URO RESUMOS. BRASIL SILVA NETO Professor Adjunto do Departamento de Cirurgia - Faculdade de Medicina - UFRGS Serviço de Urologia - HCPA

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1 URO RESUMOS BRASIL SILVA NETO Professor Adjunto do Departamento de Cirurgia - Faculdade de Medicina - UFRGS Serviço de Urologia - HCPA Médico Residente (R5) do Serviço de Urologia do HCPA Quality-of-Life Effects of Prostate Specific Antigen Screening Efeitos na Qualidade de Vida do Rastreamento com o Antígeno Prostático Específico Eveline A.M. Heijnsdijk, Ph.D.; Elisabeth M. Wever, M.Sc.; Anssi Auvinen, M.D.; Jonas Hugosson, M.D.; Stefano Ciatto, M.D.*; Vera Nelen, M.D.; Maciej Kwiatkowski, M.D.; Arnauld Villers, M.D.; Alvaro Pá ez, M.D.; Sue M. Moss, Ph.D.; Marco Zappa, M.D.; Teuvo L.J. Tammela, M.D.; Tuukka Mä kinen, M.D.; Sigrid Carlsson, M.D.; Ida J. Korfage, Ph.D.; Marie-Louise Essink-Bot, Ph.D.; Suzie J. Otto, Ph.D.; Gerrit Draisma, Ph.D.;Chris H. Bangma, M.D.; Monique J. Roobol, Ph.D.; Fritz H. Schrö der, M.D.; and Harry J. de Koning, M.D. N Engl J Med 2012;367: BASE TEÓRICA Após 11 anos de seguimento, o European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) descreveu uma redução de 29% na mortalidade específi ca por câncer de próstata entre homens que foram submetidos a rastreamento pelos de níveis de PSA. Contudo, o impacto dos danos sobre a qualidade de vida, resultante de overdiagnosis e overtreatment, contrapondo os benefícios dos mesmos, é incerto. MÉTODOS Baseado nos dados de seguimento do ERSPC, nós utilizamos o Microsimulation Screening Analysis (MISCAN) para predizer o número de tumores de próstata, tratamentos e mortes e o número de QALYs ganhos apoia a introdução do PSA como ferramenta de rastreamento. Várias estratégias de rastreamento, efi cácia e medidas de qualidade de vida foram simuladas. RESULTADOS Para cada homens de todas as idades que foram seguidos por todo o tempo de vida, nós predizemos que o rastreamento anual, em homens com idade entre 55 e 69 anos, resultaria em nove mortes a menos por câncer de próstata (redução de 28%), 14 pacientes a menos recebendo tratamento paliativo (redução de 35%) e um total de 73 anos de vida ganhos (média de 8,4 anos por cada morte por câncer de próstata evitada). O número de QALYs ganho foi 56 (intervalo de 21 a 97), uma redução de 23% do ganho não ajustado de anos de vida. Para prevenir uma morte por câncer de próstata, 98 homens necessitariam ser rastreados e 5 tumores precisariam ser detectados. O rastreamento de todos os homens entre 55 e 74 anos de idade resultaria em mais anos de vida ganhos (82), mas o mesmo número de QALYs (56). O benefício do rastreamento com PSA foi diminuído pela perda de QALYs, devido 36 UROLOGIA ESSENCIAL V.2 l N.1 l JUL l SET l 2012

2 BRASIL SILVA NETO URO-RESUMO aos efeitos em longo prazo pós-diagnóstico. Dados de seguimento mais longo, tanto do ERSPC quanto de análises de qualidade de vida são essenciais, antes de que recomendações universais sobre rastreamento sejam feitas. COMENTÁRIO Os recentes ensaios clínicos publicados sobre o papel do rastreamento do câncer de próstata (CaP) com a utilização do PSA manteve a discussão sobre o benefício desta estratégia na diminuição de mortalidade por essa neoplasia; melhorou a evidência disponível e permaneceram os mesmos questionamentos. Inevitavelmente, as diretrizes de diferentes Sociedades médicas também não conseguem uniformizar a tomada de decisão relacionada a este tema. O ERSPC demonstrou que a utilização do PSA como ferramenta de rastreamento, após 11 anos de seguimento, apresentou uma redução relativa de 29% de mortes por CaP no grupo em que foi oferecido o rastreamento sistemático. Mesmo assim, o número necessário para rastrear e tratar, com o intuito de prevenir uma morte por CaP, é bastante alto. Desta forma, o equilíbrio entre os benefícios e os prejuízos provenientes da intervenção deve ser medido em