Síndrome de Cushing. Patrícia Mesquita MR1, UED -HAM Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

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1 Síndrome de Cushing Patrícia Mesquita MR1, UED -HAM Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

2 INTRODUÇÃO Diagnóstico e diagnóstico diferencial desafio para endocrinologia Tto só deve ser realizado quando correto diagnóstico estabelecido Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

3 DEFINIÇÃO Estado clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada ao excesso de glicocorticóide (GC) livre circulante Diagnóstico difícil nenhum sinal/sintoma patognomônico Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

4 INTRODUÇÃO Incidência: - Imprecisa na SC - Subestimada na SC iatrogênica, no hipercotisolismo leve e na Sd ACTH ectópico - DC: 1,2 a 2,4/milhão/ano Incidência relacionada ao sexo: - Homens tinham 3x maior incidência de Sd ACTH ectópico 30a atrás, mas CA de pulmão em mulheres fumantes tem essa - Mulheres: 3-8x mais prováveis de ter DC que homens (razão?) UpToDate 19.1

5 Incidência relacionada à idade: Sd ACTH ectópico: INTRODUÇÃO - Paralela à incidência de carcinoma de pulmão (>50a) - Tu carcinóide: idade mais precoce, mas raro em crianças DC: - Pp mulheres de 25-45a Tu adrenal: - Distribuição bimodal: pequenos picos na primeira década de vida e com 40-50a UpToDate 19.1

6 ETIOLOGIA Uso de quantidades suprafisiológicas de GC exógenos Síndrome de Cushing endógena: ACTH-dependente (80%): - Doença de Cushing (adenomas pituitários) 70% - Síndrome de ACTH ectópica 10% - Fonte desconhecida de ACTH 5% ACTH-independente (20%): - Adenoma adrenal 10% - Carcinoma adrenal 5% Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

7 ETIOLOGIA ACTH-independente causas raras: - Hiperplasia micronodular pigmentosa primária (PPNAD) - Hiperplasia macronodular adrenal (AIMAH) - Sd de McCune-Albright - Complexo de Carney Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

8 Doença de Cushing: - Incerta PATOGÊNESE - expressão do inibidor ciclina-dependente p27 - expressão ciclina E e Ki-67 atividade proliferativa - Estrógeno (?) predomina em mulheres na idade reprodutiva e em homens na fase pré-puberal - Maioria tu corticotrófico <1cm expressam gene pró-ópiomelanocortina (POMC) peptídeo formado é clivado para ACTH - Macroadenomas esse processo é deficiente secretam POMC não processada silenciosos, só com efeito de massa tumoral - Tumores relativamente resistentes aos efeitos dos GC, por alteração na expressão do receptor de ACTH nos corticotróficos Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

9 PATOGÊNESE Sd ACTH ectópica: - CA pulmão peq cél: POMC é ativada por diferentes fatores de transcrição (ex: E2F) - Tumores carcinóides: fenótipo molecular semelhante ao dos tumores corticotróficos hipofisários AIMAH: - Expressão aberrante nas adrenais de receptores não presentes normalmente ou expressão receptores presentes usualmente - Secreção de cortisol mediada por receptores de membrana funcionais para o GIP, vasopressina, catecolaminas, IL1, leptinas, LH, serotonina e outros Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

10 PATOGÊNESE PPNAD: - Peq nódulos adrenais não visualizadas em imagem - Pode ocorrer isolada ou como parte do complexo de Carney - Pp em adolescentes ou adultos jovens - Presentes mutações em linhagens germinativas da subunidade reguladora R1A do PKA (PRKAR1A) Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

11 PATOGÊNESE Sd McCune-Albright: - Mutação ativadora pós zigótica do gene GNAS1 - Fenótipo diverso, podendo ocorrer nas primeiras semanas de vida Tu adrenais corticais: - prevalência de mutações de beta-catenina, pp nos adenomas e tb no PRKAR1A raramente - Carcinomas: - Comum perda de alelos no locus 11p15, com expressão de IGF-2 e p57/kip2, desequilíbrio que favorece o crescimento celular - Mutação específica na linhagem celular do p53 associada com índice de carcinoma adrenocortical no Brasil Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

12 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Podem ser discretas Apresentação de modo cíclico Sd Cushing X obesidade sinais de perda protéica: - pele fina - fácil contusão - fraqueza muscular Crianças: obesidade generalizada + VC Homens: + comuns estrias violáceas, atrofia muscular, osteoporose e litíase renal(45%) Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

13 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS gordura central: pp face, pescoço, tronco e abdome, extremidades usualmente poupadas Disfunção gonadal: comum em ambos os sexos Qualidade de vida: prejuízo risco cardiovascular Hiper-homocisteinemia e folato Esteatose hepática: 20% dos pte Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

14 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sintomais mais sugestivos de hipercortisolismo: - Ferimento fácil - Pletora facial - Estrias purpúreas largas (>1cm) - Fraqueza muscular proximal Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

15 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sinais de excesso androgênico de adrenais: - Pp mulheres com carcinoma adrenal, secreção de grandes quantidades de precursores androgênicos (tumores de secreção mista) - Hirsutismo: normalmente leve e limitado ao rosto - Cabelo: muitas vezes fino - Pele oleosa e acne na face, pescoço e ombros - Aumento da libido - Virilização, incluindo calvice temporal, agravamento da voz e hipertrofia do clitóris - Homens podem desenvolver puberdade precoce UpToDate 19.1

