CATECOLAMINAS. 2. Pesquise qual o princípio activo da droga de abuso Ecstasy e descreva o seu mecanismo de acção e efeitos associados (sucintamente!).

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1 A. Professor Luís Figueira CATECOLAMINAS 1. Que substância tem analogia, em termos de actuação no neurónio pós-ganglionar simpático, com o vesamicol no neurónio pós-ganglionar parassimpático? 2. Pesquise qual o princípio activo da droga de abuso Ecstasy e descreva o seu mecanismo de acção e efeitos associados (sucintamente!). 3. Numa situação de exercício físico, qual das seguintes respostas fisiológicas seria inesperada? Relaxamento do músculo liso brônquico Diminuição do peristaltismo intestinal Contracção do músculo radial da íris Aumento do fluxo sanguíneo renal Gliconeogénese 4. Revisão de Fisiologia: quais os determinantes fisiológicos da pressão arterial? Refira, por exemplo, as alterações desses parâmetros que considera mais prováveis numa situação de hemorragia com perda de volume circulante (veremos na aula a aplicação destes conceitos à Farmacologia). 1ª 1. O vesamicol é um inibidor do sistema de transporte de acetilcolina. Os análogos deste fármaco são, entre outros, a tiramina e anfetamina. Estas deslocam a noradrenalina dos locais onde ela se encontra para o líquido extracelular. 2. Principio activo metilenodioximetanfetamina (MDMA). Efeitos associados - aumento da sensação de actividade, da energia de resistência ao cansaço e ao sono, supressão da fome, pode provocar quando em excesso, arritmias, desidratação e colapso circulatório por esforço excessivo. Mecanismo de acção - aumenta a concentração de catecolaminas, particularmente de dopamina, na biofase (por inibição da recaptação neuronial), que seria responsável pelas sensações de euforia e excitação. 3. Seria inesperado o aumento do fluxo renal pois durante o exercício físico há vasoconstrição renal e consequentemente diminuição do fluxo renal. Relaxamento do músculo liso brônquico porque nesta musculatura os receptores α não tem grande significado farmacológico ou terapêutico, e os receptores β quando estimulados provocam broncodilatação ou não provocam qualquer efeito. Diminuição do peristaltismo intestinal os receptores α e β ai existentes intervém em respostas inibitórias (diminuição do peristaltismo e do tono). Contracção do músculo radial da íris receptores α quando estimulados provocam midriase. Gliconeogénese é activada aquando do exercício prolongado. 4. Pressão arterial média (Pm = débito cardíaco x resistência vascular periférica), pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica. 1/8

2 Numa situação de hipovolémia caracteriza-se entre outro aspectos por hipotensão. Assim sendo, há uma diminuição das pressões sistólica e diastólica. No que se refere a pressão arterial média não sei se haverá grandes alterações, pois neste tipo de choque ocorre aumento da resistência vascular periférica e diminuição do débito cardico, como tal o valor de Pm pode não variar muito (não estou muito certa disto). Ana Vieira 2ª Ana, concordo com as tuas resoluções, embora a minha resposta na pergunta 1 fosse reserpina. Na pergunta 4, os determinantes da PA são (tal como disseste) o débito cardíaco e a resistência vascular periférica. Numa situação de hemorragia, o débito cardíaco iria diminuir o que conduziria a uma diminuição da PA (aliás, uma das complicações que pode surgir em doentes com hipertensão arterial é precisamente a hemorragia). Em caso de hemorragia, a frequência cardíaca aumenta (mecanismo de compensação), promove-se a expulsão de sangue e os vasos sanguíneos contraem-se e reduzem a sua capacidade. No entanto, se se perder uma grande quantidade de sangue rapidamente, os mecanismos de compensação são insuficientes e a pressão arterial diminui. Se a hemorragia se detém, o resto dos líquidos do organismo tende a entrar na circulação sanguínea, recupera-se o volume e a pressão sobe. Rita Guedes Avançamos no nosso estudo das catecolaminas e fármacos relacionados... seguindose as habituais questões! 1. Nomeie uma amina simpaticomimética que: a) estimule a libertação de renina e glicagina e iniba a lipólise b) promova vasodilatação coronária e muscular sem apreciável vasconstrição cutânea c) contraia o trígono da bexiga sem actuação apreciável em receptores pré-sinápticos 2. Considere um doente de 56 anos, sexo masculino, obeso, com hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 2 e angina de peito estável, admitido no S.U. por dor précordial prolongada não aliviada pela ingestão de nitratos. O ECG e a elevação dos marcadores de necrose miocárdica confirmam o diagnóstico de enfarte agudo do miocárdio. A situação é complicada ao fim de 6 horas com choque cardiogénico. Atente no documento anexado, ilustrando a abordagem terapêutica nessa situação. Pede-se um comentário breve à utilização das 3 aminas em cada contexto (na linha apontada pela seta). 2/8

