraso menstrual. 6 Quando a data da última menstruação for desconhecida, os níveis séricos de ß-hCG podem definir a idade gestacional e ajudar na interpretação da ultrassonografia. Se os valores séricos de ß-hCG forem superiores a mui/ml a mui/ml (zona discriminatória, com ponto de corte variável, conforme a experiência de cada serviço), à ultrassonografia deve-se visualizar uma gestação intrauterina normal. 4,5 Caso contrário, a investigação de gestação fora da cavidade uterina é mandatória, lembrando-se sempre de que os níveis de ß-hCG são mais elevados em gestação múltipla inicial e em abortamento recente de gravidez tópica. A dúvida surge quando não se visualiza saco gestacional intrauterino à ultrassonografia e os níveis séricos de ß-hCG estão abaixo da zona discriminatória. Neste caso, deve-se seriar os níveis séricos de ß-hCG para definição de gestação potencialmente viável ou inviável. 4,7 Barnhart et al. 7 avaliaram a curva de crescimento do ß-hCG sérico em 286 pacientes que evoluíram para gestação intrauterina viável. A curva de crescimento encontrada do ß-hCG sérico variou entre 50 a 24% em 24 horas e 124 a 53% em 48 horas, com intervalo de confiança de 99%. Deve-se atentar, então, para esses valores a fim de não se realizarem intervenções desnecessárias em uma possível gravidez viável. Tratamento A gravidez ectópica nas trompas de Falópio, se não tratada, pode evoluir para ruptura tubária, com extravasamento de sangue para a cavidade intra-abdominal e até para um quadro grave de choque hemorrágico, se não for diagnosticada e tratada prontamente. As opções de tratamento existentes são: cirurgia, tratamento medicamentoso e conduta expectante. Diante de diagnósticos mais precoces, métodos menos invasivos; a possibilidade de diminuição da morbidade; o custo e a preservação do futuro reprodutivo há mais interesse pelos tratamentos não-cirúrgicos, sendo necessário adequado conhecimento dessas opções, especialmente o uso do MTX, o qual é a droga mais utilizada, sendo estes os objetivos destas revisões FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1

3 Tratamento clínico da gravidez ectópica com metotrexato Terapêutica clínica com MTX No manejo clínico da gravidez ectópica íntegra, a droga mais estudada é o MTX, um antagonista do ácido fólico. O ácido fólico normalmente é reduzido a tetrahidrofolato pela enzima dihidrofolato-redutase (DHFR), um passo na síntese de precursores de DNA e RNA. O MTX inibe a DHFR, causando depleção de cofatores necessários à síntese de DNA e RNA. Como resultado, sua ação é mais marcante em populações celulares em fase de crescimento exponencial, o que explica a suscetibilidade do trofoblasto a essa substância. O ácido folínico (ACFOL) é antagonista do MTX e pode minimizar os efeitos adversos deste, particularmente quando são administradas altas doses. A meiavida do MTX é de 8 a 15 horas para doses >30 mg/m. 2,8 O MTX pode ser administrado por via sistêmica ou local, guiado por ultrassonografia (USG) ou laparoscopia, com taxas de sucesso muito semelhantes: 70 a 90% versus 85 a 94%, respectivamente, porém a administração local é mais onerosa e expõe a paciente ao risco de procedimento cirúrgico e anestésico. 9,10 Atualmente, o tratamento medicamentoso, quando indicado, é administrado pela via intramuscular. Protocolos para uso do MTX foram inicialmente estabelecidos em 1982 e rapidamente aceitos como primeira linha de tratamento na gravidez ectópica íntegra, em um grupo selecionado de pacientes, descritos no Quadro 1. A candidata ideal para uso do MTX deve encontrar-se hemodinamicamente estável, sem persistência de dor abdominal, comprometida com o seguimento adequado até a resolução completa do quadro clínico e ter funções renal e hepática normais. 4 Antes de indicar o tratamento com MTX, deve-se solicitar hemograma completo, enzimas hepáticas (TGO transaminase glutâmico-oxalacética e TGP transaminase glutâmico-pirúvica), uréia, creatinina, tipagem sanguínea e fator Rh. 11 Se a paciente referir história prévia de doença pulmonar, solicita-se RX de tórax, devido ao risco de pneumonite intersticial. 