favor do primeiro, para que a vantagem do tratamento curativo não seja somente em relação ao desfecho duro (mortalidade geral e por CaP), mas também em termos de anos de vida ganhos, ajustados para qualidade de vida. Neste artigo, publicado no NEJM, os autores utilizaram o banco de dados do ERSPC como referência para delinear um estudo complexo, que tinha como objetivo quantifi car o impacto do rastreamento para câncer de próstata e as intervenções consequentes na qualidade de vida dos pacientes. Usando um modelo chamado Microsimulation Screening Analysis (MISCAN), foram simuladas, sobre o banco de dados original, diferentes estratégias de rastreamento, em diferentes faixas etárias, extrapolando a expectativa de vida dos pacientes até 100 anos de idade, bem como a simulação nas diferentes formas de tratamento e nos diferentes estágios da doença. Ao mesmo tempo, foram calculados valores de QALYs (Quality-adjusted life-years) a partir dos diferentes estados de saúde aos quais um paciente pode estar quando começa a realizar rastreamento para CaP e o respectivo impacto em seu bem-estar. Este valor é atribuído pelos pacientes a partir de uma escala de 0 a 1, sendo 1 o estado perfeito de saúde e 0 morte ou o pior estado de saúde imaginável, e é denominado de utility. A tabela 1 do estudo apresenta os diferentes valores de utility, desde o rastreamento inicial até o estado terminal de doença, que foram estimados utilizando diferentes referências na literatura. O resultado desta complexa rede de análises e simulações demonstrou que, extrapolando os dados do ERSPC, dentro do modelo de simulação, o benefício do rastreamento baseado no teste de PSA aumentou em pacientes entre 55 e 69 anos de idade, mostrando uma redução na mortalidade e no número de pacientes necessitando tratamento paliativo, o que resultou em um ganho de 73 anos de vida, em comparação com o grupo que não realizou rastreamento. Este efeito diminui signifi cativamente quando ajustado para a repercussão das intervenções sobre a qualidade de vida, caindo o QALYs para 56 (redução de 23%). A ampliação da faixa etária para 74 anos aumentou o número de anos de vida ganhos, porém o valor ajustado (QALYs) permaneceu o mesmo. Apesar de um delineamento bastante refi nado, com metodologia validada em estudos de avaliação econômica de tecnologias em saúde, por exemplo, que buscou tornar objetivo e numérico o efeito do rastreamento sobre a qualidade de vida dos pacientes, o estudo tem como vulnerabilidade principal a utilização de diferentes bases de dados de populações para a defi nição dos parâmetros de análise e um certo grau de subjetividade na atribuição destes mesmos valores, o que compromete a consistên- V.2 l N.1 l JUL l SET l 2012 UROLOGIA ESSENCIAL 37

3 URO-RESUMO BRASIL SILVA NETO cia do estudo. Desta forma, a conclusão do artigo não difere muito dos trabalhos que o precederam, sugerindo maior tempo de seguimento nos ensaios clínicos para que recomendações defi nitivas sejam publicadas. Analysis of outcomes after radical prostatectomy in patients eligible for active surveillance (PRIAS) Análise de resultados após prostatectomia radical em pacientes elegíveis para a vigilância ativa (PRIAS) Albert El Hajj, Guillaume Ploussard, Alexandre de la Taille, Yves Allory, Dimitri Vordos, Andras Hoznek, Claude Clément Abbou, Laurent Salomon BJU Int Jun 21 [Epub ahead of print] OBJETIVO Identifi car o risco de falha da vigilância ativa (VA) em homens que tinham critérios do estudo PRIAS (Prostate Cancer Research International: Active Surveillance) e foram submetidos à prostatectomia radical (PR), avaliando, como desfechos primários, o risco de doença desfavorável em espécimes de PR (estágio> T2 e / ou escore de Gleason> 6) e de progressão bioquímica pós-pr. PACIENTES E MÉTODOS Foram avaliados 626 pacientes, que tinham critérios do PRIAS para vigilância ativa defi nidos como T1c/T2, PSA 10 ng/ml, densidade