Inflamação. Inflamação: Definição. Inflamação: Definição. e trauma. 08/10/2010. É uma resposta protetora. Sistema Monocítico Fagocitário

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ COORDENAÇÃO DO CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA DISCIPLINA DE PATOLOGIA VETERINÁRIA Inflamação eventos essenciais Prof. Raimundo Tostes Inflamação ROTEIRO DA AULA Definição de inflamação Princípios gerais da ação dos mediadores solúveis Estímulo para inflamação e imunidade inata Papel dos vasos sangüíneos Leucócitos: extravasamento e ações Inflamação crônica e imunidade adaptativa Respostas Inflamatórias Sistêmicas É uma resposta complexa a um estímulo nocivo (micróbios, toxinas, céls. necróticas). Ocorre em tecidos vascularizados. É uma resposta protetora Causa lesão tecidual Inflamação: Definição Inflamação: Definição Envolve o recrutamento e ativação de várias proteínas plasmáticas e células. Depende de mediadores químicos. Está associada a doenças infecciosas vasculares imunológicas e trauma. Barreiras Naturais do Organismo Sistema Monocítico Fagocitário Olhos: Lágrimas Pele: Descamação Ácidos Graxos Flora Normal Intestino: Muco Diarréia Enzimas proteolíticas Microbiota normal S.N.C.: Micróglia Tecido Conjuntivo: Histiócitos Sangue: monócitos Rim: Células Mesangiais Linfonodos: Células Dendríticas Trato GI: Saliva Vômito Pulmão: Macrófagos Alveolares Osso: Oesteoclastos Trato Respiratório: Muco Cílios Tosse Estômago: ph gástrico Medula Óssea: Macrófagos Fígado: Células de Küpffer 1

2 Sinais Cardeais da Inflamação CALOR RUBOR TUMOR DOR Vasodilatação Aumento do metabolismo celular Vasodilatação Hiperemia Vasodilatação Extravasamento de fluido (permeabilidade) Influxo celular (quimiotaxia) Liberação de mediadores afetam terminações nervosas Perda de Função Outras Alterações da Inflamação Produção de muco (mastócitos-histamina- glands mucosas) Contração da musculatura lisa Reações Sistêmicas de Fase Aguda Resposta de Fase Aguda Proteínas de Fase Aguda: grupo de proteínas Exs.: Proteína C-reativa e Proteína Ligada à Manose. Produzidas no fígado. Promovem inflamação. Ativam o complemento. Estimulam a quimiotaxia. Citocinas inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6) estimulam hepatócitos a sintetizar e secretar proteínas de fase aguda. Esta resposta garante uma resposta precoce. O corpo reconhece susbstâncias estranhas mais cedo. Antes da total ativação das defesas orgânicas. Visão Geral do Inflamação Mastócito VASO SANGUÍNEO Endotélio Membrana Basal Polimorfonuclear Eliminação de Micróbios, tecido morto Fonte de Mediadores (Histamina, Outros) Proteínas Plasmáticas Resposta Imune Linfócito Fatores de coagulação e Mediadores Solúveis da Inflamação Monócito Macrófago Proteínas da MEC Plaquetas Fibroblastos Eliminação de Micróbios, tecido morto, fonte de mediadores, papel na resposta imune Fonte mediadores (Óxido Nítrico, Outros) Reparação Células envolvidas na inflamação Neutrófilo Basófilo Eosinófilo Mastócito A G U D A 2

3 Células envolvidas na inflamação C R Ô M A C R Plasmócito Linfócito it N Monócito Macrófago I C A LESÃO TECIDUAL: Metabólitos oxigenados reativos Fatores quimiotáticos para neutrófilos Proteases Fatores de coagulação Metabólitos AA FIBROSE: Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF ) Citocinas fibrogênicas Fatores de angiogênese Colagenases de remodelação Ó F A G O Vasodilatação de arteríolas Abertura de novas redes capilares Alterações no fluxo e calibre vascular Matriz Linfócitos ou Extracelular macrófagos fixos Normal Alterações Vasculares na Inflamação Arteríola O edema expande a Matriz Extracelular Migração de 3 neutrófilos 2 Vênula Deposição de fibrina e proteínas plasmáticas Fluxo sanguíneo Estase ( adesão leucócitária) Inflamado Circulação em pequenos vasos permeabilidade vascular viscosidade Arteríola dilatada Vênula dilatada Expansão da rede capilar FLUXO SANGUÍNEO AUMENTADO 1 Permeabilidade-exsudação aumentada de fluídos ricos em proteína para o tecido Fluxo de Saída Sem fluxo ativo Fluxo de Retorno Normal Alterações no fluxo e calibre vascular Pressão Osmótica Pressão Coloidal Hidrostática proteínas plsamáticas Transudato Aumento da Pressão Hidrostática Extravasamento de líquido Pressão Osmótica Coloidal diminuída Fluxo de Saída Fluxo de Saída Fluxo de Retorno Extravasamento de líquido e proteína Pressão hidrostática Pressão colóido-osmótica Exsudato vasodilatação e estase espaço interendotelial aumentado INFLAMAÇÃO 3