3 O choque cardiogénico caracteriza-se por hipoperfusão sistémica devida à depressão do débito cardíaco e hipotensão arterial sistólica persistente (<90mmHg) e pressão diastólica final do ventriculo esquerdo elevada. 1. Num doente com quadro agudo de ergotismo, é mais provável (assinale as opções correctas): 3/8

4 a) apresentar taquicardia b) apresentar bradicardia c) apresentar gangrena das extremidades d) apresentar agitação psicomotora e) apresentar sedação f) ser agricultor g) ser advogado 2. A fenoxibenzamina, sendo um antagonista irreversível, ainda tem interesse terapêutico? Exemplifique. 3. Os bloqueadores beta são hoje fármacos de primeira escolha na insuficiência cardíaca, estando demonstrado que diminuem a morbilidade e mortalidade nesses doentes. Pesquise a resposta aos seguintes pontos: a) que mecanismos explicam a sua acção benéfica nestes doentes? b) estarão indicados em qualquer estadio de gravidade da IC? c) qual a razão da sua introdução no regime terapêutico de um doente com IC dever ser feita com doses baixas e de forma gradual? 1. b), c), d), f) O ergotismo está associado aos derivados da cravagem do centeio que actuam como agonistas parciais dos receptores α adrenérgicos e produzem vasoconstrição periférica à qual se associa bradicardia e diminuição do débito cardíaco. Em casos de intoxicação pelos derivados da cravagem do centeio (ergotismo), além da bradicardia, podem surgir a gangrena das extremidades como consequência da vasoconstrição) e agitação psicomotora (inclusivamente convulsões e alucinações). Esta é uma situação mais frequentemente encontrada em agricultores devido à proximidade destes com os derivados da cravagem do centeio, no seu dia-a-dia. Outros efeitos que podem surgir num quadro de ergotismo são vómitos, diarreia, cefaleis, vertigens, inflamação da pele, vasoespasmo digital, parastesias, derrame pleural e complicações fibróticas (cardíacas e pulmonares). 2. a fenoxibenzamina é uma β- haloalquilaminamuito potente (sobretudo sobre os receptores α1, muito bem absorvida por via oral cujo efeito mais marcante é a hipotensão (postural) porque provoca a anulação dos efeitos α das aminas simpatomiméticas. Uma das suas vantagens é o facto dos seus efeitos se manterem durante 2-4 dias após uma única dose. Deste modo, a fenoxibenzamina deverá ser preferida em todos os casos em que se deseje um efeito sustentado, nomeadamente em tratamento pós-operatório do feocromocitoma, para evitar crises hipertensivas na remoção desses tumores e no tratamento de doentes com feocromocitomas inoperáveis. 3. a) os doentes com insuficiência cardíaca apresentam um número aumentado de catecolaminas na corrente sanguínea (como resultado do processo compensatório), portanto, torna-se necessário proteger estes doentes contra as elevadas concentrações de catecolaminas com os bloqueadores β, nomeadamente o carvedilol. O que vai permitir uma diminuição da pressão arterial e uma redução do trabalho cardíaco. 4/8