4 Existem dois regimes de administração do MTX utilizados mais comumente: o de dose única e o de múltiplas doses, os quais estão descritos a seguir. Esquemas de tratamento O protocolo dose única está esquematizado na Figura 1. Apesar da denominação de dose única, esse regime inclui doses adicionais do MTX quando há resposta inadequada; e os trabalhos mostram que pelo menos 13% dos pacientes necessitam da segunda dose e 1% de uma terceira dose. 11,12 O protocolo de múltiplas doses (Quadro 2) envolve a administração de MTX e ACFOL em dias alternados até a queda da concentração dos níveis séricos de ß-hCG. Após o decréscimo esperado nos níveis do ß-hCG, realiza-se dosagem semanal desse hormônio até que se torne negativo. 3,13 Klauser et al. 14 publicaram um trial randomizado comparando os regimes de dose única e múltipla em 51 pacientes, com níveis séricos de ß-hCG inferiores a mui/ml. A taxa de sucesso do esquema de dose única foi de 90% e o de dose múltipla de 86%. Não se encontrou diferença no tempo de resolução ou nos efeitos colaterais. Outro trial, comparando os dois protocolos, selecionou 108 pacientes com ß-hCG abaixo de mui/ml, hemodinamicamente estáveis, com massa anexial menor que 3,5 cm, ausência de batimentos cardíacos fetais e também não constatou diferença estatística nas taxas de sucesso entre os esquemas (89% dose única versus 93% múltiplas doses) ou nos efeitos colaterais (28% dose única versus 37% doses múltiplas, p=0,3). 15 A eficácia dos esquemas foi resumida em uma metanálise que incluiu 23 artigos e casos. A taxa de sucesso definida como a não-necessidade de cirurgia subsequente no esquema de múltiplas doses foi de 92,7% (p=0,035), estatisticamente mais alta que Quadro 1 - Critérios de elegibilidade para o uso de MTX em pacientes com gravidez ectópica Absolutos: estabilidade hemodinâmica, ausência de hemoperitônio diagnóstico não-laparoscópico desejo de permanecer fértil alto risco para anestesia geral apta a realizar o seguimento ausência de contraindicações ao MTX Relativos: massa anexial íntegra <3,5 cm ausência de atividade cardíaca fetal níveis de ß-hCG < UI/L Dia 1 Exames laboratoriais normais β-hcg quantitativo MTX (50 mg/m 2 ) IM Dia 4 β-hcg quantitativo Queda >15% do valor do β-hcg Aumento do β-hcg Queda < 15% valor do β-hcg Dia 7 Dia 7 Dia 7 β-hcg quantitativo Falência de tratamento = β-hcg quantitativo encaminhar para MTX (50 mg/m 2 ) IM tratamento cirúrgico Repete β-hcg semanalmente até permanecer indetectável. Sucesso do tratamento. MTX: metotrexato; IM: Intramuscular. Reinicia tratamento de um novo Dia 1. Figura 1 - Protocolo de administração de MTX em dose única FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1 31

4 Brito MB, Silva JCR, Barbosa HF, Poli Neto OB, Reis FJC, Silva ACJSR, Nogueira AA Quadro 2 - Protocolo de administração de MTX de dose múltipla Dia Exames laboratoriais Evolução/intervenção Pré-trata-mento hcg quantitativo, hemograma completo, função renal e hepática e Imunoglobulina anti-d, se Rh negativo tipagem sanguínea 1 hcg MTX 1,0 mg/kg IM 2 ACFOL 0,1 mg/kg IM 3 hcg Se declínio do hcg <15%=MTX 1,0 mg/kg IM. Se >15%=parar tratamento e iniciar vigilância 4 ACFOL 0,1 mg/kg IM 5 hcg Se declínio do hcg <15%=MTX 1,0 mg/kg IM. Se >15%=parar tratamento e iniciar vigilância 6 ACFOL 0,1 mg/kg IM 7 hcg Se declínio do hcg <15%=MTX 1,0 mg/kg IM. Se >15%=parar tratamento e iniciar vigilância 8 ACFOL 0,1 mg/kg IM MTX: metotrexato; ACFOL: ácido folínico; IM: intramuscular. no esquema de dose única (88,1%). Depois de controlar o valor inicial do ß-hCG e atividade cardíaca embrionária, a falência no tratamento de dose única foi ainda mais pronunciada (OR=4,75; IC95%=1,77-12,62). Observaram-se menos efeitos colaterais nas pacientes em uso do protocolo de dose única (31,3% dose única versus 41,2% dose múltipla) com OR=0,44; IC95%=0,31-0,63). Entre as mulheres selecionadas para tratamento com dose única, 14% necessitaram de duas ou mais doses. 16 Apesar das evidências favorecerem o protocolo de doses múltiplas, pacientes com bons prognósticos provavelmente têm taxas de sucesso semelhantes a qualquer dos esquemas mencionados; e deve-se lembrar que, apesar da diferença estatística, a relevância clínica dessa diferença entre os esquemas é pequena. 