Universidade do Estado do Rio de Janeiro Centro Biomédico Faculdade de Ciências Médicas. Alexandre de Freitas Miranda

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1 Universidade do Estado do Rio de Janeiro Centro Biomédico Faculdade de Ciências Médicas Alexandre de Freitas Miranda Efeitos da castração e reposição hormonal tardia no tecido erétil do pênis de ratos Sprague-Dawley Rio de Janeiro 2009

2 Alexandre de Freitas Miranda Efeitos da castração e reposição hormonal tardia no tecido erétil do penis de ratos Sprague-Dawley Dissertação apresentada, como requisito parcial para obtenção do título de mestre, ao Programa de Pós-graduação em Fisiopatologia e Ciências Cirúrgicas, da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Área de concentração: Sistema Urogenital Orientador: Prof. Dr. Francisco José Barcellos Sampaio Coorientador: Prof. Dr. Waldemar Silva Costa Rio de Janeiro 2009

3 CATALOGAÇÃO NA FONTE UERJ/REDE SIRIUS/CBB M672 Miranda, Alexandre de Freitas. Efeitos da castração e reposição hormonal tardia no tecido erétil do pênis de ratos Sprague-Dawley / Alexandre de Freitas Miranda f. Orientador : Francisco José Barcellos Sampaio. Coorientador : Waldemar Silva Costa. Dissertação (Mestrado) Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Faculdade de Ciências Médicas. Pós-graduação em Fisiopatologia e Ciências Cirúrgicas. 1. Pênis - Teses. 2. Testosterona - Teses. 3. Andropausa - Teses. 4. Colágeno - Teses. 5. Músculo liso - Teses. 6. Rato como animal de laboratório -Teses. I. Sampaio, Francisco José Barcellos. II. Costa, Waldemar Silva. III. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título. CDU Autorizo, apenas para fins acadêmicos e científicos, a reprodução total ou parcial desta dissertação, desde que citada a fonte. Assinatura Data

4 Alexandre de Freitas Miranda Efeitos da castração e reposição hormonal tardia no tecido erétil do pênis de ratos Sprague-Dawley Aprovado em 23 de março de Dissertação apresentada, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre, ao Programa de Pós-graduação em Fisiopatologia e Ciências Cirúrgicas. Área de concentração: Sistema Urogenital Orientador: Prof. Dr. Francisco José Barcellos Sampaio Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes UERJ Coorientador: Prof. Dr. Waldemar Silva Costa Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes - UERJ Banca Examinadora: Prof. Dr. Luciano Alves Favorito Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes - UERJ Prof. Dr. Enrico Andrade Faculdade de Medicina - USP Prof. Dr. Luiz Eduardo Macedo Cardoso Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes - UERJ Rio de Janeiro 2009

5 RESUMO Miranda, Alexandre. Efeitos da castração e reposição hormonal tardia no tecido erétil do pênis de ratos Sprague-Dawley f. Dissertação (Mestrado em Fisiopatologia e Ciências Cirúrgicas) Faculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Estudos em animais e humanos sugerem que níveis adequados de testosterona são necessários para preservar a integridade do tecido eretor peniano. Nenhum estudo prévio confirmou se as mudanças estruturais são reversíveis após longo período de deprivação hormonal. Foi proposto a avaliação, através de métodos quantitativos, as alterações estruturais no corpo cavernoso de ratos submetidos à castração cirúrgica; bem como o papel da reposição hormonal tardia na reversão das possíveis alterações estruturais. Foram usados 25 ratos Sprague-Dawley machos com aproximadamente 12 semanas de idade. Os animais foram divididos em 5 grupos compostos por 5 animais em cada grupo e tratados da seguinte forma: ORQ1 = Grupo submetido à orquiectomia e sacrificado após 1 mês. C1- Grupo controle morto após 1 mês. ORQ2 - Grupo orquiectomizado e morto após 2 meses. C2 - Grupo controle morto após 2 meses. T Grupo orquiectomizado que recebeu, após 1 mês, suplementação com undecanoato de testosterona na dose de 100mg/ Kg subcutâneo. Após 1 mês de reposição hormonal os animais foram mortos.no Resultado Houve uma redução significativa no valor absoluto do colágeno, músculo liso, espaço sinusoidal e área total do corpo cavernoso após 2 meses no grupo castrado, quando comparado ao controle. Em termos gerais a densidade não apresentou nenhuma diferença significativa entre os grupos. A reposição hormonal com testosterona foi capaz de reverter as alterações observadas, demonstrando um aumento dos elementos estudados. A metodologia utilizada permitiu mostrar que valores absolutos demonstram melhor o que de fato ocorre com os elementos observados, eliminando um víeis de análise, quando se consideram os valores relativos. Esses resultados sugerem que a reposição, mesmo quando realizada tardiamente, foi eficaz na reversibilidade das alterações geradas pela castração. Palavras-chave: Pênis. Testosterona. Andropausa. Colágeno. Músculo liso. Rato.

6 ABSTRACT Introduction. Studies in animals and humans have suggested that adequate levels of testosterone are necessary to preserve the integrity of penile erectile tissue. No previously reported studies have confirmed if these structural changes are reversible following long-term hormonal deprivation. To evaluate, through quantitative methods, the structural alterations in the corpora cavernosa of rats submitted to surgical castration as well as the role of late hormone replacement in reversing the possible structural alterations. We used 25 male Sprague-Dawley rats who were approximately 12 weeks of age. The animals were divided into 5 groups composed of 5 animals each and treated as follows. ORCHIEC- 1 = group that underwent orchiectomy and were sacrificed after 1 month, C-1 = control group sacrificed after 1 month, ORCHIEC-2 = group that underwent orchiectomy and were sacrificed after 2 months, C-2 = control group sacrificed after 2 months, T = group that underwent orchiectomy, and after 1 month underwent testosterone replacement with a subcutaneous single dose of testosterone undecanoate at 100 mg/kg (T); after 1 month of hormonal replacement, the animals were sacrificed. Quantification of smooth muscle, collagen and elastic system fibers in controls and rats submitted to orchiectomy alone and with late hormonal replacement. There were a significant decrease in the absolute values of collagen, smooth muscle, sinusoidal space and total area of corpora cavernosa after 2 months in the castrated group when compared with controls. Overall, as regards density, no significant differences were observed among the groups. The hormonal replacement with testosterone was able to reverse the alterations observed, demonstrating an increase in the elements studied. The method used for this research allowed demonstrating that absolute values are reliable to quantify the structural alterations of corpora cavernosa structures. The results suggest that hormonal replacement, even when instituted at a late stage, is effective in reversing the corpora cavernosa alterations produced by castration. Key words: Penis. Testosterone. Andropause. Collagen. Smooth muscle. Rat

