Sensibilidade ao glúten não-celíaca: mito ou verdade?

Transcrição

1 Sensibilidade ao glúten não-celíaca: mito ou verdade? Georgia Lima de Paula Residente de 4º Ano Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica Escola Paulista de Medicina - UNIFESP

2 Um pouquinho de História... Em 1978, Lancet publicou um relato de caso de uma paciente com diarreia e dor abdominal intermitente, sem anormalidades à biópsia do intestino delgado e melhora com uso de dieta isenta de glúten; Esse foi um dos primeiros casos descritos de sensibilidade ao glúten não-celíaca; Seguindo-se a essa observação, houve um estudo com 8 mulheres adultas, sofrendo com dor abdominal e diarreia crônica, que tiveram uma melhora dramática com a dieta isenta, e retorno dos sintomas com uma reexposição ao glúten; Biópsias de jejuno nessas pacientes evidenciaram pequenas, porém significantes mudanças na celularidade, que voltavam ao normal com a dieta isenta. Nenhuma outra alteração imunológica ou clínica que sugerisse DC foi encontrada. J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

3 Introdução A sensibilidade ao glúten não-celíaca (SGNC) foi originalmente descrita na década de 1980 e recentemente foi redescoberta ; Caracteriza-se por sintomas intestinais e extraintestinais relacionados à ingestão de alimentos contendo glúten, nas pessoas não afetadas, nem por doença celíaca, nem por alergia ao trigo; No entanto, tem sido detectada uma sobreposição entre a síndrome do intestino irritável e a SGNC, requerendo critérios diagnósticos mais rigorosos; Vários estudos sugerem ainda uma relação entre SGNC e transtornos neuropsiquiátricas, particularmente autismo e esquizofrenia; Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

4 Introdução A falta de biomarcadores é ainda uma das principais limitações aos estudos clínicos, tornando difícil a diferenciação da SGNC dos outros transtornos relacionados ao glúten; Além disso, a existência de alergia ao trigo não-ige mediada dificulta ainda mais a diferenciação; Novos estudos sugerem que, além do glúten, os inibidores da amilase tripsina do trigo e os carboidratos pouco fermentáveis, de baixa absorção e de cadeia curta podem contribuir com os sintomas (ao menos os relacionados a SII) vivenciados pelos pacientes com SGNC. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

5 SGNC Voltou a ser bastante estudada após a publicação de um trabalho de Sapone e cols. em 2010, que descreveu o quadro clínico e os recursos diagnósticos; Entretanto, muitos aspectos de sua epidemiologia, fisiopatologia, espectro clínico e tratamento ainda não são claros; Dado o crescente mercado de alimentos sem glúten, apoiado pelos indivíduos que reivindicam uma necessidade médica de submeter-se a uma dieta livre de glúten (DLG), há uma necessidade de separar o joio do trigo Com o intuito de desenvolver um consenso sobre as novas nomenclatura e classificação dos transtornos relacionados ao glúten, houve um encontro de especialistas em Londres em 2011, em que um algoritmo diagnóstico foi desenvolvido; Novo encontro, em Munique, em 2012, debateu o tema, os avanços e as tendências; Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

6 Sapone A.;Bai, J.C.; Ciacci, C.;Dolinsek, J.; Green, P.H.; Hadjivassiliou, M.; Kaukinen, K.; Rostami, K.; Sanders, D.S.; Schumann, M.; et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012, 10, 13.

7 Sapone A.;Bai, J.C.; Ciacci, C.;Dolinsek, J.; Green, P.H.; Hadjivassiliou, M.; Kaukinen, K.; Rostami, K.; Sanders, D.S.; Schumann, M.; et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012, 10, 13.