16 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Fraqueza e atrofia muscular proximal: - Comuns - Induzidas pelo efeito catabólico dos GC em excesso na musculatura esquelética - Dificuldade para se levantar de uma posição de cócoras ou da cadeira, sem assistência, incapaz de subir escadas - Raros no pseudo-cushing Hipocalemia: da atividade mineralocorticóide, pode a fraqueza em pacientes com HC grave, pp Sd ACTH ectópico UpToDate 19.1

17 Metabolismo ósseo: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS - DMO: tende a normalizar com o tto - Osteoporose: comum na SC. Pela da absorção intestinal de cálcio, da formação óssea, da reabsorção óssea e da reabsorção renal de cálcio - Fraturas patológicas dor óssea grave - da reabsorção óssea hipercalciúria e cálculos renais Irregularidade menstrual: - do CS e das concentrações séricas de estradiol - Supressão da secreção do GnRH pela hipercortisolemia UpToDate 19.1

18 Intolerância à glicose: - Comum MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS - Pp por estimulação da gliconeogênese pelo cortisol, RI periférica pela obesidade, e supressão direta da liberação de insulina - Hiperglicemia franca: 10-15% dos pte, pp com história familiar de DM2 - Hiperglicemia mal controlada em um pte obeso pode ser um indício da presença de SC - Não se recomenda a triagem rotineira dos diabéticos para SC - SC com hiperglicemia tto igual ao de qualquer outro paciente diabético UpToDate 19.1

19 HAS: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS - Uma das principais causas de morbidade e mortalidade na SC - Patogênese é multifatorial e não totalmente compreendida Eventos tromboembólicos: - do risco de TEV tem sido relatada na maioria dos estudos -, induzido por GC, dos fatores de coagulação, pp fator VIII e complexo do fator de von Willebrand, e na atividade fibrinolítica - Obesidade e a cirurgia tb parecem contribuir UpToDate 19.1

20 Mortalidade: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Associada com morbidade e mortalidade Um estudo de base populacional da SC, a mortalidade foi maior no primeiro ano após o diagnóstico, algumas das mortes antes do início do tto - No entanto, a taxa de mortalidade em pte curados da DC não UpToDate 19.1

21 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Alterações neuropsicológicas e cognição: - Sintomas de doença psiquiátrica ocorrem >1/2 dos pte com SC de qualquer etiologia, presumivelmente pelo excesso de cortisol - Alguns têm doenças psiquiátricas como sintoma de apresentação Os sintomas psicológicos mais comuns são: - labilidade emocional - depressão agitada - irritabilidade - ansiedade - ataques de pânico - paranóia leve UpToDate 19.1

22 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Alterações neuropsicológicas e cognição: - Insônia: freqüentemente um sintoma precoce, parece ser causado por altas concentrações séricas de cortisol durante o sono - Depressão: em 2/3 dos pte, geralmente atípica - Após correção do hipercortisolismo, a resolução dos sintomas psiquiátricos é variável - Aprendizagem, cognição e memória (pp memória a curto prazo) são prejudicados pelo hipercortisolismo UpToDate 19.1

23 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Infecção e função imune: - GC inibem a função imune, aumentando frequência de infecções - O mecanismo é mal compreendido: - queda na circulação de células CD4 - diminuição da atividade das células natural-killer - GC inibem a síntese de quase todas as citocinas - Inibição da liberação de citocinas nas respostas inflamatórias e febris infecção bacteriana pode ser de difícil suspeita - O aumento da susceptibilidade à infecção ocorre apesar do aumento na contagem de neutrófilos circulantes induzida pelos GC UpToDate 19.1

24 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Achados oftalmológicos: - Aumento da pressão intra-ocular raramente ocorre na SC endógena, é mais comum com a administração de GC exógenos, pp os tópicos UpToDate 19.1

25 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Hiperpigmentação induzida pelo ACTH aumentado - Mais freqüente na Sd ACTH ectópico, menos freqüente na doença hipofisária - Pode ser generalizada, mas é mais visível em áreas expostas à luz (face, pescoço e dorso das mãos) ou à trauma leve crônico, fricção ou pressão (cotovelos, joelhos, coluna, articulações, cintura, diafragma e ombros) UpToDate 19.1

26 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sequence of pictures in a boy with Cushing's disease. Panel A: Age six years, before apparent onset of Cushing's syndrome. Panel B: Age seven years, still with little evidence of cushingoid appearance. Panel C: Age eight years, with early facial rounding. Panel D: Age nine years, with "moon" facies. Panel E: Age 11 years, with florid Cushing's disease. Reproduced with permission from Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed, Foster, DW, Wilson, JD (Eds), WB Saunders, Philadelphia, UpToDate 19.1

27 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

28 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING História cuidadosa para excluir uso de GC exógeno: - orais, injetáveis, tópico e inalatório, e acetato de megestrol, um progestogênio com certa atividade intrínseca de GC Chave: - Desenvolvimento simultâneo e aumento da severidade de vários sintomas, mas não deve ser condição necessária para o diagnóstico, pp se sintomas mais específicos presentes - Pte com características atípicas, pela severidade, ex: HAS resistente, osteoporose importante sem explicação de uma causa secundária, depressão resistente à drogas UpToDate 19.1 European Journal of Endocrinology (2010) Cushing s syndrome guideline. 163; 9 13

29 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING European Journal of Endocrinology (2010) Cushing s syndrome guideline. 163; 9 13

30 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING SC factícia: - Doença rara - <1% dos pte com SC - Ingestão escondida de um GC, pp pte próximos a profissionais de saúde - Mesmo uma história cuidadosa pode falhar na detecção desse transtorno e pode ser difícil excluir com testes laboratoriais - Pistas para o diagnóstico: valores baixos de UFC - Teste laboratorial mais importante: detecção de GC sintéticos na urina por cromatografia líquida de alta pressão UpToDate 19.1