do PSA (PSAD) <0,2 ng/ml por ml, escore de Gleason <7 e uma ou duas biópsias positivas. Todos os pacientes foram submetidos à PR, em nosso departamento, entre janeiro de 1991 e dezembro de Regressão logística multivariada foi utilizada para testar fatores correlacionados com o risco de câncer de próstata desfavorável. O risco de progressão foi testado usando modelos de regressão multivariada de Cox. Sobrevida livre de recidiva bioquímica foi estabelecida pelo método de Kaplan-Meier. RESULTADOS Estudo patológico de espécimes PR mostrou elevação no estadiamento (> T2) em 129 pacientes (20,6%), atualização (escore de Gleason> 6) em 281 (44,9%) e doença desfavorável em 312 pacientes (50%). Houve uma tendência estatisticamente não signifi cativa para sobrevida livre de recidiva bioquímica em P = 0,06 entre doença favorável e não favorável. Os preditores de tumores favoráveis foram: idade <65 anos (P = 0,005), uma vs duas biópsias positivas (P = 0,01) e um número de fragmentos de biópsia > 12 (P = 0,005). Fatores pré-operatórios preditores de progressão de doença foram PSAD > 0,15 ng ml² (P = 0,008) e biópsia com menos de 12 fragmentos (P = 0,017). Mesmo com critérios rigorosos para VA, a taxa de doença desfavorável continua elevada. Fatores preditivos de doença desfavorável e progressão bioquímica deveriam ser considerados ao incluir pacientes em protocolos de VS. COMENTÁRIOS A vigilância ativa vem sendo cada vez mais estudada e, com as recentes publicações, é considerada como manejo primário de pacientes com câncer de próstata de baixo risco ou muito baixo risco. Para que possamos introduzir esta conduta na prática clínica com segurança, é necessária a defi nição de critérios que norteiem quais pacientes terão benefício com a não instituição imediata de tratamento primário (prostatectomia radical ou radioterapia). Este trabalho europeu usou os critérios do estudo observacional prospectivo PRIAS (o qual foi originado a partir do ERSPC) para avaliar quais desses 38 UROLOGIA ESSENCIAL V.2 l N.1 l JUL l SET l 2012

4 BRASIL SILVA NETO URO-RESUMO pacientes têm maior risco de falha da vigilância ativa ao estudar os dados da prostatectomia radical e recorrência bioquímica. Diversos critérios vêm sendo estudados para a defi nição dos candidatos à VA, sendo os mais comuns o estádio clínico até T2a, escore de Gleason 6, PSA total <=10, densidade do PSA <=0,15 e menos de três fragmentos positivos, com menos de 50% de tumor por fragmento. Critérios iguais ou muito similares a estes são utilizados por instituições como a Johns Hopkins, MSKCC, University of Toronto e UCSF, entre outras. 1 O desfecho mais relevante no estudo é a alteração de estadiamento com os dados patológicos da prostatectomia radical, observando-se aumento do estádio em 44,9% e do grau histológico em 20,6%: Ou seja, mais da metade dos pacientes tinham doença desfavorável. Além disso, foram avaliados fatores relacionados ao risco de progressão bioquímica e outros identifi cados com maus preditores PSAd >0,15 e biópsia com menos de 12 fragmentos. Estes dados, entretanto, devem ser avaliados com cuidado pelo curto período de acompanhamento para avaliação de recorrência. Interessante também foram os fatores preditivos de tumores favoráveis, que foram idade <65 anos, biópsia com mais de 12 fragmentos e um versus dois fragmentos positivos. Ainda não temos dados defi nitivos ou consenso de quais pacientes terão doença clinicamente insignifi cante, mas estes dados acrescentam informações relevantes para a criação de protocolos de tratamentos para paciente com câncer de próstata de baixo risco. Referências Dall Era MA, et al. Active Surveillance for Prostate Cancer: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol (2012). Disponível em: dx.doi.org/ /j.eururo Serum Testosterone and Dihydrotestosterone and Prostate Cancer Risk in the Placebo Arm of the Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events