8 Nomenclatura A sensibilidade ao glúten é uma condição na qual o gatilho dos sintomas é a ingestão de glúten, na ausência de anticorpos específicos para a doença celíaca e da clássica atrofia vilositária celíaca, com variáveis resultados de HLA e/ou de anticorpos antigliadina da 1ª. geração; A terminologia SGNC é para diferenciar de doença celíaca, esta também muitas vezes chamada de enteropatia sensível ao glúten ; Como as proteínas gatilho dos cereais poderiam incluir outras que não o glúten, alguns especialistas propuseram sensibilidade ao trigo (proteína) não-celíaca, porém essa terminologia era conflitante com a possibilidade de outros cereais contendo glúten poderem também ser ofensivos ao paciente com sensibilidade ao glúten ; Mesmo assim, a nomenclatura ainda é muito vaga e apenas reflete o pobre conhecimento dessa patologia; Assim, o termo SGNC requer refinamento no futuro. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

9 Epidemiologia A prevalência na população geral ainda é desconhecida, principalmente por conta dos auto-diagnósticos e introdução da dieta isenta de glúten, sem consultar um médico; Nesses casos, geralmente há regressão dos sintomas comportamentais e gastrointestinais, porém os pacientes não sequer fizeram biópsia previamente, para descartar doença celíaca, por exemplo; Todavia, não parece ser um transtorno raro; Estudo americano que entrevistou 7762 pessoas com idades a partir dos 6 anos e revelou 0,55% dos indivíduos em dieta isenta de glúten por conta própria; Esse estudo foi conduzido antes da SGNC ser descrita na literatura médica; Embora os fatores de risco ainda não sejam identificados, parece ser mais comum em mulheres jovens ou de meia-idade; Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

10 Epidemiologia A análise da epidemiologia da SII indiretamente estima a frequência de SGNC intestinal; No nordeste da Europa, a prevalência de SII na população adulta em geral é de 16-25%. Em uma série de pacientes com SII, a frequência de SGNC, em estudo duplo-cego, placebo-controlado foi de 28%; Em um grande estudo (Carroccio et al), 30% dos indivíduos com sintomas de SII compatíveis com os critérios de Roma II sofriam de sensibilidade ao trigo e/ou a múltiplos alimentos; Assim, se uma proporção consistente dos pacientes com SII é afetada pela SGNC, a prevalência desta na população em geral parece ser maior que a da Doença Celíaca, que é de 1%; A prevalência da SGNC em crianças é ainda desconhecida; Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

11 Quadro Clínico e História Natural Os sintomas geralmente ocorrem logo após a ingestão do glúten, desaparecem com a retirada do mesmo e recorrem em caso de reexposição, dentro de horas a dias; A apresentação clássica é uma combinação de sintomas de SII (dor abdominal, distensão, alteração de hábito) e de manifestações sistêmicas, tais como tontura, cefaleia, fadiga, dor músculo-articular, dormência nos pés e mãos, dermatite, depressão e anemia; Em crianças, as manifestações típicas são as digestivas; dentre as extraintestinais, a mais comum é a fadiga; A retirada do glúten pode ser considerada placebo em alguns casos, porém estudo duplo-cego, placebo-controlado revelou que os sintomas de SII eram mais presentes no grupo com glúten que no sem; Nenhuma complicação maior da falta de tratamento fora ainda descrita, especialmente a comorbidade autoimune observada na doença celíaca. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

12 SGNC e SII Muitos dos sintomas intestinais e extraintestinais da SGNC são remanescentes dos que ocorrem na SII, inclusive muitos desses pacientes preenchem os critérios de SII: A fisiopatologia da SII não é totalmente compreendida e parece haver uma importante interação entre fatores biológicos e psicossociais; Tem sido postulado que respostas imunes anormais a componentes da dieta podem desencadear uma inflamação leve e persistente, levando aos sintomas de SII, porém não há evidências formais para essa afirmação; SII é um problema frequente, com prevalência de 5-10% em adolescentes e adultos ao redor do mundo, considerando-se os critérios de Roma III; Até o momento não se sabe que porcentagem desses pacientes preenche os critérios para SGNC. J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

13 Roma III - C1. Síndrome do intestino irritável Os critérios* diagnósticos devem incluir todos os itens a seguir: Dor ou desconforto abdominal recorrente** pelo menos 3 dias/mês, nos últimos 3 meses, associada com dois ou mais dos seguintes: 1. Melhora com a defecação; 2. Início associado com mudança na frequência das evacuações; 3. Início associado com mudança no formato (aparência) das fezes. * Critérios preenchidos nos últimos 3 meses com início dos sintomas pelo menos 6 meses antes do diagnóstico. ** "Desconforto" significa uma sensação desconfortável não descrita como dor. Recomenda-se que, para uma pessoa possa participar e ser incluída nos protocolos de pesquisas de fisiopatologia e em estudos clínicos, tenha frequência de dor/desconforto de ao menos 2 dias por semana durante o período de avaliação. Arq. Gastroenterol. vol.49 supl.1 São Paulo 2012