5 b) não, pois em doentes com cardiopatia grave, os bloqueadores β podem produzir acumulação de sódio e água e insuficiência cardíaca congestiva. Podem também precipitar uma insuficiência cardíaca aguda ao suprimirem o tono simpático, quando ele é o único factor que mantém o estado de compensação cardíaca. c) para evitar que a redução da frequência cardíaca, e a força de contracção do miocárdio seja tão brusca que comprometa a actividade do coração. Devem-se portanto administrar doses baixas e graduais para que a redução do débito cardíaco e da pressão sanguínea seja também gradual. Rita Guedes B. Professor Luís Coentrão Para esta semana tentem descobrir o mistério: A ergotamina origina hipertensão acompanhada de bradicardia e diminuição do débito cardíaco. Proposta de solução: A ergotamina é um bloqueador adrenérgico α, derivado da cravagem do centeio, que actua como agonista parcial desses mesmos receptores adrenérgicos α. A sua afinidade para os receptores adrenérgicos é cerca de 300 vezes superior à da noradrenalina mas a acção agonista (que precede a antagonista) máxima é só cerca de um terço da produzida por esta amina. A sua actividade agonista dos receptores adrenérgicos α conduz a uma constrição de todos os músculos lisos e a uma vasoconstrição periférica que pode cursar com gangrena local. Quando em doses suficientemente elevadas, a ergotamina é capaz de inverter os efeitos vasculares da adrenalina e diminuir ou mesmo suprimir os efeitos causados, quer pela noradrenalina quer pela estimulação simpática. Isto significa que, a ergotamina vai antagonizar os efeitos cronotrópico, batmotrópico, dromotrópico e inotrópico positivos, levando a uma situação de bradicardia e diminuição do débito cardíaco. Também devido ao aumento das resistências vasculares periféricas (consequência da vasoconstrição periférica) e consequente hipertensão, vai desencadear-se uma reacção vagal reflexa, que conduz também a uma redução da frequência cardíaca. Ana Penas C. Professora Ana Caló Explique qual o modo de acção da tiramina. Que efeito prevê obter tratando um tecido com tiramina após tratamento com reserpina? Ou seja, espera obter resposta à tiramina ou não, e se sim, uma resposta potenciada em relação à resposta que seria obtida dando noradrenalina exógena? 5/8

6 A tiramina é uma amina de acção indirecta que produz efeitos simpaticomiméticos de curta duração. Ao nível da membrana pré-sináptica, este fármaco troca com a noradrenalina (NA) através duma proteína transmembranar, a NAT/NET, isto é, faz antiporte com a NA. Através deste processo há uma libertação rápida de amina activa para a fenda sináptica. Esta acção das aminas do tipo da tiramina está associada a um fenómeno denominado de taquifilaxia, que se explica pelo esgotamento do depósito de NA disponível para ser deslocado pelos agentes de acção indirecta. Desta maneira a repetição da ministração de tiramina resulta numa perda rápida de eficácia o que não acontece com a repetição da ministração de aminas do tipo da NA (amina de acção directa). Tratando um tecido com tiramina após tratamento com reserpina não irá haver resposta à tiramina. As aminas de acção indirecta são anuladas enquanto que as aminas de acção directa, como a NA, actuam mesmo após tratamento com a reserpina. Vânia Teixeira Explique qual o destino da noradrenalina que é libertada na fenda sinaptica. Compare brevemente com o que estudou para a acetilcolina. Proposta de solução: A noradrenalina (NA) libertada na fenda sináptica vai ser recaptada pelo terminal de onde proveio ou por outros situados perto. Esta rescaptação é efectuada por uma proteína transmembranar denominada NET ou NAT. Uma vez dentro do neurónio, a NA pode ser recaptada pelas vesículas ou ser inactivada pela MAO, que por oxidação a transforma num aldeído. Este aldeído pode ser reduzido a álcool por uma redutase aldeídica formando-se o DOPEG ou pode ser oxidado por uma desidrogenase aldeídica formando-se um ácido,doma. A acetilcolina não vai ser recaptada pelo terminal présináptico mas irá ser hidrolisada na própria fenda sináptica por acção da acetilcolinesterase. Vânia Teixeira Doente de 73 anos, sexo masculino, sofre de hiperplasia benigna da prostata e está medicado com terazosina. Queixa-se de cefaleias, cansaço, tonturas, edemas dos tornozelos desde que iniciou este fármaco. 1. a terapêutica é adequada ao problema? 2. qual é a acção farmacológica da terazosina? 3. como interpreta o quadro clínico descrito pelo doente? Reparem que esta poderia ser uma pergunta de exame (com formato de escolha múltipla, claro.) 1. Penso que a terapêutica é correcta porque a terazosina provoca relaxamento do músculo liso da próstata, o que facilita a micção em pessoas com hiperplasia desta glândula. 6/8