Trial. Níveis séricos de testosterona e diidrotestosterona e risco de câncer de próstata no grupo placebo do estudo REDUCE Roberto L. Muller, Leah Gerber, Daniel M. Moreira, Gerald Andriole, Ramiro Castro-Santamaria, Stephen J. Freedland Eur Urol (2012), disponível em: j.eururo BASE TEÓRICA Os resultados de estudos sobre a associação entre andrógenos e câncer de próstata (CaP) são variados. Os andrógenos podem afetar o antígeno prostático específi co (PSA), infl uenciando, assim, as recomendações de biópsia. Além disso, os andrógenos podem estimular o crescimento da próstata em níveis muito baixos, sem efeitos adicionais em níveis mais elevados (modelo de saturação). OBJETIVO Testar se os andrógenos foram associados com o risco de CaP no grupo placebo de um estudo prospectivo, no qual biópsias foram realizadas independentemente do nível de PSA. DESENHO, CONFIGURAÇÃO, E PARTICIPANTES Dos homens do estudo Redução de Eventos de Câncer de Próstata com Dutasterida (RE- DUCE), homens (50,1%) receberam placebo. Critérios de inclusão foram PSA 2,5-10 ng/ml e uma biópsia previamente negativa. INTERVENÇÃO Biópsias pelo protocolo em 2 e 4 anos; ou biópsias por critério médico. V.2 l N.1 l JUL l SET l 2012 UROLOGIA ESSENCIAL 39

5 URO-RESUMO BRASIL SILVA NETO AVALIAÇÃO DOS RESULTADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA Regressão logística multivariada foi usada para testar a associação entre níveis de testosterona inicial log-transformada e diidrotestosterona (DHT) e o risco de detecção de CaP ou CaP de baixo grau (Escore de Gleason <6), em comparação com CaP de alto grau (escore de Gleason> 7). Em análise secundária, foi feita estratifi cação por níveis basais baixos (testosterona <10 nmol / l; DHT <0,76 nmol / l), em comparação com os níveis basais normais de androgênio. RESULTADOS E LIMITAÇÕES Dos homens, (79,9%) tiveram, pelo menos, uma biópsia após randomização, e foram analisados. Os níveis de andrógenos testados continuamente ou por quintis foram geralmente não relacionados com CaP ou grau. Detecção de CaP foi semelhante entre homens com baixa testosterona em comparação com os níveis basais normais (25,5% e 25,1%; p = 0,831). Na análise secundária, os níveis mais elevados de testosterona no início do estudo foram associados com maior detecção de CaP (odds ratio: 1,23, CI 95%, 1,06-1,43;p = 0,006), somente se os homens tinham testosterona basal baixa (<10 nmol / l). Para os homens com níveis normais de testosterona basal (>= 10 nmol / l), os níveis mais elevados de testosterona no início do estudo não estavam relacionados com risco de CaP (p = 0,33). Nenhuma associação foi encontrada para DHT e CaP (todos p> 0,85). Testosterona sérica basal e os níveis de DHT não estavam relacionados com a detecção de CaP ou grau. Nossos resultados de que níveis mais baixos de testosterona, sendo associados à menor risco de CaP, sem outras alterações, com maior testosterona, apoiam um modelo de saturação, mas devem ser confi rmados em estudos futuros, usando uma hipótese defi nida previamente. COMENTÁRIOS A teoria inicial de que a testosterona teria relação direta com o risco de desenvolvimento e progressão do CaP vem, continuamente, sendo questionada nos últimos anos. Em 1996, estudos de Morgentaler e cols. demonstraram prevalência de até 15% de CaP em homens com defi ciência de testosterona com PSA e toque retal normal 1. Além disso, atualmente, sabe-se que as evidências que sustentavam a hipótese androgênica eram frágeis, com conclusões, por vezes, baseadas em estudos observacionais, além da observação, na prática clínica, da efetividade da resposta do tratamento de CaP avançado através da castração. Os autores deste estudo sustentam o modelo da saturação: níveis de testosterona teriam relação com o aparecimento do CaP até um determinado valor (o qual pode ser subnormal, de acordo com alguns estudos), e não teriam efeito após este ponto de