14 SGNC e SII Recentemente, foi realizado um ensaio randomizado e controlado de uma dieta contendo glúten versus uma isenta, em pacientes com SII com sintomas predominantes de diarreia; 22 pacientes no grupo com glúten e 23 no isento, por 4 semanas; Os participantes não tinham evidências de doença celíaca e eram excluídos se a história prévia de resposta à restrição do glúten; Surpreendentemente, os pacientes com restrição de glúten tiveram menos movimentos do intestino delgado por dia. Além disso, os que consumiam glúten tiveram aumento na permeabilidade do delgado, particularmente aqueles com HLA DQ2/DQ8 +; Nesse estudo, a dieta sem glúten não se relacionou com efeitos significativos na LIE ou na atrofia vilositária. J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4: (Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T, et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea:eects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology 2013;144: )

15 SGNC e SII Outro estudo, este duplo cego e placebo-controlado, pacientes com SII e sem doença celíaca, mas que já tinham seus sintomas controlados por uma dieta sem glúten, foram expostos a placebo ou gluten, na forma de duas fatias de pão + um muffin por dia; No grupo exposto ao glúten, 68% voltaram a ter sintomas, enquanto no placebo, 40% ficaram sintomáticos (P=0,0001). J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4: (Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, et al. Gluten causesgastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2011;106: )

16 SGNC e SII A complexa relação entre SII e proteínas da dieta tem sido revisada recentemente; Pacientes com DC e sintomas de SII persistem com os mesmos após a dieta isenta de glúten; A dieta com glúten está relacionada com o aumento do peristaltismo intestinal, o que pode agravar os sintomas da SII com diarreia, além de também estar relacionada com maior permeabilidade do intestino delgado, ambos principalmente em pacientes HLA DQ2 e DQ8 positivos; Daí a retirada do glúten poder aliviar os sintomas de SII; Só que isso não é específico: além do glúten, outros constituintes do trigo, como os inibidores da amilase-tripsina e os frutanos podem ser os gatilhos para os sintomas de SII; Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

17 SGNC e SII Existe a hipótese de que os FODMAPs causem sintomas GI, induzindo distensão luminal através de uma combinação de efeitos osmóticos e de produção de gás, já que eles fornecem substrato para a fermentação bacteriana nos intestinos delgado e grosso. Biesiekirski et al reportaram em 37 pacientes com SII auto-reportadas investigadas por um ensaio duplo-cego de crossover; Os pacientes foram submetidos a uma dieta reduzida em FODMAPs (carboidratos de cadeia curta pouco absorvíveis e de baixa fermentação) e alocados em um desafio ou com glúten ou com proteína do soro do leite(controles); Em todos os pacientes os sintomas melhoraram durante a redução de FODMAPs e retornaram quanto reexpostos ao glúten ou a proteína do soro do leite; Apenas 8% dos pacientes tiveram sintomas exclusivamente ao glúten. A lista de FODMAPs inclui os frutanos, galactanos, frutose e poliois, os quais estão contidos em: trigo, vegetais e leite e derivados; Esses resultados mostram que essa melhora nos sintomas de SII com a exclusão do glúten seja inespecífica e deva-se, na verdade, à redução dos FODMAPs, já que o trigo é uma das possíveis fontes; Todavia, salienta-se que os FODMAPs não podem ser os únicos responsáveis pelos sintomas da SGNC, visto que os pacientes em dieta sem glúten continuam ingerindo os FODMAPs de outros alimentos, como os legumes; Conclui-se com o estudo acima que pode haver SII devido apenas a FODMAPs, que não devem ser encaixados na classificação de SGNC. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