31 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Síndrome pseudo-cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira): - Para complicar ainda mais o diagnóstico: o hipercortisolismo poder ocorrer em várias doenças que não a SC, ex: Pacientes sob estresse físico, ex: uma infecção bacteriana grave Pacientes com obesidade grave, pp visceral Pacientes com estresse psicológico, pp transtorno depressivo maior e graves sintomas melancólicos Pacientes com alcoolismo crônico - Dados sugerem que até 80% dos pacientes com transtorno depressivo maior têm aumento da secreção de cortisol, mas usualmente mínima, raramente desenvolvem SC clínica UpToDate 19.1

32 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Síndrome pseudo-cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira): - Alcoolismo crônico é uma causa ainda mais rara - Alterações hormonais desaparecem rapidamente durante a abstinência - Clinicamente, os pacientes raramente têm sinais cutâneos da SC (friabilidade, o ferimento fácil) ou muscular (atrofia muscular proximal e fraqueza) UpToDate 19.1

33 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

34 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Incidentalomas adrenal e SC subclínica: - Hipercortisolismo leve, sem manifestações clínicas da SC, é a anomalia hormonal mais freqüentemente encontrada nos incidentalomas adrenais - Geralmente sem os estigmas habituais da SC franca, mas podem ter um ou mais dos efeitos, como obesidade, HAS, IG ou DM, DLP, osteoporose - O espectro de anormalidades bioquímicas pode variar: Casos mais leves: UFC de 24h normal, CSa à meia-noite pouco e CS incompletamente suprimido pós 1 mg de dexa e níveis plasmáticos do ACTH parcialmente suprimidos Casos mais graves: UFC, CSa à meia-noite, e CS pós 1 mg de dexa elevados, e ACTH plasmático pode ser indetectável UpToDate 19.1

35 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING HS: 0,2-2% pop adulta 1-10% pte DM ou com osteoporose Associado com algumas complicações crônicas (HAS, obesidade/sobrepeso, DM, osteoporose) Cura do HS pode levar a melhora da HAS e DM Grande estudo prospectivo, randomizado é necessário J Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):

36 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Testes primeira linha: altamente sensíveis, simples de realizar, pp ambulatorialmente, e não é caro: - UFC ( 2 testes) - CSa (2 medidas) - 1mg dexa - baixa dose dexa (2mg/d por 48h) 2 testes anormais: diagnóstico de SC é confirmado Se resultados dos testes discordantes ou apenas ligeiramente anormal: pte deve passar por avaliação adicional Se resultados dos testes normais: o pte não tem SC, a menos que seja extremamente leve ou cíclico Avaliação adicional: se SC cíclica é suspeita (UFC ou CSa) UpToDate 19,1 European Journal of Endocrinology (2010) Cushing s syndrome guideline. 163; 9 13

37 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Para todos os testes: - Imunoensaios baseado em anticorpos (RIA e ELISA) podem ser afetados por reação cruzada com metabólitos do cortisol e GC sintéticos - HPLC e espectrometria de massa não têm esse problema, usados atualmente com mais freqüência - Mas algumas drogas (carbamazepina e fenofibrato) tb podem interferir com alguns destes métodos de cromatografia, causando valores falsamente - HPLC e LC-MS/MS: os limites superiores de normalidade são um pouco menores que para os métodos com anticorpos J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

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39 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING European Journal of Endocrinology (2010) Cushing s syndrome guideline. 163; 9 13

40 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Teste de supressão com baixa dose de dexametasona: SC: perda do feedback normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal Pessoa normal: dexametasona, que não é mensurada nos ensaios do cortisol, causa supressão do ACTH e do cortisol 1mg às 23h medida do cortisol sérico às 8-9h 48h (0,5mg 6/6h por 2 dias) primeira dose às12h, medida do cortisol 2h após última dose (8h) - Se cortisol < 1,8µg/dL(50nmol/L), após ambos os testes: exclui SC (S: 95% e E: 70-80%) - Avaliar risco de má absorção ou uso de fármacos q alteram metabolismo da dexa Falso +: terapia estrogênica, gestante ( CBG), pte hospitalizados Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

41 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol plasmático da meia-noite (CS): Ritmo normal: ACTH 3-4h, pico 6-8h decorrer do dia Cortisol reflete esse ritmo, maiores níveis entre 8-9h e à meianoite para <1,8µg/dL SC: ritmo alterado Concentrações de CS ou CSa de manhã não têm valor diagnóstico, exceto se extremamente À noite, o nadir normal do CS é preservado em pacientes obesos e deprimidos, mas não naqueles com SC Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

42 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol plasmático da meia-noite (CS): Necessário: admissão por 48h para restabelecer ritmo circadiano normal nas pessoas não afetadas e evitar falso + Não avisar da coleta, orientar pte dormir até no máximo 22:30h, coletar com 5min do pte acordado Especificidade mt baixa qd dç aguda, por ritmo circadiano alterado: CS da meia-noite SC: - >7,5µg/dL (207nmol/L), pte acordado - >1,8µg/dL, pte dormindo Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

43 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol salivar noturno (CSa): Reflete cortisol livre circulante Não é afetado pela qtd de saliva circulante Fácil coleta, estável à temperatura ambiente por vários dias, pode ser feito pelo próprio pte em casa S: 95% / E: 98% Pessoa normal:<4nmol/l(145ng/dl) entre 23 e 00:00h (ELISA ou LC-MS/MS) Especialmente útil para pte com suspeita de SC cíclica, SC leve e em crianças, pq pode coletar muitas amostras durante um período prolongado de tempo e entrega das amostras de uma única vez Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