7 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ADAM C1 C2 DAEM DSE NO ORQ1 ORQ2 PDE5 REM T Androgen Deficiency of the Aging Male Grupo controle morto após 1 mês Grupo controle morto após 2 meses Deficiência Androgênica do Envelhecimento Masculino Disfunção Sexual Erétil Óxido Nítrico Grupo submetido à orquiectomia e sacrificado após 1 mês Grupo orquiectomizado e morto após 2 meses Fosfodiesterase 5 Rapid eye movement Grupo orquiectomizado que recebeu, após 1 mês, suplementação com undecanoato de testosterona. Após 1 mês de reposição hormonal os animais foram mortos

8 SUMÁRIO INTRODUÇÃO... MATERIAIS E MÉTODOS... Procedimento cirúrgico... Suplementação com testosterona... Obtenção do material... Histoquímica e imunohistoquímica... Análise do material... Colágeno... Espaço sinusoidal... Músculo liso... Área total do corpo cavernoso... Densidade... Análise estatística... RESULTADOS... DISCUSSÃO... REFERÊNCIAS... APÊNDICE - Effects of Castration and Late Hormonal Replacement in the Structure of Rat Corpora Cavernosa

9 9 INTRODUÇÃO A população mundial vem crescendo rapidamente, juntamente com sua expectativa de vida. Ao mesmo tempo observa-se uma redução na taxa de fertilidade. Estas mudanças juntas tem como resultado o envelhecimento da população mundial. Apesar do enorme progresso da medicina nas últimas décadas a velhice vem acompanhada de doenças e incapacidades que resultam em baixa qualidade de vida. A capacidade para manter um estilo de vida ativa e independente, tanto quanto possível, é um fator importante que deve ser preservado na velhice 1. A indústria tomou consciência da sua importância e enorme potencial numa população de homens mais idosos, que passam dos 50 anos. Simultaneamente e por conseqüência disso o campo das pesquisas e o número de trabalhos relacionados às alterações hormonais no envelhecimento masculino aumentou consideravelmente despertando cada vez mais o interesse da comunidade médica e parte do público leigo. O hipogonadismo é uma condição clínica em que baixos níveis de testosterona são encontrados em associação com sinais e sintomas específicos. Quando o hipogonadismo ocorre em homens idosos, a condição é geralmente chamada de andropausa ou Deficiência Androgênica do Envelhecimento Masculino (DAEM), também referida pela sigla em inglês ADAM (Androgen Deficiency of the Aging Male). Estima-se que o hipogonadismo afete 6% da população masculina aos 40 anos e 12,3% aos 69anos 2. Somente nos Estados Unidos da América temos aproximadamente 2.4 milhões de pessoas com DAEM. A manifestação clínica do hipogonadismo secundário masculino tem sido bem definido acima dos 50 anos, mas a terapia de reposição hormonal não foi amplamente aceita, em parte devido às expectativas não satisfeitas, aos efeitos colaterais e riscos possíveis. Em relação à ereção peniana, desde que a testosterona se tornou disponível no arsenal terapêutico, notou-se seu poderoso efeito sobre a função sexual masculina. Nos primeiros estudos sobre o assunto, a ereção espontânea, principalmente a que ocorre na fase noturna (fase REM), era considerada androgeno-dependente. Entretanto a ereção por estimulo sexual

10 10 (visual ou táctil) não tinha correlação 3,4. Isto resultou na hipótese de que o circuito neural que atende à ereção noturna é diferente do que atende à ereção por estímulo direto, respondendo de forma diferente à testosterona. O estudo original, entretanto monitorou apenas a circunferência peniana e não a rigidez 3. Observações posteriores demonstraram que a testosterona realmente afeta a resposta peniana à estímulos eróticos, com interferências na duração, rigidez máxima e velocidade de detumescência 5,6. Estas observações não modificaram a visão de que o principal alvo de ação do androgênio no homem era o interesse sexual 3. Acreditava-se que a influência androgênica no pênis era indireta, através do efeito na libido e não um efeito direto no tecido peniano. Este conceito vem sendo revisto com o surgimento de novos conhecimentos que sugerem que a testosterona desempenha um papel importante na fisiologia erétil. O nível de testosterona crítico para a restauração da libido varia entre indivíduos e está entre 60% a 70% do valor de referência de homens eugonadais É preciso ressaltar que essa observação foi realizada em homens de diferentes idades. Conseqüentemente podemos inferir que homens com disfunção sexual erétil (DSE) e níveis de testosterona abaixo do normal, como nos idosos, não se beneficiariam com a suplementação de testosterona. Porém, autores como Schiavi 11, baseados em vasta experiência clínica levantaram a hipótese de que o nível para a ação biológica da testosterona, em pacientes idosos, deve ser mais elevado do que nos jovens. Recentemente essa hipótese foi confirmada experimentalmente por Gray et al 12, mostrando que no idoso a libido e a função erétil respondem apenas a níveis elevados de testosterona circulante, comparado à população jovem. A utilização da injeção intracavernosa, com relaxantes da musculatura lisa intracavernosa, como a papaverina e a prostaglandia E1, foram um avanço importante no tratamento da DSE. O surgimento do inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) possibilitou o tratamento efetivo da DSE de forma não invasiva. A identificação de novas vias na fisiologia da ereção e a descoberta da importância do óxido nítrico (NO) e seus efeitos embasaram a pesquisa para o desenvolvimento desta nova medicação 13,14. A introdução de medicações de alta eficácia e relativa segurança, como os inibidores da PDE5, teve profundo impacto no tratamento da DSE. Pacientes que falharam na resposta aos