18 Estudo prévio (2011) do mesmo grupo, Uma resposta altamente nocebo randomizado, foi observada em ambos osduplo-cego, ensaios, placebo-controlado, evidenciou sintomas apesar de todos os gatilhos importantes no grupo docontrolados; glúten (fadiga e dietéticos terem sido GI), embora tambémnão semtinham alterações em Ou os pacientes SGNC biomarcadores; Esse estudo considerado como se reportavam ou ofoidesenho do a 1ª evidência a impossibilita favor da SGNC; ensaio seu reconhecimento; Em ambos os estudos, era o Também pode sera alimentação possível que fornecida e previamente testada,específico de modo glúten não seja um gatilho que diferenças no funcionais sabor, no dos não houvesse sintomas aspecto ou na textura entre os grupos; gastrointestinais, uma vez que os FODMAPs dieta estejam Uma expectativadasubjetiva/efeito de ordem reduzidos. foi observada, tendo a primeira intervenção sempre mais mudanças sintomáticas que as Is gluten a cause of gastrointestinal symptoms in people without celiac disease? demais, independente do conteúdo Biesiekierski et al. Curr Allergy Asthma Rep (2013) 13: DOI /s alimentar;

19 SGNC e SII Em outro estudo retrospectivo recente, conduzido por Carrochio et al., 920 pacientes com diagnóstico de SII foram submetidos a uma dieta de eliminação de trigo, leite de vaca, ovos, tomate e chocolate e, posteriormente, reexpostos, de forma controlada por placebo, a cápsulas de trigo; Dentre eles, 276 (30%) tornaram-se assintomáticos na exclusão, porém voltaram a ter sintomas com a exposição ao glúten (duplo-cega, controlada por placebo); Uma porcentagem significativa desses pacientes responderam também a outros alérgenos alimentares, sendo apenas uma pequena porcentagem (cerca de 7%) que responderam apenas ao trigo; Os sintomas desenvolveram-se cerca de 3 dias após a reintrodução; A presença de anemia, perda ponderal, história de alergia alimentar na infância e a coexistência de doenças atópicas, assim como a positividade dos anticorpos antigliadina e e dos HLA DQ2/DQ8 foram maiores nos pacientes sensíveis ao trigo do que nos controles com SII. J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

20

21 Glúten ou grão? Os achados dos referidos estudos requerem consideração cuidadosa; No de Carrocio et al. foram utilizadas cápsulas de trigo, não de glúten; No de Vazquez-Roque et al. foi usada a farinha de trigo, também não evidenciando os efeitos da proteína do glúten per se; Já quanto ao estudo de Biesiekierski et al., nenhuma evidência foi encontrada quanto a efeitos específicos ou dose-dependência do glúten nos pacientes com SGNC colocados em dieta isenta de glúten e de baixo teor de FODMAPs. Esse estudo põe em questão, portanto, a própria existência da SGNC. J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

22 Patogênese O gatilho dos eventos da mucosa que levam à SGNC não é representado pela mesma matriz de peptídeos do glúten responsáveis pelo desenvolvimento da DC; Diferentemente da mucosa dos pacientes celíacos, a dos com SGNC, ao ser incubada com gliadina, não expressa marcadores de inflamação, além de não haver ativação dos seus basófilos pela gliadina; Todavia, vários estudos sugerem um aumento nos linfócitos intraepiteliais, sem as características de atrofia de vilosidade (MARSH 1)- o que levaria a pensar em uma reação inflamatória leve, de provável ativação imunológica, já que também tem-se visto relação com antigliadina e HLA DQ2/DQ8; Vazquez-Roque et al., inclusive, demonstraram um aumento na produção de TNF-alfa, IL-10 e GM-CSF em pacientes com SII com predomínio de diarreia e sem doença celíaca, in vitro, após estímulo com glúten; Os inibidores da amilase-tripsina parecem ter um papel principal como gatilhos da resposta imune inata nos monócitos intestinais, macrófagos e células dendríticas, que eventualmente levariam a SGNC; Eles correspondem a um grupo de cinco ou mais proteínas de baixo peso molecular homólogas, altamente resistentes à proteólise intestinal; São conhecidos por serem os principais alérgenos responsáveis pela asma do padeiro ; Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