44 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol salivar noturno: Os critérios utilizados para interpretar os resultados do CSa diferem entre os estudos, devido ao ensaio ou diferenças na coleta Influência de gênero, idade e condição médica coexistente na concentração do CSa tarde da noite não está bem caracterizada A dosagem do CSa tarde da noite é um teste útil para o diagnóstico de SC, mas ensaios apropriados devem ser utilizados para sua interpretação Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

45 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Medida do CSa é um método simples, reprodutível e confiável para avaliar o eixo HHA S e E >90% no diag SC endógena Tb útil para monitorar pte em remissão/recorrência da DC pós cirurgia hipofisária J Clin Endocrinol Metab, October 2009, 94(10):

46 Avaliação da acurácia do CSa, UFC, CS da meia-noite na SC UFC da meia-noite promove pouco informação para diag SC CSa e CS meia-noite têm correlação positiva e útil para diag SC CSa da meia-noite >0,4mcg/dL teve S 86% e E 100% (eletroquimioiluminescência) CSa é um método primário de escolha no screening de pte com suspeita de SC Endocrine Journal 2010, 57 (4),

47 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING LC-MS/MS elimina reatividade cruzada dos imunoensaios usados para medida do cortisol salivar Esse estudo demonstrou uma excelente S e E diagnóstica do CSa com LC-MS/MS na avaliação do eixo HHA e superioridade sobre o CS qd a CBG está alterada Clinical Endocrinology (2010) 72, 17 21

48 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Cortisol livre urinário (UFC): Avaliação direta do cortisol livre circulante (biologicamente ativo) Excesso de cortisol circulante satura as proteínas ligadoras (CBG) e é excretado na urina como cortisol livre Valor > LSN para o método: teste + com alta sensibilidade 1 só medida tem baixa S para hipercortisolemia intermitente E: prejudicada nas análises baseadas em anticorpos (imunoensaios), pq podem ocorrer reações cruzadas. Melhor por outras técnicas (cromatografia líquida de alta eficiência e espectrometria de massa) Falso : IR com TFG<30mL/min ou coleta incompleta Falso : digoxina, carbamazepina, depressão grave, SOP Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

49 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Populações especiais: Grávidas: recomedado uso do UFC e contra teste com dexametasona inicialmente Epilepsia: recomendação contra teste de dexa em pte recebendo drogas antiepilepticas que aumentam sabidamente o clerance de dexa e recomendado medida do cortisol não suprimido no sangue, saliva ou urina Insuficiência renal: sugerido usar teste de dexa 1m overnight mais do que UFC em pte com IR severa SC cíclica: sugerido medida do UFC ou CSa mais do que teste com dexa Incidentaloma adrenal: sugerido teste dexa 1mg ou CS da meianoite, mais do que UFC na suspeita de SC leve J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

50 DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING Algoritmo para teste de pte com suspeita de SC Critérios diagnósticos que sugerem SC: -UFC > LSN para o método ( 2testes) -CS >1.8µg/dl (50 nmol/l) pós 1mg dexa -CSa da meia-noite >145 ng/dl (4nmol/L) J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

51 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Confirmado a SC e hipercortisolismo identificar a causa, saber se é ACTH dependente ou não ACTH Plasmático: Bom manuseio da amostra é essencial, pq ACTH é rapidamente degradado Necessário centrifugação a frio imediatamente após coleta, congelamento a -40 C Coleta: qq hora do dia, pela perda do ritmo circadiano Melhor desempenhado com radioimunoensaio em dois sítios Níveis de ACTH são menores na DC que na secreção ectópica de ACTH, mas pode haver sobreposição de valores entre as etiologias Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

52 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING ACTH Plasmático: ACTH <5pg/mL : SC origem adrenal TC adrenais ACTH >20pg/mL: SC ACTH dependente investigar a causa ACTH entre 5-20pg/mL menos definitivo, mas usualmente indica ACTH dependente pode ser útil teste de estímulo com CRH Cuidado: DC pode ter níveis de ACTH <10pg/mL Recomenda-se 2-3 dosagens do ACTH, em pelo menos dois dias separados, para erro, pois secreção de ACTH é episódica na SC de qualquer causa Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

53 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING ACTH Plasmático: Existe uma correlação positiva entre os valores plasmáticos basais de ACTH e o tamanho do adenoma hipofisário na DC Em uma série de 18 macroadenomas e 183 microadenomas, as concentrações séricas basais de ACTH foram 135,8 ± 32,5 ng/l (29,9 ± 7,2 pmol/l) e 45,0 ± 4,3 ng/l (9,9 ± 0,95 pmol/l), respectivamente UpToDate 19.1

54 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH independente: Adenoma, carcinoma e AIMAG: visíveis na TC IRM não usar como exame inicial, pq maior custo PET scan com fluorodesoxiglicose pode ser útil na identificação de carcinoma adrenal Adenoma adrenal: - <3cm, arredondado, margens regulares, homogênea na TC, isossinal em T1 e T2 em relação ao fígado, 77% unilaterais e únicos - Menor valor de atenuação na TC (<10UH) Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

55 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Hiperplasia adrenal bilateral SC ACTH independente: Carcinoma adrenal: - >6cm, lobulado, margens irregulares, heterogêna na TC, áreas de hemorragia, necrose e calcificação, isossinal em T1 e hipersinal discreto em T2 na IRM, invasão local ou sinal de metástases - andrógenos adrenais AIMAG: - Histologia: aumento marcante do tamanho glandular Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