11 11 tratamentos de reposição androgênica puderam ser tratados com sucesso usando o inibidor de PDE5. Apesar da euforia em relação aos medicamentos para a DSE e a segurança no uso dos inibidores da PDE5, aproximadamente 50% dos pacientes descontinuaram seu tratamento 15,16. A razão para se descontinuar o uso da medicação reside numa avaliação incompleta da DSE, que está muitas vezes ligada a fatores orgânicos, como diabetes melitus, cardiopatias, neuropatias, tabagismo 15,16 ou doenças psicológicas. No Brasil outro fator que não pode ser esquecido é a baixa condição econômica dos pacientes, que não conseguem pagar pela medicação. A grande maioria dos homens que falharam na resposta ao tratamento com inibidores da PDE5 parece possuir uma deficiência de testosterona. Todos os estudos sobre DSE concordam que a idade é o fator preponderante na etiologia da DSE 2. Nos últimos 15 anos a redução da testosterona relacionada à idade recebeu uma grande atenção. Seu significado patofisiológico ainda é muito debatido 17. Dois fatores: o aumento da DSE com a idade e a queda da testosterona com a idade fazem com que se reconsidere o significado da testosterona na DSE. Além disso, novas pesquisas apresentaram evidências convincentes de que a testosterona possui um efeito significativo no tecido peniano, com envolvimento nos mecanismos da ereção. Sua deficiência altera a anatomia e fisiologia erétil. Esses estudos concluíram que o potencial terapêutico pleno do inibidor da PDE5 só pode ser alcançado em pacientes eugonadais. Durante a ereção o pênis age como um capacitor, acumulando sangue sob pressão 18,19. A dilatação do leito vascular peniano fornece fluxo e pressão para o corpo cavernoso. O relaxamento do músculo liso trabecular permite a expansão dos espaços lacunares, aprisionando sangue com a compressão das veias de drenagem 18,19. Quando o corpo cavernoso está totalmente relaxado a pressão intracavernosa é dependente da pressão da artéria cavernosa O músculo liso trabecular é uma estrutura peniana importante que contribui com a ereção e detumescência peniana 18. Neurotransmissores e substâncias vasoativas, como o óxido nítrico (NO), realizam o controle local do tônus do músculo liso trabecular. A função

12 12 erétil é assim dependente da integridade das estruturas que compõem o corpo cavernoso e a integração e regulação ficam por conta dos neurotransmissores e os agentes vasoativos com seus receptores 18. Qualquer desequilíbrio entre a proporção de tecido conectivo e o músculo liso cavernoso 20 ou um desarranjo na integração dos sinais intercelulares de sinalização, causadas por mudanças na expressão de receptores ou suas funções, podem causar DSE. A castração pode alterar a quantidade de músculo liso trabecular, neurotransmissores e seus receptores, resultando em uma alteração na função erétil. Estudos realizados em animais e em seres humanos sugeriram que a testosterona é necessária para manter a integridade das estruturas anatômicas do tecido eretor peniano. Além disso, ela é importante nos mecanismos bioquímicos envolvidos na ereção. Shen et al 21 demonstraram que a privação de androgênio causa perda das fibras elásticas na túnica albugínea e de músculo liso no corpo cavernoso, sendo substituídos por fibras de colágeno em ambas as estruturas. Resultados semelhantes foram observados em coelho por Traish et al 22, que encontrou uma redução do músculo liso trabecular, reversível por reposição hormonal. Neste trabalho, foi realizado uma castração do coelho e feito acompanhamento por apenas 1 semana, quando então era realizada a reposição hormonal. Uma semana após o animal era sacrificado e o tecido peniano analisado. A conclusão foi que as alterações penianas causadas pela castração eram totalmente reversíveis pela reposição hormonal. Porém não sabemos se essa reversão acontece em animais submetidos à supressão hormonal de longa duração. O presente trabalho tem como objetivo verificar, através de métodos quantitativos, que apresentem um mínimo de viés, o papel da reposição hormonal tardia como meio de reverter as alterações estruturais do corpo cavernoso de ratos.

13 13 1 MATERIAIS E MÉTODOS O uso dos animais foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa com animais da universidade estadual do Rio de Janeiro (UERJ). Serão utilizados 25 ratos Sprague-Dawley machos, com idade aproximada de 12 semanas. Os animais foram divididos em 5 grupos com 5 animais em cada grupo e tratados segundo o esquema abaixo. 1.1 Procedimento Cirúrgico Todos os grupos foram submetidos à anestesia intraperitoneal com 60 a 80mg de cetamina + 8 a 15mg de xilazina, ambas /kg. A bolsa escrotal foi aberta na linha mediana até a exposição dos testículos. Os grupos orquiectomizados tiveram os testículos retirados após prévia ligadura do cordão espermático com fio de algodão 3-0 (Foto 1). O grupo simulado sofreu a mesma manipulação dos testículos, porem sem a sua

14 14 retirada. No final do experimento todos os grupos tiveram a bolsa escrotal fechada com pontos simples de nylon 4-0. Foto 1- Exteriorização testicular 1.2 Suplementação com testosterona A suplementação com undecanoato de testosterona foi realizada somente no grupo (T) no primeiro dia do segundo mês na dose de 100mg/kg subcutânea, dose única Obtenção do material Os animais foram sedados com éter sulfúrico e mortos por deslocamento cervical. O sangue foi retirado, por punção intracardíaca do átrio direito e

15 15 imediatamente posto no gelo, centrifugado a 4 o C, 3000 rpm por 30 min. O plasma foi então separado e estocado a - 80 o C, para análise por radioimunoensáio dos níveis de testosterona séricos. O pênis foi dissecado e retirado em bloco, sem pele (foto 2). O corpo peniano, antes da curvatura de 90 o, foi separado da glande. O corpo peniano foi retirado e fixado em formalina tamponada 10% (ph 7.2) sendo posteriormente processado para inclusão em parafina. Foto 6- Dissecção peniana (glande e corpo peniano) 2.4 Histoquímica e imunohistoquímica Foram empregadas as seguintes técnicas de coloração e marcação para evidenciar as estruturas estudadas: Hematoxilina-Eosina, para observação da