23 Proteínas do trigo e patogênese Uma explicação potencial para as diferentes ativações dos mecanismos imunes entre a doença celíaca e a SGNC é o fato de não estar claro se realmente é o glúten o responsável pelos sintomas nesse tipo de sensibilidade; O conteúdo proteico do trigo atualmente é de 7-22% de sua composição, sendo as proteínas do glúten as principais; Elas são divididas em gluteninas poliméricas e gliadinas monoméricas; Existem ao menos 50 epítopos da gliadina que exercem atividades imunomodulatórias, citotóxicas e de permeabilidade intestinal; Entretanto, as lecitinas, encontradas em vários vegetais, principalmente nas sementes, também parecem exercer um efeito imunomodulatório; É o caso da Aglutinina do gérmen do trigo, que está relacionada à liberação de citocinas inflamatórias por monócitos e macrófagos, além de aumentar a permeabilidade intestinal, através de mecanismos desconhecidos J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

24 Carboidratos do trigo e patogênese Os carboidratos do trigo que mais interessam à saúde intestinal são aqueles não-digeríveis, porque são o substrato para o metabolismo e o crescimento bacterianos; sua fermentação libera ácidos graxos de cadeia curta, como o butirato, que tem múltiplos efeitos benéficos à mucos colônica; Os carboidratos de cadeia longa, particularmente os polissacárides não-amido, têm papéis importantes como laxantes e na prevenção do câncer colorretal, sendo o farelo de trigo frequentemente usado terapeuticamente como uma fonte rica de fibras dietéticas; Já os oligossacarídeos, particularmente os frutanos (cadeias de frutose com uma glicose terminal) emergiram como benéficos por seus potenciais efeitos prebióticos, porém também como importantes indutores de sintomas GI; Is gluten a cause of gastrointestinal symptoms in people without celiac disease? Biesiekierski et al. Curr Allergy Asthma Rep (2013) 13: DOI /s

25 FRUTANOS Hipersensibilidade e/oupossui respostas motoras O intestino delgado visceral humano não a hidrolase que transforma frutanos em carboidratos absorvíveis; impostos ao anormais aos estímulos sensoriais Por seremparecem moléculas explicar relativamente pequenas, exercem um é intestino a SII. Comoeles a distensão efeito osmótico no delgado, aumentando o conteúdo de água no o lúmen; maior estímulo ao sistema nervoso entérico, justifica-se a relação dos libera FODMAPs tais Chegando ao cólon, sua fermentação os gases com hidrogênio, sintomas. dióxido de carbono e metano; Tudo isso causa distensão luminal, que é o maior estímulo para o sistema nervoso entérico; Não só os frutanos, mas todos os FODMAPs exercem esse mecanismo; Os efeitos dos FODMAPs são aditivos; Is gluten a cause of gastrointestinal symptoms in people without celiac disease? Biesiekierski et al. Curr Allergy Asthma Rep (2013) 13: DOI /s

26 Is gluten a cause of gastrointestinal symptoms in people without celiac disease? Biesiekierski et al. Curr Allergy Asthma Rep (2013) 13: DOI /s

27

28 Arq Gastroenterol V.50 no. 3- jul./set. 2013

29 Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

30 Cenário Possivelmente, a introdução de grãos contendo glúten, que ocorreu há cerca de anos, com o advento da agricultura, representa um erro da evolução, que criou as condições para doenças humanas relacionadas com a exposição ao glúten, tais como alergia ao trigo e doença celíaca; Em ambas as situações, a reação é mediada pela ativação de células T na mucosa gastrointestinal; A diferença seria na alergia haver uma reação IgE mediada por exposição a peptídeos do glúten, enquanto a doença celíaca ser uma enteropatia autoimune; Além dessas duas condições, há casos de reações ao glúten em que nem o mecanismo alérgico nem o autoimune estão envolvidos geralmente definidos como sensibilidade ao glúten(sg); Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