4 Outra metanálise avaliando sucesso de tratamento, custo e futuro reprodutivo nos tratamentos para gravidez ectópica demonstrou que MTX sistêmico, dose múltipla tem boa relação custo-eficácia se os níveis ß-hCG sérico forem inferiores a mui/ml. Se as concentrações séricas do ß-hCG forem abaixo de mui/ml, então o MTX sistêmico, em dose única, tem melhor relação custo-eficácia. Outra opção interessante é administrar o MTX profilático, dose única no pós-operatório imediato de salpingostomia por laparoscopia, com redução significativa da persistência de tecido trofoblástico (RR=0,89; IC95%=0,82-0,98). 17 Um número significativo de mulheres (14%) necessita de uma segunda dose de MTX no protocolo dose única para alcançar sucesso com tratamento clínico. 16 Similarmente, nem todas as mulheres no protocolo doses múltiplas recebem as quatro doses preconizadas. 17 Sabe-se, hoje, que as taxas de sucesso do tratamento clínico dependem de outros fatores, mais até do que o esquema do MTX administrado. Essas taxas são inversamente proporcionais aos níveis séricos de ß-hCG e à presença de atividade cardíaca embrionária. Preditores de sucesso Em mulheres hemodinamicamente estáveis, a concentração sérica de ß-hCG é o fator preditor para o sucesso do tratamento medicamentoso mais importante. 3 Em uma revisão de 23 estudos com 284 pacientes tratadas com ambos os esquemas, as taxas de insucesso foram de 3%, se ß-hCG era inferior a mui/ml, e 32% se ß-hCG era superior a mui/ml. 18 Apesar da limitação científica dos estudos existentes, a American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) contraindica o uso de MTX se ß-hCG estiver acima de mui/ml. 11 Estudos mais recentes observaram taxas de sucesso melhores quando se utiliza um ponto de corte menor do ß-hCG, especialmente para tratamento com dose única. Uma coorte retrospectiva avaliou 60 pacientes, que fizeram uso do esquema dose única, e descreveu falência de tratamento (definida como necessidade de cirurgia ou de mais doses de MTX) em 65% dos casos com níveis séricos de ß-hCG acima de mui/ml versus 7,5% de falha com níveis séricos de ß-hCG abaixo desse número. 19 Dilbaz et al. 20,em avaliação com 58 pacientes, demonstraram que níveis séricos de ß-hCG, no primeiro dia tratamento, inferiores ou iguais a mui/ml são bons preditores de sucesso e ausência de ruptura tubária no esquema MTX sistêmico, dose única (OR=27,1; IC95%=2,1-342 e p=0,01). 20 Complicações do tratamento Os efeitos colaterais mais comuns do MTX são: náuseas e vômitos, estomatite, diarreia, elevação das transaminases, pneumonite transitória e reação de fotossensibilidade cutânea. Os efeitos colaterais graves, como neutropenia e alopécia, são raros. 4 A ocorrência desses efeitos está relacionada à dose utilizada e via de administração. 5 As pacientes devem ser advertidas de que pode ocorrer sangramento vaginal e piora da 32 FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1

5 Tratamento clínico da gravidez ectópica com metotrexato dor nos primeiros três a sete dias, descrita em mais de 2/3 das pacientes, e elevação do nível sérico de ß-hCG nos três primeiros dias de tratamento. É importante monitorizar hemograma, função renal e hepática antes e durante a administração do MTX 3. As principais contraindicações ao uso do MTX estão listadas no Quadro 3. A fim de reduzir os efeitos colaterais do esquema de múltiplas doses e aumentar a eficácia de dose única do MTX, Barhnart et al. propuseram um regime de duas doses: administraram 50 mg/m 2 de MTX nos dias D0 e D4, e doses adicionais foram aplicadas em D7 e D11, caso não ocorresse queda >15% nos níveis séricos do ß-hCG. Foi obtida taxa de sucesso de 87%, 3% de ruptura tubária e apenas 12% necessitaram de mais que as duas doses inicialmente preconizadas. O tratamento foi bem tolerado (90% de satisfação) e a maioria dos efeitos colaterais foi transitória. Os autores concluíram que esse esquema, sem suplementação de ácido folínico, por uma semana é seguro e eficaz para tratamento da gravidez ectópica íntegra. 