16 16 integridade do material. Picrus Sirius Red, observado sob luz polarizada para a quantificação do colágeno e delimitação do espaço sinusoidal. Imunohistoquímica: anti-alfa-actina, para a caracterização e quantificação das fibras musculares lisas. 1.5 Análise do material Colágeno O método de coloração pelo Sirius Red permite que os radicais sulfônicos do corante reajam com os grupamentos amínicos da lisina, um dos principais aminoácidos que compõe o colágeno, intensificando sua birrefringência 24. Quando observado sob luz polarizada, o colágeno apresenta birrefrigência com diferentes tons entre o vermelho, amarelo e verde, sobre um fundo negro 25. De cada animal foram realizados seis cortes transversais do pênis, de forma não seqüencial, num total de cinco animais por grupo. Procedeu-se a aquisição digital utilizando-se um microscópio Olimpus BX51 e câmara digital DP70 com magnificação final de 40 X sob luz polarizada. A resolução foi de 4080 x 3072 (300 pixel/ inch). Os cortes maiores que o campo microscópico de 40 X foram adquiridas em 2 tempos e reunidas digitalmente (Figura1). Ao final do processo de montagem das imagens, todas elas foram colocadas num fundo único do mesmo tamanho (4080x4000), bem como as imagens que não necessitaram montagem (Figura1). Desta forma todos os cortes tinham a mesma resolução e tamanho de imagem, respeitando-se as proporcionalidades.

17 17 Figura 1 Montagem das imagens Figura 2- Dissecção digital. A parte vermelha da seleção será apagada, restando apenas o corpo cavernoso.

18 18 Figura 3- Corpo cavernoso dissecado, aspecto final. Com as imagens padronizadas inicia-se a dissecção digital da túnica albugínea, que é totalmente apagada, restando apenas o tecido eretor (figura 2 e 3). A etapa seguinte foi o transporte dessas imagens para o programa Image-Pró plus versão Utilizando-se uma ferramenta de seleção de cor, procedeu-se a seleção de toda a cor preta retirando da imagem tudo o que não era colágeno (Figura 4). O próximo passo foi a confecção de uma máscara onde o que era colágeno ficava de cor preta e o que não era de cor branca (Figura 5). Utilizando a ferramenta de histograma foi aferido o percentual da imagem que era preto, isto é: o colágeno (Figura 6).

19 19 Figura 4- Seleção da área preta, agora em verde. O colágeno aparece em tons avermelhados. Figura 5- Aspecto da máscara. Em preto = colágeno.

20 20 Figura 6- Histograma mostrando o total de pontos em preto (Área) e a porcentagem que o preto representa na imagem (tamanho padronizado) Espaço sinusoidal Utilizando-se as imagens previamente adquiridas e tratadas para a aferição do colágeno, procedeu-se a um outro tratamento digital, onde a porção externa ao tecido eretor torna-se totalmente branca (Figura 7). Leva-se mais uma vez essa imagem para o Image-pró e procede-se a análise do percentual que aparece de cor preta (espaço sinusoidal) na imagem, de acordo com os passos previamente descritos (Figura 8).

21 21 Figura 7- Nova manipulação digital para aferir o espaço sinusoidal. Figura 8- Seleção do espaço sinusoidal (verde)

22 Músculo liso Foi realizada a seleção do músculo liso após aquisição digital dos cortes histológicos do tecido peniano, obtida com a mesma resolução das imagens anteriores. A imunomarcação evidenciou o músculo liso em marrom (Figuras 9,10,11). Feita a seleção, foi gerada uma máscara baseada nessas delimitações (Figura 12), ficando na cor branca o que era músculo liso em preto todo o resto. O Image pró, utilizando a ferramenta de histograma, procedeu a análise do percentual, seguindo os passos previamente descritos. Figura 9 Aquisição digital do corte transverso do pênis com imunomarcação (Antialfactina) para músculo liso

23 23 Figura 10- Exclusão do tecido fora do corpo cavernoso Figura 11- Marcação digital do músculo liso, por similaridade de cor.

24 24 Figura 12- Máscara final. Em branco o músculo liso Área total do corpo cavernoso Ao final da dissecção digital, foi feita a seleção da área do corpo cavernoso sendo convertida para cor preta (Figura 13). Utilizando a ferramenta de histograma do Image-pró, foi aferido o percentual da imagem em preto, isto é, a área da secção transversa. Figura 13- Em preto a área total do corpo cavernoso

25 Densidade Foi chamado de densidade, de um determinado componente estrutural analisado, a divisão entre o resultado da estrutura e a área total da secção do corpo cavernoso. Um exemplo seria a divisão entre o resultado do colágeno e a área do corpo cavernoso de um determinado corte. (Figura 14) Figura 14- Densidade: Divisão entre o que foi marcado e a área total 1.6 Análise estatística Na avaliação entre os dois grupos sacrificados no primeiro mês foi utilizado T test, para a comparação entre as médias. Nos 3 grupos sacrificados após dois meses foi utilizado ANOVA com pós teste de Bonferroni, para avaliação entre os grupos.

26 26 2 RESULTADOS Os valores séricos da testosterona demonstraram que a orquiectomia foi efetiva, com ausência de testosterona circulante nos grupos castrados, tanto nos sacrificados com 1 mês, quanto nos de 2 meses (Figura 15 e 16). A reposição hormonal se mostrou eficiente, com recuperação dos níveis séricos da testosterona a valores similares ao grupo controle (Figura 15). Figura 15- Níveis de testosterona sérica (mg/ml) nos grupos ORQ1 e C1 (p=0,0005). Figura 16- Níveis de testosterona sérica (mg/ml) nos grupos ORQ2, C2 e T. ANOVA P= 0,0013 / ORQ2 vs C2 P < 0.01 * / ORQ2 vs T P < 0.05 #

27 27 Os resultados mostram uma redução significativa entre os grupos analisados em valores absolutos no que se refere ao colágeno, músculo liso e espaço sinusoidal e área total do corpo cavernoso após dois meses. Em relação a densidade não foram observadas alterações significativas. A reposição com testosterona mostrou um aumento de todos estes elementos. Os resultados encontram-se nas tabelas e na Figura 17 Figura 17- Corpo cavernoso após dissecção digital nos diferentes grupos. Picrosirius red sob luz polarizada (x40). ORQ1 = Grupo submetido à orquiectomia e sacrificado após 1 mês. C1- Grupo controle morto após 1 mês. ORQ2 - Grupo orquiectomizado e morto após 2 meses. C2 - Grupo controle morto após 2 meses. T Grupo orquiectomizado que recebeu, após 1 mês, suplementação com undecanoato de testosterona na dose de 100mg/ Kg subcutâneo. Após 1 mês de reposição hormonal os animais foram mortos.