4 Diferenças entre Exsudato e Transudato Constituição do plasma, Transudatos e Exsudatos Plasma Transudato Exsudato Proteínas 6-7 g/dl 0-1,5g/dl ,5-6 g/dl Tipos de proteínas Fibrina Células Densidade Reação Todas Não Sangue Todas Não Não Alcalina Todas Sim Inflamatórias >1012 Ácida Cor Características de Diferentes Tipos de Efusões Transudato Puro Clara TRANSUDATOS Transudato Modificado Seroso Efusão Hemorrágica Hemorrágico Exsudato Não-Séptico Serosanguin EXSUDATOS Exsudato Séptico Purulento Extravasamento de Leucócitos Turbidez Sólidos Totais (g/dl) Densidade (céls/µl) Células nucleadas Diferencial Límpido <2,5 <1.017 <1000 Mono (céls mesoteliais Linfócitos Macrófagos Límpido a turvo 2,5 5, Macrof Mesoteliais Neutrófilos ND Hemáceas (poucas) Linfócitos Opaco >3,0 >1.025 >1000 Similar ao sangue Neutrófilos ND Linfócitos Macróf agos (eritrofagocitose) Turvo >30 >1.025 >5000 Neutrófilos ND Macrófagos (fagocitando bactérias) Céls Mesoteliais Hemáceas Turvo/floculento >2,5 >1.025 >5000 Neutrófilos D Macrófagos (fagocitando bactérias) Céls Mesoteliais Hemáceas 1) Alterações no fluxo sangüíneo, marginação 2) Indução de moléculas de adesão na superfície endotelial 3) Rolamento, aderência e emigração de leucócitos 4) Migração no tecido em direção ao estímulo quimiotático Bactérias Não Não Não Não Sim Fonte: Willard, M.D. et al.,

5 Ativação de Leucócitos Ativação e Migração de Leucócitos Ativação e Migração de Leucócitos macrófago fagocitando e se houver um defeito? Quimiotaxia 5

6 Inflamação Aguda e Crônica Classificação da Inflamação Inflamação Aguda : Curta duração (horas a dias) Principais características: Exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas (edema) Migração de leucócitos, predominantemente neutrófilos Resposta principal por parte da imunidade inata. Inflamação Crônica : Longa duração (semanas a anos) Principais características: Presença de linfócitos e macrófagos Reparação tecidual em curso: angiogênese, fibrose Inflamação Catarral Inflamação Serosa Inflamação Fibrinosa i Inflamação Hemorrágica Inflamação Purulenta ou Supurativa Inflamação Granulomatosa Inflamação Catarral Inflamação Serosa Inflamação Fibrinosa Inflamação Hemorrágica pulmão linha diafragmática coração 6

7 Inflamação Hemorrágica (broncopneumonia com infiltrado alveolar neutrofílico) Normal Pneumonia Inflamação Purulenta Pneumonia Inflamação Purulenta Abscesso: coleção focal ou multifocal de pús, encapsulada por tecido epitelial. Flegmão: coleção de pús, não encapsulada e sem limites precisos. Empiema: acúmulo de pús em uma cavidade natural do organismo. Exs: piotórax, pioperitônio. 7

8 Inflamação Granulomatosa Granuloma Acúmulo de macrófagos modificados, chamados de células epitelióides, linfócitos, células gigantes tipo corpo-estranho ou de Langhans e fibroblastos organizados em torno de um agente agressor. Presença de um organismo de difícil destruição Agentes Infecciosos Mycobacterium spp, Fungos Partículas exógenas óleo mineral, polímeros, Partículas endógenas Polissacarídeos, complexos, etc. Presença de imunidade celular (L T ) contra o agente agressor. Formação do Granuloma Tuberculose Duração da Inflamação (Curso Clínico) Superaguda Aguda Subaguda Necrose Caseosa Linfonodo afetado na Tuberculose Crônica Crônica-Ativa 8