56 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH independente: PPNAD: - Adrenais podem estar normais no ex de imagem - Testes genéticos para mutações PRKAR1A - Investigar características do complexo de Carney (lesões pigmentadas mucocutâneas, mixomas cardíaco ou cutâneo, fibroadenomas mamários, tumores testiculares, adenoma hipofisário secretor de GH) - Histologia adrenal: normal ou pouco hiperplásica, com múltiplos nódulos pequenos e pigmentados Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

57 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH independente: Síndrome de McCune-Albright: - Tríade clássica: fibrodisplasia óssea, manchas café com leite, puberdade precoce e múltiplas endocrinopatias (adenoma hipofisário produtor de GH e hipertireoidismo) - Manifestações clássicas do hipercortisolismo de origem adrenal é rara, pp logo após o nascimento ou primeiros meses de vida - Histologia: glândulas adrenais hiperplasiadas ou com formação nodular Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

58 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH dependente: Determinar a fonte de secreção Diferenciar causas hipofisárias de não-hipofisárias, Muitas vezes difícil: tumores ectópicos podem ser <1cm e pode ter alterações radiológicas que são não funcionantes Maioria desses pte têm um adenoma pituitário corticotrofo (DC), em vez de secreção ectópica de ACTH, e a secreção de CRH ectópico é mais rara ainda Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

59 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING SC ACTH dependente: Não existe um teste com 100% de acurácia, logo vários testes são necessários para melhor evidenciar o local de secreção do ACTH DC é encontrada em 9 de 10 mulheres com SC ACTH dependente Sd ACTH ectópico clássica: maior grau de hipersecreção de ACTH e do UFC e hipocalemia é mais comum do que na DC Pacientes com SC ACTH-dependente devem ser submetidos a testes não-invasivos UpToDate 19.1

60 Testes basais: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Potássio plasmático: - Sd ACTH ectópico cursa com níveis mais altos de C do que na DC - Ação do cortisol como mineralocorticóide no rim hipopotassemia, mais frequente na Sd ACTH ectópico - Mas 10% dos pte com DC têm hipopotassemia na apresentação Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

61 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Teste de supressão com dose alta de dexametasona: - 2mg de 6/6h por 48h ou 8mg dose única, VO, das 23h à meianoite, com medida do CS pela manhã às 8h - Relativa sensibilidade dos adenomas corticotróficos aos GC, diferente da resistência dos tumores não hipofisários, com exceção de alguns tumores carcinóides, geralmente carcinóides brônquicos - Não tem vantagens adicional em relação ao teste com baixa dose de dexa por 48h (que suprime >30% do cortisol sérico) - Usado pp qd cateterismo de seios petrosos não disponível - Supressão 50% do CS da manhã após a administração de dexametasona: indica DC Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

62 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Teste de supressão com dose alta de dexametasona: - Nenhum dos testes de alta dose de dexametasona categoriza corretamente todos os pacientes com SC ACTH-dependente - É prudente executar pelo menos mais um teste, além do teste de supressão com dexametasona, mesmo em pacientes que preencham critérios atuais para a supressão - Outras abordagens omitem o teste de dexametasona em altas doses para pacientes com SC ACTH-dependente - Em vez disso, fazem a combinação de um teste de estimulação do CRH com uma IRM da hipófise, e/ou amostragem seio petroso venoso inferior UpToDate 19.1

63 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Teste do hormônio liberador de corticotrofina (CRH): - CRH recombinante humano ou ovino, 1µg/Kg EV, em bolus ou 100µg, dose única - Estimula corticotrofinomas: ACTH (15 e 30min) e C (30 e 45min) - Aumento incomum na Sd ACTH ectópico -CRH ovino: S 93% pra DC com resposta do ACTH em 15 e 30min - ACTH 35% em relação ao basal e cortisol 20% indica DC - Uma resposta ao CRH deve diferenciar a DC de outras causas. Mas, critérios de interpretação têm variado em diferentes centros Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

64 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Teste combinado de CRH + dexametasona: - 48h de dexa 2mg/d + CRH 1mcg/Kg IV 2h pós última dose de dexa, com medida do C pós 15min, para sensibilidade do teste de dexa - sobreposição de respostas em pte com DC e Sd ACTH ectópico - Desde 2006, vários estudos têm mostrado menor E deste teste para diferenciar SC verdadeira de pseudo-cushing, sugerindo não dar melhor resultado que a avaliação repetida do outro teste de rastreio O ponto de corte atualmente aplicado ao teste Dex-CRH, com CRH ovino, não pode ser automaticamente sobreposto para o CRHh CRHh estimula menos o ACTH e a secreção de C do que CRHo Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição European Journal of Endocrinology (2010) Cushing s syndrome guideline. 163; 9 13 UpToDate 19.1

65 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Teste de estímulo com desmopressina: - Medição de ACTH plasmático imediatamente antes e 10, 20 e 30 min após a administração IV de 10 mg DDAVP - DC terá no ACTH, diferente das outras causas de SC ou sem SC - A diretriz da Endocrine Society restringe o teste desmopressina apenas para pesquisas - Mas, em várias publicações, pp da Itália, esse teste teve uma melhor precisão diagnóstica do que o Dex-CRH, mesmo no HC leve - Além da desmopressina ser mais barata do que o CRH, e o procedimento do teste ser mais simples do que o do Dex-CRH Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1 European Journal of Endocrinology (2010) Cushing s syndrome guideline. 163; 9 13