saturação. Neste artigo, baseado no banco de dados do RE- DUCE, observou-se que a testosterona sérica basal e os níveis de DHT não estavam relacionados com risco de CaP no grupo placebo durante os 4 anos de seguimento. Mas em análise secundária, entre os homens com valores basais baixos de testosterona (10 nmol/l), aqueles com os níveis mais baixos de testosterona de base tiveram menor risco de CaP, enquanto que, entre os homens com testosterona normal (>10nmol/l), níveis basais de testosterona não estavam relacionados com risco de CaP. Em relação à detecção de tumores de baixo ou alto grau, também não houve relação signifi cativa com testosterona ou DHT. O trabalho baseia-se em estudo prospectivo com delineamento interessante para o objetivo: os pacientes tinham biópsia negativa no início do acompanhamento, então pode-se observar o desenvolvimento do CaP comparando os perfi s hormonais de base e no diagnóstico. Apesar de dados interessantes, devemos notar que os desfechos de análise secundária não podem ser considerados 40 UROLOGIA ESSENCIAL V.2 l N.1 l JUL l SET l 2012

6 BRASIL SILVA NETO URO-RESUMO defi nitivos e que o estudo não foi desenhado com estes objetivos. É relevante lembrarmos que, com relação à reposição hormonal feminina, complicações importantes foram reveladas apenas após estudos de longo prazo de nível 1 e, com relação à terapia androgênica masculina, ainda não temos evidências robustas, que garantam a segurança desta terapia em longo prazo, com relação tanto ao desenvolvimento de câncer de próstata quanto a outros possíveis efeitos adversos. Referências Morgentaler A. Goodbye Androgen Hypothesis, Hello Saturation Model. Eur Urol (2012), Disponível em: eururo Radical Prostatectomy versus Observation for Localized Prostate Cancer Prostatectomia Radical versus Observação para Câncer de Próstata Localizado Timothy J. Wilt, M.D.; M.P.H., Michael K. Brawer, M.D.; Karen M. Jones, M.S.; Michael J. Barry, M.D.; William J. Aronson, M.D.; Steven Fox, M.D.; M.P.H.; Jeffrey R. Gingrich, M.D.; John T. Wei, M.D.; Patricia Gilhooly, M.D.; B. Mayer Grob, M.D.; Imad Nsouli, M.D.; Padmini Iyer, M.D.; Ruben Cartagena, M.D.; Glenn Snider, M.D.; Claus Roehrborn, M.D. Ph.D.; Roohollah Sharifi, M.D.; William Blank, M.D.; Parikshit Pandya, M.D.; Gerald L. Andriole, M.D.; Daniel Culkin, M.D.; and Thomas Wheeler, M.D: for the Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group NEJM July, 367(3): BASE TEÓRICA A efi cácia da cirurgia versus observação para homens com câncer de próstata localizado, detectado por meio de antígeno específi co prostático (PSA), não é conhecida. MÉTODOS De novembro de 1994 a janeiro de 2002, 731 homens com câncer de próstata localizado (idade média, 67 anos, valor PSA mediano 7,8 ng/ml) foram randomizados para prostatectomia radical ou observação e seguidos até janeiro de O desfecho primário foi mortalidade global, o desfecho secundário foi mortalidade por câncer de próstata. RESULTADOS Durante o seguimento mediano de 10 anos, 171 dos 364 homens (47,0%) submetidos à prostatectomia radical morreram, em comparação com 183 de 367 (49,9%), randomizados para observação (HR, 0,88; intervalo de confi ança de 95% [IC], 0,71-1,08; risco absoluto, P = 0,22 redução de 2,9 pontos percentuais). Entre os homens submetidos à prostatectomia radical, 21 (5,8%) morreram por câncer de próstata ou pelo tratamento, em comparação com 31 homens (8,4%) atribuído à observação (HR, 0,63, 95% CI, 0,36-1,09, P = 0,09; redução absoluta de risco, 2,6 %). O efeito do tratamento na mortalidade por todas as causas e por câncer de próstata não teve diferença de acordo com a idade, raça, condições coexistentes, autopercepção de performance status ou a histologia do tumor. Prostatectomia radical foi associada à redução da mortalidade global entre homens com PSA valor superior a 10ng/ml (P = 0,04 para interação) e, possivelmente, entre aqueles com tumores