31 Cenário O presente estudo quis obter conhecimento inicial sobre a função de barreira intestinal e a resposta imune ao glúten em pacientes com sensibilidade; Avaliar em que extensão a imunidade inata e a adaptativa estariam envolvidas na SG, em relação a DC; Para isso, observaram na mucosa a expressão de genes associados à função de barreira intestinal e parâmetros imunes, geralmente desregulados na DC; Os resultados permitiram a primeira documentação até hoje de genes e caminhos possivelmente envolvidos em sua patogênese. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

32 Métodos Os pacientes com sensibilidade ao glúten (SG) foram definidos como aqueles em que DC, alergia ao trigo, e outras doenças que poderiam sobrepor-se (DM1, DII, infecção por H. pylori) foram excluídas e cujos sintomas aparecem com a exposição ao glúten e aliviados por sua retirada; Todos eles foram submetidos a um desafio do glúten, em que tiveram exposição supervisionada por cerca de 4 meses, ao fim dos quais foram dosados seus anticorpos para DC, os HLA DQ2 e DQ8 e foi realizada EDA com BID. Após a EDA, eram postos em dieta isenta de glúten novamente e seus sintomas monitorados; SG foi considerada para aqueles com sorologia negativa, Marsh 0 ou 1 na BID e alívio dos sintomas com alguns dias da dieta isenta; Para comparação foram selecionados pacientes com diagnóstico de DC de acordo com os critérios da ESPGHAN 2004 e para controle pacientes dispépticos submetidos a EDA que não tinham DC. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

33 Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

34 Resultados Evidenciou-se que uma histologia normal, ou mesmo, até levemente alterada ocorre em paralelo a uma função de barreira preservada na SG; De fato, essa permeabilidade, quando testada utilizando-se lactulose/manitol, foi significativamente menor na SG que na DC e mesmo que nos controles dispépticos; Os achados parecem relacionar mais a SG à imunidade inata, enquanto a doença celíaca é causada por mecanismos da imunidade adaptativa; Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

35 Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

36 Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

37 Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

38 Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

39 Discussão A ausência de autoanticorpos e de lesões intestinais não exclui a toxicidade intrínseca do glúten, cuja ingestão, mesmo em pacientes não-celíacos, tem sido associada a dano a outros tecidos e órgãos, além do intestino; Nesse estudo, tentou-se identificar morfofuncionalmente, além de parâmetros imunológicos, que diferenciassem a DC da SG, e permitissem melhor entendimento da fisiopatologia desta última; Pela primeira vez, foram reportadas respostas intestinais diferentes ao glúten nessas duas condições; O aumento da permeabilidade intestinal é pensado ser uma alteração precoce, que precede as manifestações clínicas das doenças autoimunes; Inclusive relaciona-se com a transformação de tolerância em imunidade, já que há maior exposição aos antígenos; Foi encontrada positividade de antigliadina e HLA DQ2/DQ8 bem menor que na doença celíaca, média próxima à da população em geral, o que mostra que a SG não parece ter envolvimento de respostas imunes adaptativas dependentes do MHC, isso ocorrendo apenas na doença celíaca, razão porque ela, sim, predispõe a comorbidades autoimunes; Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. Sapone et al. BMC medicine 2011, 9:23 http/;//

40

41 Avaliação laboratorial Até agora nenhum marcador biológico da SGNC foi identificado; Parece haver uma maior relação com o anticorpo IgG (mas não a IgA) antigliadina (nativa); Os melhores anticorpos para doença celíaca, tais como IgG antigliadina desamidada, AATG e antiendomísio, geralmente são negativos na SGNC; Os HLA DQ2 e DQ8, que predispõem à doença celíaca, são encontrados em 50% dos pacientes com SGNC, uma prevalência bem mais baixa que na doença celíaca, que é de 95%, e apenas um pouco maior que na população em geral, e 30%; Em estudo de Sapone et al. comparando SGNC e doença celíaca (DC), A BID demonstrou, na SGNC, uma mucosa normal a levemente inflamada (Marsh 0-1), enquanto na DC houve algum grau de atrofia. A LIE CD3+ foi mais presente na DC que na SGNC, porém nesta mais que na população geral. No caso dos LIE gama-delta, eles foram maiores na DC e os da SGNC foram iguais aos dos controles. J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4: Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

42 O fato de grande parte dos pacientes apresentarem HLA DQ2/DQ8 positivos (53% no estudo de Carrocio et al.) significa que a doença celíaca latente não pode ser realmente excluída desses pacientes.