28 28 TABELA 1 DENSIDADES em % dos diferentes elementos analisados do corpo cavernoso do pênis de ratos. Colágeno Músculo Liso Sinusóide ORQ1 63,67 ± 1,5* 8,75 ± 2,0 27 ± 4,5 C1 59,59 ± 3,079* 8,91 ± 1,6 30,76 ± 3,26 T Test (P) 0,0288 0,9078 0,1714 ORQ1 Grupo orquiectomizado sacrificado após 1 mês. C1- Grupo controle sacrificado após 1 mês. TABELA 2 DENSIDADES em % do corpo cavernoso (grupos sacrificados após 02 mês) Colágeno Músculo Liso Sinusóide ORQ2 65,41 ± 4,8 6,2 ± 1,4 26,75 ± 4,8 C2 59,91 ± 6,97 8,59 ± 2,5 31,58 ± 4,7 T 62,72 ± 0,99 7,22 ± 1,6 30,53 ± 1,7 ANOVA (P) 0,2508 0,2098 0,1823 ORQ2 Grupo orquiectomizado sacrificado após 2 mês. C1- Grupo controle sacrificado após 2 mês. T- Grupo orquiectomizado que recebeu suplementação de testosterona após 1 mês e sacrificado no fim do segundo mês.

29 29 TABELA 3 Valores absolutos. Média do % em relação à imagem. Colágeno Músculo liso Sinusóide Área do corpo cavernoso ORQ1 8,5 ± 1,5 1,177 ± 2,03 3,677 ± 4,56 13,37 ± 2,1* C1 10,0 ± 3,08 1,446 ± 1,60 5,164 ± 3,26 16,81 ± 1,5* T test (P) 0,0642 0,1505 0,0524 0,0178* ORQ1 Grupo orquiectomizado sacrificado após 1 mês. C1- Grupo controle sacrificado após 1 mês. TABELA 4 Valores absolutos. Média do % em relação à imagem. Colágeno Músculo liso Sinusóide Área do corpo cavernoso ORQ2 9,01 ± 4,83* 0,83 ± 1,43*# 3,6 ± 4,86*# 13,89 ± 2,12*# C2 10,69 ± 6,98 1,51 ± 2,54* 5,58 ± 4,75* 17,75 ± 1,75* T 12,41 ± 0,1* 1,44 ± 1,61# 6,03 ± 1,74# 19,77 ± 0,76# ANOVA (P) 0,0087 0,0044 0,0004 0,0004 Pós test ORQ2 vs T p<0,05 ORQ2 vs C2 P<0,01* ORQ2 vs T P<0,05# ORQ2 vs C2 P<0,01* ORQ2 vs T P<0,001# ORQ2 vs C2 P<0,01* ORQ2 vs T P<0,001# ORQ2 Grupo orquiectomizado sacrificado após 2 mês. C1- Grupo controle sacrificado após 2 mês. T- Grupo orquiectomizado que recebeu suplementação de testosterona após 1 mês e sacrificado no fim do segundo mês.

30 30 3 DISCUSSÃO O envelhecimento da população e a busca por uma qualidade de vida satisfatória têm estimulado a procura por soluções capazes de diminuir as alterações decorrentes da idade. Dentre as alterações masculinas podemos destacar a deficiência androgênica com disfunção sexual erétil. A manutenção de uma vida sexual ativa depende muito do trofismo das estruturas penianas eréteis, que sofrem alterações com a queda do nível sérico da testosterona 21,26,27. A analise desses níveis permitiu testar a hipótese de que existem modificações no corpo cavernoso causadas pela variação sérica de testosterona, como se pode ver na Figura 4 e 5. A questão é saber se as estruturas penianas estão cronicamente e definitivamente afetadas pela carência hormonal. O trabalho tentou portanto simular, em modelo animal, o que ocorre na prática clínica, que é a carência de testosterona por período prolongado de tempo, pois o paciente hipogonádico geralmente é identificado tardiamente. Sendo assim analisamos no corpo cavernoso as alterações estruturais tardias da castração (até dois meses) e a reposição de testosterona feita após um mês de castração. Diversos autores observaram o efeito da castração nas estruturas penianas, na fisiologia do corpo cavernoso e o efeito da reposição hormonal no pênis de animais castrados 22,26,28,29. Uma aparente discrepância entre estes trabalhos e os resultados aqui obtidos se deve ao fato de que os autores não levaram em consideração o valor absoluto, apenas a densidade, onde a diminuição da área total do pênis influencia os valores finais. Alem disso nesses trabalhos as observações foram feitas após um período curto de tempo. O aumento da densidade do colágeno do grupo orquiectomizado (ORQ1) em relação ao controle (C1) é apenas um aumento aparente. O valor final da densidade é baseado na divisão entre a área do colágeno e a área total da secção transversa do corpo cavernoso. Ambos sofrem redução com a orquiectomia, sendo que secção transversa tem uma redução maior (21%) do que o colágeno (15%) fazendo com que o valor da densidade aumente.