de risco intermediário ou alto risco (P = 0,07 para interação). Eventos adversos dentro de 30 dias após a cirurgia ocorreram em 21,4% dos homens, incluindo uma morte. Entre os homens com câncer de próstata localizado, detectado no início da era do PSA, prostatectomia radical não reduziu signifi cativamente a mortalidade global ou específi ca, em comparação com a observação, por, pelo menos, 12 anos de acompanhamento. Diferenças absolutas foram menores do que 3 pontos percentuais. COMENTÁRIOS Recentemente, poucos trabalhos tiveram tanta repercussão, tanto no meio acadêmico quanto na V.2 l N.1 l JUL l SET l 2012 UROLOGIA ESSENCIAL 41

7 URO-RESUMO BRASIL SILVA NETO mídia não médica, quanto este, publicado no The New England Journal of Medicine, sobre o tratamento de câncer de próstata (CAP) localizado. A abordagem terapêutica do câncer de próstata tem sido amplamente comentada, também em face das recentes discussões quanto ao rastreamento populacional pelo PSA. Este estudo clínico randomizado de 12 anos de acompanhamento não mostrou diferença signifi - cativa na sobrevida entre os pacientes submetidos à prostatectomia radical, em relação aos que foram acompanhados, apenas. Os pacientes eram classifi cados como tendo doença localizada, sendo a mediana do PSA de 7,8ng/dl e 50% tinham estádio clínico T1c, 40% de baixo risco. A idade média era de 67 anos. A mortalidade global foi de 47% no grupo prostatectomia radical, contra 49,9%, sendo esta diferença absoluta de 2,9% não signifi cativa. A diferença de sobrevida foi de 13 anos para o grupo da cirurgia e 12,4% para observação. Analisando somente pacientes com PSA < 10, a mortalidade por todas as causas, em 12 anos, foi, inclusive, menor no grupo observação, ratificando a ausência de benefício da cirurgia neste grupo de pacientes. Com relação à mortalidade por CAP, no grupo operado, houve 5,8% de óbitos pela doença ou tratamento e no grupo observação, 8,4%. Esta diferença teve signifi cância limítrofe, com P = 0,09. Entre os pacientes com PSA > 10, risco intermediário e alto, demonstrou-se benefício para os pacientes submetidos à cirurgia, tanto em mortalidade específi ca, quanto global (neste desfecho, os resultados não permaneceram signifi cativos após análise, de acordo com laboratório de patologia central). Em comparação com o estudo escandinavo (SPCG-4), o qual demonstrou benefício de maior magnitude para a cirurgia com relação à observação, no PIVOT não houve relação da mortalidade com idade (no SPCG-4, pacientes com < 65 anos foram os que tiveram diminuição da mortalidade). Esta é, provavelmente, a melhor evidência atual neste cenário de pacientes, entretanto o estudo também apresenta vieses relevante: - O cálculo amostral inicial era de pacientes, sendo que, apesar de elegíveis, apenas 731 foram randomizados, o que reduz o poder do estudo para detectar diferença entre as intervenções. - Uma proporção substancial de pacientes não aderiu ao tratamento proposto: no grupo da cirurgia, 22% foram apenas observados ou submetidos a outro tratamento e, no grupo observação, 21% tiveram alguma intervenção (cirurgia ou radioterapia). - Apesar de já randomizar pacientes na era PSA, é possível que as técnicas cirúrgicas atuais apresentem melhores taxas de margens livres e menos complicações. Em resumo, temos evidências consistentes de que pacientes com tumores de baixo risco devem ser considerados para vigilância ativa e, por outro lado, pacientes com PSA > 10 têm benefício com a prostatectomia radical, além da diminuição do risco de metástases para os casos de risco intermediário e alto. Tal informação deve infl uenciar, inclusive, no momento de indicarmos o rastreamento para pacientes com PSA < 10. O urologista e o paciente devem estar cientes de que, no caso de confi rmação de neoplasia, é possível que não haja benefício da cirurgia neste grupo de pacientes. 42 UROLOGIA ESSENCIAL V.2 l N.1 l JUL l SET l 2012