66 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Corticotropin-releasing hormone and desmopressin tests in the differential diagnosis between Cushing's disease and Pseudo- Cushing state: a comparative study. Tirabassi G, Papa R, Faloia E, Boscaro M, Arnaldi G. Objetivo: comparar desempenho diagnóstico dos 2 teste e determinar se realizar os 2 testes é melhor do que apenas 1 O teste hcrh e o teste de DDAVP mostrou um desempenho idêntico e excelente diagnóstico (S 96,6% e E100% para ambos os testes) Os testes hcrh e DDAVP mostraram quase perfeita concordância diagnóstica (κ = 0,93, p <0,05) Conclusão: que os testes hcrh e DDAVP tem desempenho diagnóstico semelhante e apresentam excelente concordância - Uso de ambos os testes ferramenta valiosa para casos de hipercortisolismo difíceis de interpretar Clin Endocrinol (Oxf) 2011 May 7

67 Testes dinâmicos: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Se SC ACTH dependente, sugerindo dç hipofisária, e IRM com lesão 6mm: diag de DC - Mas 40% dos pte com DC têm IRM de hipófise normal - Nestes casos, método mais seguro para diferenciar causas hipofisárias de não hipofisárias de secreção do ACTH é o gradiente centro-periferia de ACTH - O efluente hipofisário drena para os seios petrosos via seios cavernosos e jugulares, um gradiente entre o ACTH plasmático deste local e o da periferia indica uma fonte central de ACTH Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

68 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Pte com dç ectópica: os corticotrofos hipofisários normais deveriam estar adequadamente suprimidos pelo cortisol sérico circulante; logo, sem gradiente - É essencial que o pte esteja com dç ativa (com hipercortisolismo), para correta interpretação do teste - Introdução de cateteres em ambos os seios petrosos inferiores, via veia femoral ou jugular confirmação da posição dos cateteres Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

69 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - ACTH: medido em plasma venoso petroso e periférico antes e após 10 minutos da administração de CRH - CRH é dado para superar a pulsatilidade da secreção de ACTH em alguns pacientes com DC - Ambos os seios petrosos inferiores podem ser cateterizados com sucesso em até 90% dos pacientes, quando realizado por médicos experientes - Venografia do seio petroso cavernoso inferior deve ser realizada ao final do procedimento para documentar a colocação do cateter adequado e anatomia venosa normal Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

70 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - acurácia diag: associação do teste de estímulo do CRH - Gradiente ACTH basal/periférico >2:1 ou estimulado >3:1 DC - S 95% e E 93% - Falso negativo: provavelmente resultado de cateterização pobre ou drenagem venosa anômala ou assimétrica Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

71 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Falso +: raro na Sd ACTH ectópico ou tumor adrenal. Presumivelmente por não supressão completa da secreção hipofisária de ACTH - Se CRH não disponível: opção desmopressina - Em uma grande série retrospectiva de 56 pacientes com SC ACTH-dependente, desmopressina sozinha demonstrou ampliar o gradiente central de ACTH periférico e forneceu S e E semelhantes às séries que usaram CRH Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

72 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Complicações graves: - Incidência 0,2% qd radiologista experiente - AVC - Paralisia de nervos cranianos - TVP e TEP - Complicações menos graves: - Hematoma inguinal ou jugular UpToDate 19.1

73 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Alguns recomendam para todos os pte com SC ACTH-dependente - Tem a melhor precisão diagnóstica geral, mas é mais caro e menos disponível do que testes não-invasivos - Uma ou mais respostas negativas aos testes não invasivos ainda é estatisticamente mais provável de ter DC do que secreção ectópica de ACTH, tornando ASPBI uma alternativa razoável - Entretanto, a escolha de testes diagnósticos será influenciada pela sua disponibilidade, custo e outras características como UFC e concentrações plasmáticas de ACTH extremamente elevadas, hipocalemia e rápido início de hipercortisolismo, os quais favorecem a diagnóstico da secreção do ACTH ectópico UpToDate 19.1

74 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Testes dinâmicos: Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI): - Outros candidatos: pte com estudos de diagnóstico não invasivo de DC e que foram submetidos a hipofisectomia subtotal ou total sem melhora clínica Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

75 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Padrão ouro no diagnóstico de tu hipofisário secretor na DC Testes não invasivos utilizados no diagnóstico da SC são muitas vezes enganosos ou duvidosos Cateterismo de seio petroso é altamente preciso e seguro, qd realizado em centros experientes Turkish Society of Radiology 2011

76 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: para localizar o tumor Pituitária: - IRM mais sensível que TC na detecção de adenomas corticotrofos - Corticotrofinomas que causam DC: 40% não são visíveis à IRM - Maioria dos corticotrofinomas tem sinal hipointenso à RM que não se intensificam geralmente após gadolíneo em T1 - IRM de alta resolução com gadolíneo da sela túrcica deve ser obtida antes da amostragem de seio petroso para excluir um tumor >6mm de tamanho, o que pode evitar a necessidade do cateterismo - O procedimento também é indicado antes da exploração transesfenoidal para documentar a anatomia da sela túrcica Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

77 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: para localizar o tumor Pituitária: - Imagem hipofisária não é necessária em pacientes nos quais testes endócrinos sugerem secreção de ACTH ectópico -10% da população normal tem incidentaloma hipofisário - Na ausência de macroadenoma hipofisário uma RM anormal não é evidência conclusiva de DC Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

78 Radiologia: Adrenal: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING -TC melhor método, mas não diferencia adenomas de carcinomas - Malignas: >6cm, lesões menores mas com invasão vascular - Tu funcionante secretor de cortisol causará supressão do ACTH e atrofia da adrenal contralateral - SC ACTH dependente: hiperplasia bilateral das glândulas adrenais, tb pode ser vista hiperplasia nodular sem atrofia da glandula contralateral Adenoma adrenal Carcinoma adrenal Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição UpToDate 19.1