9 Minutos Horas Duração da Inflamação (Curso Clínico) Classificação das Lesões Inflamatórias Quanto à gravidade Leve Superaguda Horas Dias Aguda Semanas Subaguda Meses Anos Crônica Agressão Inicial Tempo Meses Anos Crônica-Ativa Classificação das Lesões Inflamatórias Classificação das Lesões Inflamatórias Quanto à gravidade Moderada Quanto à gravidade Grave Distribuição das Lesões Inflamatórias Nomenclatura das Inflamações Radical + Sufixo ite Arter (Artéria) = Arterite Hepato (Fígado) = Hepatite Flebo (Veia) = Flebite Dermato (Pele) = Dermatite Focal Multifocal Tiflo (Ceco) = Tiflite Cerato (Córnea) = Ceratite Gastro (Estômago) = Gastrite Nefro (Rim) = Nefrite Artro (Articulação) = Artrite Rino (Nariz) = Rinite Blefaro (Pálpebra) = Pálpebra Osteo (Osso) = Osteíte Espleno (Baço) = Esplenite Onfalo (Umbigo) = Onfalite Localmente Extensiva Difusa 9

10 Mediadores Químicos Solúveis da Inflamação: Princípios Gerais Mediadores Químicos da Inflamação CELULAR MEDIADORES FONTES Originam-se do plasma ou de células. Ligam-se a receptores celulares específicos. Alguns tem atividade id d enzimática direta. Um mediador pode estimular a liberação de mediadores (amplificação ou regulação). Efeitos sobre múltiplos tipos de células. Vida curta. FÍGADO (fonte principal) PLASMA Mediadores pré-formados em grânulos secretórios Sintetizados originalmente Ativação do Fator XII (Fator Hageman) Ativação do Complemento Histamina Mastócitos, Basófilos, Plaquetas Serotonina Plaquetas Enzimas Lisossomais Neutrófilos, Macrófagos Prostaglandinas Leucócitos, Plaquetas, Céls End Leucotrienos Leucócitos FAP Leucócitos, Céls Endo Óxido Nítrico Macrófagos Citocinas Linfócitos, Macrófagos, Céls Endo Sistema de cininas (bradicinina) Coagulação/Sistema de fibrinólise C3a anafilatoxinas C5a C3b C5b-9 (complexo de ataque à membrana) Principais Mediadores da Inflamação Derivados de Células Desgranulação de Mastócitos: Efeitos Vasculares Aminas Vasoativas Histamina, Serotonina Metabólitos do Ácido Aracdônico Prostaglandinas e Leucotrienos Citocinas e Quimiocinas IL-1, TNF, IL-8 Óxido Nítrico Radicais Livre Derivados do Oxigênio Enzimas Lisossômicas Injeção intradermal de antígeno Mastócito Vênula Margem Centro Margem Vasodilatação e Edema Mastócitos congestão ativados Vasodilatação Vasodilatação marginal marginal Margem Centro Metabólitos do Ácido Aracdônico Metabólitos do Ácido Aracdônico O Ácido Aracdônico (AA) é um ácido graxo poliinsaturado 20-C liberado pelos fosfolipídeos de membrana pela fosfolipasea2. Estímulos mecânicos, químicos e físicos podem ativar a fosfolipasea2. Metabólitos do AA são chamados eicosanóides e são gerados pela ciclooxigenase e lipoxigenase. Ciclooxigenases sintetizam prostaglandinas e tromboxanos. Lipooxigenases sintetizam leucotrienos e lipoxinas. Receptores para eicosanóides são acoplados a proteínas-g transmembrana. Eicosanóides medeiam todos os aspectos da inflamação. 10