31 31 Avaliando a densidade do colágeno nos grupos sacrificados após dois meses de orquiectomia não foram observadas diferenças significativas entre eles, pois a variação do colágeno acompanhou a variação da área da secção transversa do corpo cavernoso, mantendo proporções semelhantes (colágeno/área) entre os grupos (Tabela 2). Porém a observação dos valores absolutos mostrou que os animais castrados com reposição de testosterona (T) apresentaram um aumento significativo da quantidade de colágeno em relação ao grupo orquiectomizado (ORQ2). Quando esses dois grupos são comparados ao controle (C2) não existem diferenças significativas. Portanto a castração provoca uma pequena redução do colágeno e a reposição um pequeno aumento (Tabela 4). O músculo liso apresentou redução dos seus valores absolutos somente no segundo mês após a orquiectomia (Tab 3). Neste grupo de dois meses essa diferença apareceu de forma significativa, mostrando uma redução de aproximadamente 45% no grupo orquiectomizado quando comparado ao controle. O grupo com reposição de testosterona apresentou valores semelhantes ao controle, mostrando que a reposição hormonal foi efetiva em reverter o processo de redução da quantidade de músculo liso (Tab 4). A densidade do espaço sinusoidal não sofreu alteração significativa, seja em um mês ou em dois meses (Tabs 1 e 2), pois de forma semelhante ao que ocorre com o colágeno a variação da área da secção transversa do corpo cavernoso acompanhou a variação do espaço sinusoidal. Na análise dos valores absolutos do espaço sinusoidal de grupos mortos com dois meses foram observadas diferenças significativas. O grupo orquiectomizado (ORQ2) apresentou uma redução de aproximadamente 35,5% da área total do espaço sinusoidal em relação ao grupo controle (C2) e o grupo com reposição hormonal (T) mostrou valores similares ao controle (Tab 4). Neste caso a reposição hormonal também foi efetiva na restauração do espaço sinusoidal a valores semelhantes ao do grupo controle (C2). A analise do espaço sinusoidal sugere duas hipóteses que justificam a disfunção sexual erétil dos indivíduos hipogonádicos. Na primeira delas podemos supor que a redução do espaço sinusoidal é conseqüência da redução da pressão intracavernosa, secundária ao escape venoso presente na carência de testosterona. O enchimento dos sinusóides ficaria prejudicado pela

32 32 baixa distensão das suas paredes, conseqüência da baixa pressão sanguínea intracavernosa. Na segunda hipótese temos a redução dos sinusóides como fator primário, conseqüência de uma baixa complacência de suas paredes. Em ambos os casos os sinusóides não comprimem as veias circunflexas profundas contra a túnica albugínea, resultando no escape venoso e baixa pressão intracavernosa 28. Na orquiectomia ocorre uma redução do colágeno, músculo liso e espaço sinusoidal. Isto traz como conseqüência a redução da área da secção transversa do corpo cavernoso (Figura 6). A redução foi relativamente pequena no primeiro mês e bem maior no segundo mês, mantendo a proporção entre os diferentes elementos. Após a reposição hormonal, as alterações conseqüentes à orquiectomia recuperaram níveis semelhantes ao controle. A metodologia utilizada permitiu mostrar que valores absolutos demonstram melhor o que de fato ocorre com os elementos observados, eliminando um víeis de análise, quando se consideram os valores relativos. Esses resultados sugerem que a reposição, mesmo quando realizada tardiamente, foi eficaz na reversibilidade das alterações geradas pela castração.

33 33 REFERÊNCIAS 1. Lunenfeld, B.: Androgen therapy in the aging male. World J Urol, 21: 292, Araujo, A. B., O'Donnell, A. B., Brambilla, D. J. et al.: Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab, 89: 5920, Bancroft, J.: Hormones and human sexual behavior. J Sex Marital Ther, 10: 3, Bancroft, J., Wu, F. C.: Changes in erectile responsiveness during androgen replacement therapy. Arch Sex Behav, 12: 59, Carani, C., Granata, A. R., Bancroft, J. et al.: The effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men. Psychoneuroendocrinology, 20: 743, Granata AR, R. V., Lerch A, Marrama P, Carani C: Relationship between sleep-related erections and testosterone levels in men. J Androl, 18: 522, Bhasin, S., Woodhouse, L., Casaburi, R. et al.: Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 281: E1172, Buena, F., Swerdloff, R. S., Steiner, B. S. et al.: Sexual function does not change when serum testosterone levels are pharmacologically varied within the normal male range. Fertil Steril, 59: 1118, Gooren, L. J.: Androgen levels and sex functions in testosterone-treated hypogonadal men. Arch Sex Behav, 16: 463, Salmimies, P., Kockott, G., Pirke, K. M. et al.: Effects of testosterone replacement on sexual behavior in hypogonadal men. Arch Sex Behav, 11: 345, Schiavi, R. C., Rehman, J.: Sexuality and aging. Urol Clin North Am, 22: 711, Gray, P. B., Singh, A. B., Woodhouse, L. J. et al.: Dose-dependent effects of testosterone on sexual function, mood, and visuospatial cognition in older men. J Clin Endocrinol Metab, 90: 3838, Huang, X. B., Xiong, C. L., Yu, C. G. et al.: Effect of sildenafil citrate on

34 34 penile erection of rhesus macaques. Asian J Androl, 6: 233, Park, J. Y., Son, H., Kim, S. W. et al.: Potentiation of apomorphine effect on sildenafil-induced penile erection in conscious rabbits. Asian J Androl, 6: 205, de Tejada, I. S.: Therapeutic strategies for optimizing PDE-5 inhibitor therapy in patients with erectile dysfunction considered difficult or challenging to treat. Int J Impot Res, 16 Suppl 1: S40, Park, K., Ku, J. H., Kim, S. W. et al.: Risk factors in predicting a poor response to sildenafil citrate in elderly men with erectile dysfunction. BJU Int, 95: 366, Nieschlag, E., Swerdloff, R., Behre, H. M. et al.: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Eur Urol, 48: 1, Andersson, K. E., Wagner, G.: Physiology of penile erection. Physiol Rev, 75: 191, Udelson, D., Nehra, A., Hatzichristou, D. G. et al.: Engineering analysis of penile hemodynamic and structural-dynamic relationships: Part I--Clinical implications of penile tissue mechanical properties. Int J Impot Res, 10: 15, Moreland, R. B.: Is there a role of hypoxemia in penile fibrosis: a viewpoint presented to the Society for the Study of Impotence. Int J Impot Res, 10: 113, Shen, Z. J., Zhou, X. L., Lu, Y. L. et al.: Effect of androgen deprivation on penile ultrastructure. Asian J Androl, 5: 33, Traish, A. M., Park, K., Dhir, V. et al.: Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model. Endocrinology, 140: 1861, Callies, F., Kollenkirchen, U., von zur Muhlen, C. et al.: Testosterone undecanoate: a useful tool for testosterone administration in rats. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 111: 203, Montes, G. S., Cotta-Pereira, G; Junquira, L.C.U.: The connective tissue matrix of the vertebrate peripheral nervous system. Advance in Cellular Neurobiology, 5: Junqueira, L. C., Carneiro, J.: Histologia Básica, 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999