43

44 Diagnóstico Às vezes a condição é suspeitada pelos próprios pacientes, baseados na retirada e reintrodução de alimentos; Os médicos podem concordar se outras doenças induzidas pelo glúten (DC, alergia ao trigo) tiverem sido excluídas apropriadamente por testes sorológicos e/ou biópsias; A IgE específica pode normalizar se pacientes em uma dieta isenta de glúten e esse pode ser um entrave ao diagnóstico de alergia ao trigo; O fato de os sintomas desaparecerem com a dieta de exclusão reforça o diagnóstico de SGNC, o qual é confirmado por um teste de provocação oral duplo-cego (ou aberto) três semanas após início da dieta isenta; Baseando-se em uma combinação de dados clínicos, biológicos, genéticos e histológicos, é possível diferenciar três condições relacionadas ao glúten, através de algoritmos; Como pode haver fatores dietéticos de confusão, como os FODMAPs para SII, reavaliações periódicas e inquéritos alimentares rigorosos são necessários. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

45

46

47

48 Autismo e SGNC Os transtornos do espectro autista (TEA) são condições comportamentais crônicas com surgimento antes dos 3 anos de idade; São um dos mais crescentes distúrbios comportamentais nos EUA, apresentando-se com comportamentos repetitivos e estereotipados e prejuízos sociais e de linguagem; Pesquisas sobre os efeitos da dieta e da nutrição no autismo têm crescido nas últimas duas décadas, particularmente para os sintomas de hiperatividade e déficit de atenção; Uma das mais populares dessas intervenções é a dieta isenta de glúten e caseína; O possível efeito dessa dieta não é por uma doença celíaca subjacente, já que a associação entre essas duas doenças nunca foi claramente confirmada com rastreio sorológico. No entanto, há uma hipótese de que alguns sintomas podem ser causados por peptídeos opioides formados a partir da digestão incompleta de alimentos contendo gluten e caseína; Isso é reforçado pela teoria do aumento da permeabilidade intestinal ( síndrome do vazamento intestinal ), presente em alguns estudos; Pacientes com autismo e dieta isenta de glúten e caseína têm a permeabilidade intestinal (avaliada por testes como a taxa de lactulose/manitol) significativamente menor que nos com dieta irrestrita; Todavia, o grau de correlação entre a permeabilidade para açúcares e proteínas/peptídeos ainda não foi estabelecido. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

49 Autismo e SGNC Crianças com autismo têm níveis significativamente mais altos de antigliadina IgG (mas não IgA) em comparação a controles saudáveis; Os anticorpos contra o LV e/ou caseína também parecem estar aumentados; Apesar de sua popularidade, a eficácia dessa dieta em melhorar os comportamentos do autista ainda não foi provada; Uma revisão de 2008 na Cochrane revelou que apenas dois pequenos estudos fizeram essa investigação e nos mesmos não houve diferença significativa entre os grupos da dieta e os do controle. A revisão concluiu que a evidência da eficácia dessa dieta é pobre e que mais estudos são necessários; Whiteley e cols., em um estudo randomizado e em duas fases, reportaram melhora significativa nas questões comportamentais após 12 meses de dieta. Todavia, parece haver um efeito platô, pois não houve diferença entre 12 e 24 meses; Então, talvez o autismo possa fazer parte da SGNC. Mas deve ser enfatizado que apenas uma pequena parcela dessa população parece beneficiar-se da dieta isenta, então mais estudos são necessários para se avaliar quais crianças responderão ou não a tal intervenção. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

50

51 Sensibilidade ao glúten melhor definida como um estado de grande resposta imunológica em geneticamente susceptíveis; Isso não implica envolvimento do intestino delgado; Ela pode ser primariamente ou exclusivamente uma doença neurológica; A ausência de enteropatia não deve privar o paciente do tratamento com dieta isenta de glúten; IgG antigliadina deve fazer parte da investigação de pacientes com disfunções neurológicas obscuras, particularmente se ataxia ou neuropatia periférica, já que o diagnóstico precoce implica uma intervenção terapêutica promissora.