21 Preservação da fertilidade Em mulheres que desejam preservar seu futuro reprodutivo, o tratamento com MTX demonstra taxas de patência tubária e de gestações subsequentes altas, semelhantes à salpingostomia por laparoscopia. 22,23 Um seguimento de 10 anos pós-tratamento de gravidez ectópica íntegra com MTX detectou índice de fertilidade de 82% e intervalo de concepção após 9,4 meses de tratamento. 22 A avaliação de patência tubária, por meio de histerossalpingografia pós-tratamento com MTX, demonstra passagem de contraste de 55 a 84% na trompa ipsilateral e de 87 a 90% na contralateral. 23 Para avaliar se há diferença em relação à patência tubária entre os esquemas de uso do MTX, Guven et al. estudaram, por intermédio da histerossalpingografia, a permeabilidade em 61 pacientes após quatro a seis meses do tratamento e observaram passagem de contraste na tuba ipsilateral em 56,7% das pacients que utilizaram dose múltipla versus 83,9% após dose única (p=0,02). A patência da tuba contralateral também foi maior no esquema de dose única, porém sem significância estatística (96 versus 87%). Os autores concluíram que, apesar do número limitado de pacientes no estudo, o esquema de dose múltipla pode causar maior injúria epitelial, comprometendo, desta forma, a fertilidade futura das pacientes. 24 A reserva ovariana também não foi afetada com uso prévio de MTX. 25 Avaliaram-se 25 pacientes submetidas à reprodução assistida, após tratamento com MTX por gestação ectópica prévia. Não foi encontrada diferença na dosagem sérica do hormônio antimülleriano (3,7 versus 3,9 ng/ml), nos dias de Quadro 3 - Contraindicações ao uso do MTX Absolutas: gravidez intrauterina evidência de imunodeficiência anemia grave, leucopenia ou trombocitopenia doença pulmonar em atividade úlcera péptica em atividade disfunção hepática clinicamente importante disfunção renal clinicamente importante Relativas: atividade cardíaca embrionária presente ao US valores ß-hCG iniciais >5.000 mui/ml massa anexial >4 cm recusa de transfusão sanguínea, se necessário inapta ao seguimento MTX: metotrexato; US: ultrassom. ciclo de indução de ovulação (10,3 versus 10,8), quantidade de gonadotrofina coriônica administrada, número de oócitos recrutados (12,1 versus 10,2), número de embriões obtidos (7,1 versus 6,5). 25 Pode-se concluir que o MTX é uma boa opção para pacientes que desejem manter seu futuro reprodutivo. Custo do tratamento Alguns autores investigaram, também, a redução do custo do tratamento medicamentoso ambulatorial em comparação ao cirúrgico (US$ versus US$ 3.170, respectivamente) nos casos bem selecionados, naqueles com baixos níveis de β-hcg e a ausência de batimentos cardíacos fetais (BCF) embrionários. 11,17 Conclusões Diante de diagnósticos cada vez mais precoces de gravidez ectópica, o tratamento com MTX já é uma conduta consagrada para um grupo selecionado de pacientes. Os principais critérios para sua indicação são: massa anexial menor que 3,5 cm, níveis séricos de β-hcg inferiores a mui/ml e ausência de BCF à ultrassonografia. Embora o tratamento medicamentoso seja bastante difundido, não há consenso em relação ao melhor esquema a ser administrado. O protocolo de dose única é mais comumente utilizado devido à sua simplicidade e conveniência, tanto para médicos como para pacientes; porém, suas taxas de sucesso de tratamento são mais baixas que a de doses múltiplas. Os efeitos colaterais mais prevalentes nos esquemas de doses múltiplas ocorrem em 36% das usuárias de MTX. Geralmente são menores, limitados FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1 33

6 Brito MB, Silva JCR, Barbosa HF, Poli Neto OB, Reis FJC, Silva ACJSR, Nogueira AA e apresentam-se, na maioria das vezes, como elevação transitória das enzimas hepáticas, estomatite e gastrenterite. No presente serviço, optou-se pelo uso de MTX; esquema de dose única com acompanhamento rigoroso; orientação de sinais de alerta como piora da dor abdominal; sangramento e sinais de hipovolemia. É permitido fácil acesso à unidade de saúde diante de alguma alteração. Não se pode esquecer de que falência no manejo clínico pode levar a graves consequências à saúde da mulher, como: ruptura tubária, hemorragia intra-abdominal, necessidade de cirurgia de urgência e transfusão sanguínea. Portanto, ao optar-se pelo manejo clínico, a paciente deve ser monitorizada regularmente. Leituras suplementares 1. RCOG. Why mothers die : the fifth report of the confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdom London: RCOG Press; Goyaux N, Leke R, Keita N, Thonneau P. Ectopic pregnancy in African developing countries. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(4): Farquhar CM. Ectopic pregnancy. Lancet. 2005;366(9485): Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril. 2006;86(5 Suppl):S96-S Tulandi T, Sammour A. Evidence-based management of ectopic pregnancy. Curr Opin Obstet Gynaecol. 2000;12: Timor-Tritsch IE, Yen MN, Peisner DB, Lesser KB, Slavik TA. The use of transvaginal ultrasonography in the diagnosis of ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1989;161(1): Barnhart KT, Sammel MD, Rinaudo PF, Zhou L, Hummel AC, Guo W. Symptomatic patients with an early viable intrauterine pregnancy: HCG curves redefined. Obstet Gynecol. 2004;104(1): Barnhart K, Coutifaris C, Esposito M. The pharmacology of methotrexate. Expert Opin Pharmacother. 2001;2(3): Atri M, Bret PM, Tulandi T, Senterman MK. Ectopic pregnancy: evolution after treatment with transvaginal methotrexate. Radiology. 1992;185(3): Fernandez H, Pauthier S, Doumerc S, Lelaidier C, Olivennes F, Ville Y, et al. Ultrasound-guided injection of methotrexate versus laparoscopic salpingotomy in ectopic pregnancy. Fertil Steril. 1995;63(1): ACOG Practice Bulletin. Medical management of tubal pregnancy. Clinical Management Guidelines number 3. Washington: ACOG; Buster JE, Pisarska MD. Medical management of ectopic pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1999;42(1): Ory SJ, Villanueva AL, Sand PK, Tamura RK. Conservative treatment of ectopic pregnancy with methotrexate. Am J Obstet Gynecol. 1986;154(6): Klauser CK, May WL, Johnson VK, Cowan BD, Hines RS. Methotrexate for ectopic pregnancy: a randomised single dose compared with multidose trial. Obstet Gynecol. 2005;105(suppl):64S. 15. Alleyassin A, Khademi A, Aghahosseini M, Safdarian L, Badenoosh B, Hamed EA. Comparison of success rates in the medical management of ectopic pregnancy with single-dose and multiple-dose administration of methotrexate: a prospective, randomized clinical trial. Fertil Steril. 2006;85(6): Barnhart KT, Gosman G, Ashby R, Sammel M. The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analysis comparing single dose and multidose regimens. Obstet Gynecol. 2003;101(4): Mol F, Mol BW, Ankum WM, van der Veen F, Hajenius PJ. Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2008;14(4): Kooi S, Kock HC. A review of the literature on nonsurgical treatment in tubal pregnancies. Obstet Gynecol Surv. 1992;47(11): Tawfig A, Agameya AF, Claman P. Predictors of treatment failure for ectopic pregnancy treated with single-dose methotrexate. Fertil Steril. 2000;74(5): Dilbaz S, Caliskan E, Dilbaz B, Degirmenci O, Haberal A. Predictors of methotrexate treatment failure in ectopic pregnancy. J Reprod Med. 2006;51(2): Barnhart K, Hummel AC, Sammel MD, Menon S, Jain J, Chakhtoura N. Use of 2-dose regimen of methotrexate to treat ectopic pregnancy. Fertil Steril. 2007;87(2): Dalkalitsis N, Stefos T, Kaponis A, Tsanadis G, Paschopoulos M, Dousias V. Reproductive outcome in patients treated by oral methotrexate or laparoscopic salpingotomy for the management of tubal ectopic pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol. 2006;33(2): Hajenius PJ, Engelsbel S, Mol BW, Van der Veen F, Ankum WM, Bossuyt PM, et al. Randomised trial of systemic methotrexate versus laparoscopic salpingostomy in tubal pregnancy. Lancet. 1997;350(9080): Guven ES, Dilbaz S, Dilbaz B, Ozdemir DS, Akdag D, Haberal A. Comparision of the effect of single-dose and multiple-dose methotrexate therapy on tubal patency. Fertil Steril. 2007;88(5): Oriol B, Barrio A, Pacheco A, Serna J, Zuzuarregui JL, Garcia-Velasco JA. Systemic methotrexate to treat ectopic pregnancy does not affect ovarian reserve. Fertil Steril. 2008;90(5): FEMINA Janeiro 2009 vol 37 nº 1

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