11 Metabólitos do Ácido Aracdônico Fosfolipídeos da membrana celular Fator Ativador de Plaquetas (acetil-gliceril-eter-fosforilcolina) Fosfolipases Inibidas por esteróides outras HETE HPETEs ÁCIDO ARACDÔNICO lipoxigenases Inibidores de 5-Lipoxigenase Cicloxigenase COX-1 e COX-2, aspirina, indometacina 5-HETE 5-HPETE Prostaglandina G 2 (PGG 2) Quimiotaxia 12-Lipoxigenase PRINCIPAIS AÇÕES INFLAMATÓRIAS: Aumento da permeabilidade vascular Agregação leucocitária Aderência leucocitária Quimiotaxi para leucócitos Ativação de plaquetas Ativação de outros mediadores FONTES: Mastócitos/Basófilos Neutrófilos Monócitos/Macrófagos Endotélio Plaquetas Outros Leucotrieno B 4 Leucotrieno A 4 (LTA4) Prostaglandina H 2 (PGH2) Leucotrieno C 4 (LTC4) Vasoconstrição Broncoespasmo Aumento de permeabilidade Leucotrieno D 4 (LTD4) Leucotrieno E 4 (LTE4) Prostaciclina (PGI 2) Causa vasodilatação, inibe agregação plaquetária Tromboxano A 2 (TXA2) Causa vasoconstrição, induz agregação plaquetária Lipoxina A 4 (LXA 4) Lipoxina B 4 (LXB 4) Vasodilatação, inibe quimiotaxia neutrofílica induz aderência de monócitos PGD 2 PGE 2 PGF 2 Vasodilatação, Potencializa o edema FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS Resposta do Corpo a Estímulos Inflamatórios Efeitos sistêmicos múltiplos causados por citocinas secretadas por macrófagos Fator de Necrose Tumoral (TNF) Principal fonte celular: Macrófago Principal estímulo para produção: Lipopolissacarídeo bacteriano (LPS, endotoxin) Principais funções protetoras: adesividade vascular endotelial para leucócitos permeabilidade vascular para proteínas plasmáticas inflamação aguda Efeitos principais da IL-1 e TNF na Inflamação REAÇÕES DE FASE AGUDA Produtos bacterianos, Complexos Imunes, Toxinas, Febre Lesão física, outras citocinas Apatia Apetite Proteínas Fase Aguda Efeitos Hemodinâmicos (Choque) ATIVAÇÃO DE Neutrofilia MACRÓFAGOS (e outras células) EFEITOS NO ENDOTÉLIO Aderência leucocitária IL-1/TNF Síntese de PGI Atividade pró-coagulante Atividade anti-coagulante IL-1, IL-6, IL-8, PDGF EFEITOS NOS FIBROBLASTOS Proliferação Síntese de colágeno Colagensase Protease Síntese de PGE EFEITOS NOS LEUCÓCITOS Secreção de citocinas (IL-1, IL-6) Atividades Biológicas do Fator de Necrose Tumoral Baixas quantidades (conc. Plasmática <10-9 M) Quantidades Moderadas Altas quantidades (conc. Plasmática >10-7 M) Inflamação Local Efeitos Sistêmicos Choque Séptico Leucócito Cérebro Coração rendimento febre diminuído ativação Fígado Vaso Célula Endotelial proteínas de fase aguda IL-1 quimiocinas molécula de aderência Medula Óssea leucócitos trombo resistência diminuída Fígado hipoglicemia 11

12 Interleucina 1 (IL-1) Quimiocinas Principal fonte celular: Macrófagos Também produzida por ceratinócitos, céls endoteliais, outras céls. Principal i estímulo para produção: Produtos bacterianos (LPS, endotoxinas) TNF (cascata de citocina) Principal função protetora: aderência leucocitária ao endotélio permeabilidade vascular induz resposta de fase aguda inflamação aguda Ampla família (>50) de polipeptídeos estruturalmente homológos que estimulam o movimento de leucócitps e regulam a migração leucocitária do sangue aos tecidos. Principal origem celular: leucócitos, céls endoteliais, céls epiteliais, fibroblastos. Principal estímulo para produção: Produtos microbianos, TNF e IL-1 Estimulação antigênica de células T IL-8 Óxido Nítrico Citocinas Importantes na Inflamação Relaxamento da musculatura vascular lisa e vasodilatação Interleucinas Fatores de Crescimento Quimiocinas Interferons Citocinas Pró- Inflamatórias ON Aderência Influxo de leucocitária Ca ++ e diminuída ativação de enos Estimulação Plaquetas endotelial Aderência reduzida ON MACRÓFAGO Estímulo de ativação Endotélio ON Micróbio IL-1 IL-6 IL-8 IL-13 IL-10 Ativação de células inflamatórias GM-CSF M-CSF Macrófago Atividade bactericida Células NK e função de célula dendrítica CC CXC XC CX3C Quimiotaxinas leucocitárias Ativação de leucócitos IFNα IFNβ IFNγ Antiviral Ativação de leucócitos TNFα Febre Anorexia Choque Citoxicidade Indução de citocinas Ativação de céls endoteliais e céls tissulares CITOTOXICIDADE Principais Mediadores da Inflamação Derivados de Proteínas Plasmáticas Funções do Sistema Complemento Proteínas do Sistema Complemento Proteínas da Coagulação Cininas 12