35 Alcorn, J. F., Toepfer, J. R., Leipheimer, R. E.: The effects of castration on relaxation of rat corpus cavernosum smooth muscle in vitro. J Urol, 161: 686, Gooren, L. J., Saad, F.: Recent insights into androgen action on the anatomical and physiological substrate of penile erection. Asian J Androl, 8: 3, Dai, Y. T., Stopper, V., Lewis, R. et al.: Effects of castration and testosterone replacement on veno-occlusion during penile erection in the rat. Asian J Androl, 1: 53, Mills, T. M., Wiedmeier, V. T., Stopper, V. S.: Androgen maintenance of erectile function in the rat penis. Biol Reprod, 46: 342, Morales, A., Lunenfeld, B.: Investigation, treatment and monitoring of late onset hypogonadism in males. Official recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male. Aging Male, 5: 74, Morley, J. E., Perry, H. M., 3rd: Androgen deficiency in aging men. Med Clin North Am, 83: 1279, Heaton, J. P., Varrin, S. J.: Effects of castration and exogenous testosterone supplementation in an animal model of penile erection. J Urol, 151: 797, Li Z, W., Y. X., Zheng, S., Xiang, Z. Q. et al.: The effects of testosterone undecanoate on relaxation of rat corpus cavernosum smooth muscle in vitro. Zhonghua Nan Ke Xue, 8: 130, Mills, T. M., Reilly, C. M., Lewis, R. W.: Androgens and penile erection: a review. J Androl, 17: 633, Nehra, A., Azadzoi, K. M., Moreland, R. B. et al.: Cavernosal expandability is an erectile tissue mechanical property which predicts trabecular histology in an animal model of vasculogenic erectile dysfunction. J Urol, 159: 2229, Traish, A. M., Guay, A. T.: Are androgens critical for penile erections in humans? Examining the clinical and preclinical evidence. J Sex Med, 3: 382, 2006

36 36 APÊNDICE - Effects of Castration and Late Hormonal Replacement in the Structure of Rat Corpora Cavernosa Artigo referente ao assunto do presente trabalho de mestrado, que foi submetido para publicação no The journal of sexual medicine.

37 37

38 38

39 39 Effects of Castration and Late Hormonal Replacement in the Structure of Rat Corpora Cavernosa Short title: Effects of Androgen Deprivation in Erectile Tissue of Rats Alexandre de Freitas Miranda, Waldemar S. Costa, Francisco J. B. Sampaio Urogenital Basic and Translational Research Unit, State University of Rio de Janeiro, UERJ, Rio de Janeiro, Brazil

40 40 ABSTRACT Introduction. Studies in animals and humans have suggested that adequate levels of testosterone are necessary to preserve the integrity of penile erectile tissue. No previously reported studies have confirmed if these structural changes are reversible following long-term hormonal deprivation. Aim. To evaluate, through quantitative methods, the structural alterations in the corpora cavernosa of rats submitted to surgical castration as well as the role of late hormone replacement in reversing the possible structural alterations. Methods. We used 25 male Sprague-Dawley rats who were approximately 12 weeks of age. The animals were divided into 5 groups composed of 5 animals each and treated as follows. ORCHIEC-1 = group that underwent orchiectomy and were sacrificed after 1 month, C-1 = control group sacrificed after 1 month, ORCHIEC-2 = group that underwent orchiectomy and were sacrificed after 2 months, C-2 = control group sacrificed after 2 months, T = group that underwent orchiectomy, and after 1 month underwent testosterone replacement with a subcutaneous single dose of testosterone undecanoate at 100 mg/kg (T); after 1 month of hormonal replacement, the animals were sacrificed. Main Outcome Measures. Quantification of smooth muscle, collagen and elastic system fibers in controls and rats submitted to orchiectomy alone and with late hormonal replacement. Results. There were a significant decrease in the absolute values of collagen, smooth muscle, sinusoidal space and total area of corpora cavernosa after 2 months in the castrated group when compared with controls. Overall, as regards density, no significant differences were observed among the groups.

41 41 The hormonal replacement with testosterone was able to reverse the alterations observed, demonstrating an increase in the elements studied. Conclusions. The method used for this research allowed demonstrating that absolute values are reliable to quantify the structural alterations of corpora cavernosa structures. The results suggest that hormonal replacement, even when instituted at a late stage, is effective in reversing the corpora cavernosa alterations produced by castration. Key words: penis, testosterone, andropause, collagen, smooth muscle, rat

42 42 INTRODUCTION Testosterone has been considered essential for maintenance of sexual function (1,2). Adequate serum levels of testosterone are important not only for maintenance of erectile function, but also for cognitive processes and body mass composition. When low levels of testosterone are found in aging male, the condition is called andropause or androgen deficiency of the aging male (ADAM) ( 30,31 ). In male aging, 6% of men with 40 years-old and 12% with 69 years-old will present ADAM ( 2 ). Hormonal replacement has been proposed to restore the secondary alterations of hypogonadism, including sexual function ( 30,31 ). In recent years, testosterone decrease related to aging has received especial attention; nevertheless, its pathophysiological significance, in particular, continues to remain controversial (6). Studies in animals and humans have suggested that adequate levels of testosterone are necessary to preserve the integrity of penile erectile tissue. Moreover, testosterone is important for the biochemical mechanisms involved in erection, as well as being linked to erectile dysfunction ( 1,2,5-7,9,10,12,18,21,22,26-29,32-36 ). Shen et al. ( 21 ) reported that androgen deprivation caused a decrease of elastic fibers in tunica albuginea and smooth muscle in corpora cavernosa of rats, both replaced by irregularly arranged collagenous fibers. Similar findings were reported in rabbits by Traish et al. ( 22 ), who found a decrease in the trabecular smooth muscle, an alteration that was reversible with hormonal replacement. However, these experiments were performed using short-term hormone deprivation. To our knowledge, no previously reported studies have confirmed if these structural changes are reversible following long-term hormonal deprivation. Our objective was to evaluate, through quantitative methods, the structural alterations in the corpora cavernosa of rats submitted to surgical castration as well as the role of late hormone replacement in reversing the possible structural alterations.