79 Radiologia: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Imagem na secreção ectópica de ACTH: -TC cortes finos de tórax e abdome e/ou RM de tórax: alta taxa de detecção de Sd ACTH ectópico - Se nenhuma lesão no pulmão imagem de abdome - Alguns tumores podem ser detectados por cintilografia com 111-Inoctreotide ou um análogo de octreotide (pentetreotide), pq suas células possuem receptores para a somatostatina - Sensibilidade da cintilografia com octreotide varia de 30 a 53%, pq os tumores podem ser muito pequenos ou ter expressão inadequada de receptores de somatostatina Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

80 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING Radiologia: Imagem na secreção ectópica de ACTH: - TC com emissão de pósitrons com 18-fluorodesoxiglicose é pouco benéfica, pq os tumores costumam ter baixa atividade metabólica - Mesmo com investigação, a causa pode permanecer oculta em 5-15% e exigir acompanhamento continuado Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição

81 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING Protocolo do serviço

82 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: Metas: - Reverter quadro clínico - Normalizar bioquímica - morbidade - recorrência Tto de escolha: cirurgia transesfenoidal por cirurgião experiente Tto 2 linha: cirurgia mais radical; radioterapia; drogas; adrenalectomia bilateral Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

83 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: Cirurgia transesfenoidal: -Microadenoma: tx remissão 65-90% tx recorrência 10-20% em 10 anos -Macroadenoma: tx remissão <65% tx recorrência + precoce -Se adenoma não visualizado hipofisectomia parcial/total, mas com < indução de remissão -Fatores prognósticos favoráveis: detecção do microadenoma na RM; tu bem definido, sem invasão de seio cavernoso ou basal; histologia tu secretor de ACTH; cortisol sérico no pós-op IA Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

84 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: Cirurgia transesfenoidal: -Complicações: DI, fístula liquórica, vascular (oclusão/sangramento), hipopituitarismo -Hipofisectomia complica mais que ressecção tumoral Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

85 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: Radioterapia: - Dç persistente ou recidivante - RTx externa fracionada convencional (RTx f) ou radiocirurgia esterotáxica (SR) % controla hipercortisolismo em 3-5a - seguimento a longo prazo para detectar recidiva, mesmo após resposta inicial - SR: tumores peq e bem delimitados, após 96m eficácia antisecretória ; risco EA; risco de recorrência tardia > Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

86 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: Radioterapia (dois tipos): - Efeito benéfico de início lento - Risco de hipopituitarismo - Risco de dano cerebral, óptico e de nervo craniano - Risco de tumor secundário Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

87 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: Adrenalectomia bilateral: - Tto definitivo com controle imediato do hipercortisolismo - Tto endoscópico: morbidade - Riscos: hipoadrenalismo; necessidade de tto com GC e mineralocorticóide continuamente; Sd Nelson (Hiperpigmentação cutânea + Níveis elevados de ACTH + Aumento do Tu pre-existente) - Acompanhar regularmente com IRM e ACTH - Indicações: C persistente após droga ou intolerância a estas ou alternativa ao tto com drogas qd uso da RTx ou mulheres que querem engravidar Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

88 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: DROGAS: - Antes da cirurgia para risco anestésico, controlando efeitos metabólicos do C - Qd cirurgia falhou - Aguarda efeito da RTx - Tto paliativo qd dç metastática (carcinoma adrenal secretor de C) Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

89 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES ADRENALÍTICOS: Cetoconazol -Inibe produção de cortisol e esteróide sexual por ação na 11betahidroxilase e na C17-20liase respectivamente - Rápida reversão de HAS, hipocalemia, DM - Tx de remissão de 70% (25-93%) - início 400mg (2x/d) 1200mg (4x/d) - EA: reversível de transaminases, injúria hepática severa (1:15000), rash pele, alt GI, IA, ginecomastia, libido em homem Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

90 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES ADRENALÍTICOS: Metirapona -Inibe 11betahidroxilase produção de cortisol estimula secreção de ACTH andrógenos adrenais e precursores da aldosterona com atividade mineralocorticóide - 750mg a 6000mg/d - Controle do C em curto prazo de 75% X 83% a longo prazo - EA: hirsutismo, acne, tontura, alt GI, hipoadrenalismo, hipocalemia, edema, HAS Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

91 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES ADRENALÍTICOS: Aminoglutetimida - Inibe produção de cortisol, estrógeno e aldosterona - 250mg de 2-3x/d - Menos eficiente na DC - Mais usada em conjunto com metirapona para dose e toxicidade da droga - EA: prurido auto-limitado, náusea, sonolência, tontura, visão turva, hipotireoidismo, colestase, supressão de MO Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

92 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES ADRENALÍTICOS: Mitotano - Inibe 11alfahidroxilase, 18hidroxilase, 3alfahidroxilase, hidroxiesteróide desidrogenase mg/d 4-12g/d (>4g/d: destruição e necrose celular) - Uso primário para carcinoma adrenal - Estudo: remissão de 83% em 8m - Início de ação lento, mas efeito pode persistir mesmo após retirada - EA: IA, GI, risco Sd Nelson, ataxia, vertigem, confusão, alt linguagem, enz hepáticas, colesterol, ac úrico, ginecomastia Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

93 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES ADRENALÍTICOS: Etomidato - Inibidor potente da 11alfahidroxilase, inibe tb 17alfahidroxilase -Controle com sucesso do hipercortisolismo em pte severamente doentes, mesmo crianças - dose: 1,3-2,5g/h C para níveis indetectáveis Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