52

53 Esquizofrenia e doenças relacionadas ao glúten Associação entre esquizofrenia e doença celíaca é reportada desde os anos 60; Alguns estudos evidenciaram alívio dos sintomas com dieta isenta e outros não viram tais diferenças; Também foi evidenciada positividade do AATG, mas alguns estudos sugerem que este, nesses casos, seria um marcador de neuroinflamação mais que de doença celíaca; Outros estudos relacionam a esquizofrenia de um subgrupo de pacientes com SGNC, nos quais a dieta isenta de glúten poderia trazer benefícios importantes em sua qualidade de vida, inclusive uma menor necessidade do uso de neurolépticos; O mecanismo da relação seria semelhante ao descrito para o autismo; Mas o papel da SGNC nas condições do SNC permanece muito controverso e requer estudos bem desenhados para tentar estabelecer o glúten como gatilho para essas doenças. Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

54 Tendências atuais e futuras A grande maioria dos especialistas em DC reagiu inicialmente com grande ceticismo à existência da SGNC, ou mesmo ao fato de ser uma entidade diferente da DC; Algo semelhante ocorreu há 40 anos com a doença celíaca, quando começou a ser identificada fora do continente europeu e quando não havia muitas informações sobre a sua fisiopatologia; A confusão sobre a SGNC deriva dos poucos fatos e das muitas fantasias atualmente disponíveis sobre esse tópico; Como a literatura ainda é limitada, não seria surpresa a grande quantidade de questionamentos: É uma condição permanente ou transitória? O limiar de sensibilidade varia entre os sujeitos e/ou ao longo do tempo em um mesmo sujeito? Quão frequente é ela? (literatura atual: 0,5-6%). Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

55 Tendências atuais e futuras Há grande necessidade de estudos multicêntricos para avaliar as condições especiais, tais como autismo e esquizofrenia, das quais SGNC é uma possível causa em subgrupos de pacientes; Existe um grande estudo multicêntrico controlado por placebo, em andamento no momento, que talvez permita um diagnóstico mais correto e para estabelecer a prevalência dessa condição na população; Devido aos outros componentes do trigo, se confirmados como causas dos sintomas, provavelmente haverá uma mudança na nomenclatura para sensibilidade ao trigo.

56 Tendências atuais e futuras Non-Celiac Gluten Sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013, 5m ; doi: /nu

57 Novas abordagens do glúten O atual interesse do público em geral e da mídia no tópico da SGNC é esmagador: é uma tendência em fóruns e grupos de pacientes. O número de acessos no Google é um fator 4000 vezes maior que no PubMed; Não há dados oficiais, porém o número de pacientes aderindo à dieta isenta de glúten é rapidamente crescente e alimenta um mercado global de produtos sem glúten; 20% da população americana consome esse tipo de produto, número muito maior que a prevalência de DC; A preocupação e o conhecimento crescentes com a doença celíaca explicam apenas uma pequena parcela desse mercado, assim como também é o caso da SGNC; J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

58 Novas abordagens do glúten A discussão se o glúten pode ou não causar sintomas na ausência de doença celíaca é confundida por uma teoria popular de que os grãos, pela sua composição, não são saudáveis, já que só foram introduzidos na dieta há cerca de anos. Do ponto de vista da Evolução, é muito pouco tempo para adaptar-se a conteúdos específicos do trigo; Além disso, a grande quantidade de carboidrato do trigo vem sendo responsabilizada por muitos aspectos negativos dos produtos à base de grãos, inclusive a epidemia de obesidade; As modificações recentes no trigo o tornariam ainda mais imunogênico e com maior teor de carboidrato; Essa hipótese, descrita em um best-seller, espalhou uma marcha dramática na mídia impressa e nas redes sociais, com muitas celebridades abraçando essa teoria com fins de perda de peso e aumentando a popularidade da mesma. Essa teoria deve ser claramente diferenciada da questão se o glúten ou, em uma visão mais ampla, os grãos podem causar sintomas na ausência de DC ou alergia ao trigo. J Gastrointestin Liver Dis, Descember 2013 Vol 22 No4:

59 ????