43 43 MATERIALS AND METHODS The Animal Care and Use Committee of the State University of Rio de Janeiro approved the handling of the animals and the study design was approved by the local Ethical Committee for the care and use of laboratory animals. Experimental Model We used 25 male Sprague-Dawley rats who were approximately 12 weeks of age. The animals were divided into 5 groups composed of 5 animals each and treated as follows. ORCHIEC-1 = group that underwent orchiectomy and were sacrificed after 1 month, C-1 = control group sacrificed after 1 month, ORCHIEC-2 = group that underwent orchiectomy and were sacrificed after 2 months, C-2 = control group sacrificed after 2 months, T = group that underwent orchiectomy, and after 1 month underwent testosterone replacement with a subcutaneous single dose of testosterone undecanoate at 100 mg/kg (T); after 1 month of hormonal replacement, the animals were sacrificed. All animals underwent intraperitoneal general anesthesia with 60 to 80 mg/kg of ketamine associated with 8 to 15 mg/kg of xylazine. The scrotum was incised at the midline and the testes were exposed. In the orchiectomy groups, the testes were removed after en bloc ligature of the spermatic cord, and in the control groups, the testis were exposed, manipulated and reinserted into the scrotum. Group-T underwent testosterone replacement after 30 days of orchiectomy with a subcutaneous single dose of testosterone undecanoate (100 mg/kg) (25). At the end of each experiment, the animals were anesthetized with ether, and testosterone serum concentrations were determined using a specific radioimmunoassay (ICN Pharmaceuticals, Inc, CA, USA). The animals were sacrificed by cervical fracture and the penis was withdrawn en bloc without the

44 44 skin. The distal region of the penis (glans), located distally to the 90-degree penile angle of the rat, was discharged. The proximal fragment was fixed in 10% buffer formalin (ph 7.2) for 24 hours and then routinely processed for paraffin-embedding. From each penis, we obtained 6 transversal sections of 5- µm thick. All samples were initially stained with Hematoxylin-Eosin and analyzed for tissue integrity. Histochemistry and Immunohistochemistry Picrosirius red stain was used to analyze and quantify collagen and sinusoids. The Picrosirius method enables sulfonic radicals in the dye to react with the amine groups of lysine, which is one the major amino acid components of collagen, thus, intensifying its birefringence. When observed under polarization, the collagen presents birefringence with varying colors, as tonalities of red, yellow and green over a black background. An anti-mouse smooth muscle alpha-actin antibody (Zymed Laboratories - invitrogen immunodetection) and a secondary antibody Histostain Plus Kits (Zymed Laboratories - invitrogen immunodetection) were used for characterization and quantification of smooth muscle fibers. Quantitative Analysis The Picrosirius red images observed under polarization were photographed with a digital camera DP70 coupled to an Olympus BX51 microscope with a X40 magnification and a resolution of 4080 x 3072 (300 pixel/inch). Some images of the sections were greater than the microscope field and therefore were obtained in 2 stages and then digitally united (Figure 1). At the end of the image processing, they were placed on a background of the same size (4080x4000), and in this way, all sections remained at the same magnification and resolution, with the proportions maintained.

45 45 After image standardization, we proceed with a digital dissection of the tunica albuginea, which was completely deleted, leaving only the erectile tissue. The images were transferred to the Image-Pro plus software by using the same color-selecting tool. All black color in the image was selected, and only the stained tissue remained, i.e. everything that was not collagen was removed. The next step was the confection of a mask, where the collagen become black and the rest become white. By using the histogram tool, we estimated the percentage of black in the image, thus quantifying the collagen (Figure 2). By using the images obtained previously for collagen quantification, we performed another digital treatment on which the region outside of the erectile tissue was placed completely in white color. The image obtained was transferred to the Image-Pro plus software and we estimated the percentage of black in the image, which corresponded to the sinusoidal space. After digital acquisition of the histological sections immunolabeling for smooth muscle, based on the same resolutions and by using the same software, we selected the smooth muscle that was evidenced in brown. After selection, we created a mask based on the smooth muscle labeled, white being the muscle and black the rest. This image was transferred the Image-Pro plus software and by using the histogram tool, we estimated the percentage of white in the image, thus quantifying the smooth muscle. We termed density of a structural component, as the division of the result of the component analyzed by the total area of the corpora cavernosa section. In this work, for example the collagen density corresponds to the division of the collagen area by the corpora cavernosa area in one given section (Figure 3). We termed absolute value the percentage of a given analyzed component in relation to the total image delimited by the square shown in Figures 1 and 2. For the evaluation of the 2 groups sacrificed in the first month, we used the Student s t-test for comparison between the means. For the 3 groups sacrificed after 2 months we used the ANOVA with a Bonferroni post-test.

46 46 RESULTS The results are shown in Tables 1 to 4 and in Figure 6. The determination of serum testosterone levels showed that orchiectomy was effective, with undetected testosterone levels in castrated rats sacrificed at 1 and 2 months (Figures 4 and 5). Hormonal replacement in the group-t was effective with serum testosterone levels similar to controls after 1 month of replacement with testosterone in rats that underwent orchiectomy 1 month before hormonal treatment (Figure 5). The results showed a significant decrease in the absolute values of collagen, smooth muscle, sinusoidal space and total area of corpora cavernosa after 2 months in the castrated group when compared with controls. Overall, as regards density, no significant differences were observed among the groups. The hormonal replacement with testosterone was able to reverse the alterations observed, demonstrating an increase in the elements studied. DISCUSSION The increasing aging population, which is complimentary to the need for a satisfactory quality of life, has stimulated the search for solutions that would soften the alterations secondary to the aging process. Among the most important alterations that affect the aging male, androgen deficiency with erectile dysfunction remains prominent. The maintenance of an active sexual life depends on the trophism of penile erectile structures, which are affected by low levels of serum testosterone ( 21,26,27 ). The analysis of testosterone levels permitted us to test the hypothesis that variations in serum testosterone will determine alterations in the rat corpora cavernosa, as was found in the present work. The remaining question was to determine if the penile structures are definitely affected by testosterone deficiency. Therefore, in the present work, we attempted to simulate, in an animal model, the more frequent clinical situation, that is, testosterone

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