13 Via Via Via Alternativa Clássica Lectina Anticorpo Micróbio Lectina ligada à Ativação do manose Complemento Funções Efetoras Sistema Complemento: Vias para C3 convertase Via Alternativa Via Clássica Via Lectina Micróbio Micróbio Ligação das prots do complemento à superfície da cél. Anticopro IgG microbiana ou anticorpo C1 Lectina ligada a manose Funções do Sistema Complemento Fase Inicial C3b é depositado sobre o micróbio C3a: Inflamação C3b: opsonização e fagocitose Formação da C3 convertase Clivagem do C3 C3 Convertase C3a C3 Convertase C3a C5a: Inflamação Ligação covalente do C3b à superfície microbiana Fase Tardia Complexo de Ataque à Membrana C5 Convertase C5 Convertase Lise do Micróbio Finalização da ativação do complemento Relação entre os Sistemas de Proteases Plasmáticas Fator XII (Fator Hageman) Colágeno, Membrana Basal, Cofator= Plaquetas Ativadas Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM) Fator XIIa Cascata Cinina Coagulação XIIa XIIa Calicreína Pré-Calicreína XI XIa CAPM Bradicinina Sistema Fibrinolítico Protrombina Trombina Calicreína (II) (IIa) Plasminogênio Plasmina Fibrina Fibrinogênio Fibrinopeptídeos Complemento Derivados Plasmina da Fibrina Sistema de Proteases Plasmáticas Complemento, Coagulação, Fibrinólise, Cininas; Todas as cascatas são baseadas em zimógeno com grande potencial de amplificação; Geram produtos pró-inflamatórios Interações mútuas entre os sistemas C3 C3a Mais Importantes Mediadores Inflamatórios Vasodilatação Prostaglandinas ON Febre IL-1, IL-6, TNF Prostaglandinasg Quimiotaxia, Ativação de leucócitos C5a LTB4 Quimiocinas LPS AÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS Dor Prostaglandinas Bradicinina Lesão Tecidual Conteúdos lisossomais de neutrófilos e macrófagos Metabólitos O2 ON Permeabilidade Vascular Histamina, Serotonina C3a, C5a Bradicinina Leucotrienos C4,D4,E4 FAP Substância P Estes sistemas interagem potencialiizando a resposta inflamatória 13

14 Efeitos Sistêmicos da Inflamação Efeitos sistêmicos podem ser vistos na instalação da: Inflamação aguda severa Inflamação crônica Amplamente mediados por citocinas Incluem: Febre Resposta de fase aguda Alterações Metabólicas Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica Fatores que Influenciam na Resposta Inflamatória a natureza e a intensidade da lesão local e tecido afetado resposta do hospedeiro nutrição adequação do sistema cardiovascular existência de distúrbios predisponentes diabetes mellitus e câncer presença de imunidade adquirida Inflamação Crônica Angiogênese por mobilização de EPCs a partir da Medula Óssea Duração prolongada Infecção persistente Exposição prolongada a um agente tóxico Autoimunidade Inflamação ativa, destruição tecidual e reparação ocorrendo simultaneamente Macrófagos, linfócitos, plasmócitos Fibrose Angiogênese EPCs Medula Óssea Homing Plexos Capilares Rede Madura Angiogênese a partir de vasos pré-existentes Inflamação Crônica (Angiogênese) Brotamento Vascular Rede Madura 14

15 Conseqüências da Inflamação INFLAMAÇÃO AGUDA: RESOLUÇÃO: Alterações vasculares Remoção do estímulo agressor recrutamento neutrofílico Remoção de mediadores e céls inflamatórias mediadores Substituição de células lesadas Função normal Conseqüências da Inflamação CICATRIZ: Fibrose densa Perda de função Injúria Injúria Infecções bacterianas Toxinas Trauma ABSCESSO Injúria Cura Progressão Cura Cura CICATRIZ: Fibrose densa Perda de função Infecções virais Infecções crônicas Injúria persistente Doenças Auto-Imunes Cura INFLAMAÇÃO CRÔNICA: Angiogênese Infiltrado inflamatório mononuclear Fibrose REGENERAÇÃO: Remoção do estímulo agressor Remoção de mediadores e céls inflamatórias Regeneração/remodelação do tecido lesado Função normal INFLAMAÇÃO CRÔNICA Inflamação Crônica: Cirrose Hepática Morfologia da inflamação eosinofílica Th2-mediada Normal Cirrose Conseqüências da Inflamação 1. Retorno da permeabilidade vascular normal 2. Drenagem do edema e proteínas pelos linfáticos ou por pinocitose pelos macrófagos 4. Fagocitose de neutrófilos apoptóticos 5. Fagocitose de debris necróticos 6. Dispensa dos macrófagos 15