94 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Análogos de Somatostatina -Pasireotide: ligante universal com afinidade pelo sst1, sst2, sst3 e, pp sst5-2 estudos com análogos SS em adenomas corticotrófos: pasireotide superior ao octreotide na inibição da secreção de ACTH - Octreotide e Lanreotide: sem efetividade na DC, na maioria dos estudos clínicos Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

95 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Análgos de Somatostatina - Pasireotide: estudo multicêntrico, aberto, fase II - Pasireotide 600mcg 2x/d SC por 15d - dose ajustada para pte intolerantes: 150mcg 2x/d - UFC em 76% dos 29 pte, normalizou em 17% em 15d de tto - Média de redução do UFC em relação ao basal foi de 44,5% - Redução no CS e ACTH plasmático tb foi observado com tto - EA: GI (54%), pp diarreia(44%), nausea(23%) e dor abdominal(18%), Hiperglicemia 14pte (36%), GH e IGF-I J Clin Endocrinol Metab, January 2009, 94(1):

96 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Análgos de Somatostatina - Pasireotide for the treatment of Cushing's disease. Arnaldi G, Boscaro M Pasireotide (SOM230) - Dados preliminares sugerem que Pasireotide é promissor no tto médico da DC. - Sua eficácia é confirmada por grandes estudos e pode ser útil não apenas na DC severa, mas tb em pte com hipercotisolismo leve, onde sua eficácia pode ser mais evidente. Expert Opin Investig Drugs 2010 Jul;19(7):889-98

97 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Análgos de Somatostatina Estudo prospectivo multicêntrico, aberto, tto inicial com pasireotide e sequencialmente cabergolina e baixa dose cetoconazol 17 pte com DC (média idade: 45,7a); duração 80d Objetivo primário: normalização UFC Tto inicial pasireotide SC 100mcg 3x ao dia Dia 15: dose 250mcg 3 x ao dia, se o UFC alterado Dia 28: cabergolina dose inicial: 0,5mg/dia 1,5mg/dia, se o UFC alterado Dia 60: cetoconazol 200mg 3 x ao dia, se o UFC alterado N Engl J Med May 13, 2010

98 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Análgos de Somatostatina Pasireotide monoterapia: normalização sustentada do UFC em 5 dos 17 (29%) Adição de cabergolina: normalização adicional em 4 dos 17 (24%) Adição cetoconazol: normalização UFC 88% Em pacientes com hipercortisolismo severo e discreto, do UFC de até 67% em relação ao basal foram observados Melhora no peso, CA, PAS e PAD N Engl J Med May 13, 2010

99 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Agonistas dopaminérgicos - Pivonello em 2004 mostrou que a maioria (80%) dos adenomas corticotrofos humanos expressam receptores D2 - Pivonello: 20pte com DC tratados com cabergolina 1-3mg/sem por 3m: - UFC em 60% dos pte e normalizou em 40% - Vários outros estudos: pelo menos em alguns pte, a cabergolina pode controlar a hipersecreção excessiva de cortisol Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

100 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Agonistas dopaminérgicos - Pivonello: cabergolina em uso crônico na DC - 24m de tto (cabergolina, 1-7mg/sem) induziu ou manteve o controle da secreção de cortisol em 40% - induziu do tumor em 20% dos 20pte com DC, melhorando HAS e IG na maioria dos pte, independente da normalização da secreção do cortisol - EA severo com cabergolina não foi encontrado - EA: hipotensão, astenia, tontura, náusea, sem alteração valvar cardíaca significante Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

101 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Combinação DA e Análogo SS - Tratamento associado ou droga quimérica (pasireotide+cabergolina BIM-23A760) parece ser razoável pela expressão de receptores de somatostanina e dopamina nos adenomas corticotrofos Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

102 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Agonistas PPAR gama - Embora os tumores corticotrofos humanos expressem PPAR-gama, estudos clínicos mostram resultados desapontadores Ácido retinóico - Precisa de estudos clínicos para testar eficácia em pte com DC Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

103 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING TTO DOENÇA DE CUSHING: AGENTES NEUROMADULADORES: Antagonistas dos receptores de glicocorticóides (Mifepristone) - DC severa, pp qd tratada com radioterapia após insucesso cirúrgico - Parece ser efetiva, embora em cerca de 2x a secreção de cortisol - Tb bloqueia a ação de GC exógenos, dificultando a avaliação e tto da deficiência de GC induzida - Dose: mg/d Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:

104 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

105 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6

106 TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6

107 CRITÉRIO DE CURA Cortisol sérico: mais utilizado Persistência de níveis pós-operatórios de CS<2mcg/dL nas primeiras 48h: É altamente preditivo de remissão a longo prazo e baixa taxa de recorrência Cushing disease: use of perioperative serum cortisol measurements in early determination of success following pituitary surgery Neurosurg Focus 2007

108 Mortalidade na DC é 2x da população geral DC em remissão não parece mortalidade Seguimento mais prolongado desses pte tratados é necessário, antes de afirmar q mortalidade é igual a da pop geral após remissão, principalmente pq o risco CV pode persistir J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):

109 SC suspeita CS/CSa/1mg dexa 2 alterados= SC confirmada ACTH plasmático <5pg/mL 5-20pg/mL >20pg/mL ACTH independente? ACTH dependente

110 ACTH independente ACTH 5-20pd/mL ACTH dependente TC abdome Teste DDAVP DC ou ACTH ectópico Adenoma / Carcinoma / AIMAG Normal ACTH<35%/ C<20% ACTH 35%/ C 20% IRM hipófise PPNAD Tu >6mm Sem Tu ou Tu<6mm Adrenalectomia G >2 basal / >3 estimulo ASPBI DC DC / ACTH ectópico DC Sem G ACTH ectópico TC tórax/ abdome