7 2. A terazosina é um bloqueador reversível dos adrenorreceptores α1 (α1a, α1b e α1d). 3. Os adrenorreceptores do subtipo α1a predominam no músculo liso da próstata, enquanto que os α1b predominam no músculo liso dos vasos. O bloqueio destes últimos provoca vasodilatação (quer dos vasos de resistência quer dos de capacitância), sem grandes alterações da FC ou do débito cardíaco, o que condiciona um estado de hipotensão. Isto explica todos os efeitos laterais apresentados pelo doente: edema porque a drenagem das extremidades fica mais difícil; cefaleias e tonturas devido à redução do fluxo a nível dos vasos cerebrais; cansaço devido à diminuição da pressão de perfusão tecidular. Para evitar estes efeitos indesejados, poderia recorrer-se a um bloqueador α1aselectivo como a tansulosina. Está demonstrado que os seus efeitos secundários são bastante menores que os da terazosina. Telma Santos Explique qual o destino da noradrenalina que é libertada na fenda sinaptica. Compare brevemente com o que estudou para a acetilcolina. A noradrenalina libertada na fenda sináptica pode ser recaptada pelo neurónio (uptake 1), captada por estruturas não neuroniais como as fibras musculares e fibroblastos, (uptake2) ou abandonar a biofase por difusão e passagem à corrente sanguínea, sendo inactivada num ponto mais ou menos afastado do órgão que a libertou. O uptake 1, que consiste num mecanismo activo bloqueado pela cocaína, é o mais importante. A amina, já dentro do neurónio, pode ser recaptada pelas vesículas ou inactivada pela MAO (produção de DOPEG ou DOMA). Em relação ao uptake 2, este faz-se em parte por um mecanismo activo bloqueado pela normetanefrina e por alguns corticosteróides e em parte por uma mecanismo em função da lipofilia (passivo). O mediador que entra nestas células não nervosas vai ser metabolizado por acção do COMT (produção de normetanefrina) ou por acção do COMT e da MAO (origina MOPEG ou VMA conforma o grau de oxidação). A acetilcolina é removida da fenda sináptica por inactivação enzimática pela acetilcolinesterase (o mais importante); captação ou recaptação neuronial e difusão para fora da sinapse. Assim, a enorme eficácia da acetilcolinesterase retira relevância aos últimos dois processos ao contrário do que sucede com a noradrenalina. Nesta última, as enzimas que destroem as catecolaminas não estão à superfície das células, mas sim dentro delas (MAO e COMT), tendo estas aminas de ser transportadas para dentro das células por transporte activo (bomba-enzima). De um modo geral, estes transportadores já fizeram o trabalho todo, ou seja retiraram as aminas da fenda, cabendo às enzimas uma acção secundária, contrariamente ao que se passa com a acetilcolina. Ana Ferreira 1. Em que tecidos predominam os receptores alfa1? Quais são as acções desencadeadas pela sua estimulação nos varios orgãos alvo? 7/8

8 2. Como podemos intervir a nivel da metabolização enzimatica da noradrenalina? 1. Os receptores α1 são pós-sinápticos e estão articulados com a proteína Gq. Assim, da sua activação resulta: IP3 e DAG contracção. Tecidos em que predominam receptores α1 e acções desencadeadas pela sua estimulação: músculo radial da íris contracção (midríase) musculatura lisa das principais artérias (pulmonar, esplénica, mesentárica, renal, femoral, uterina, etc ) contracção musculatura lisa de muitas veias (safena, porta, jugular, femoral, mesentérica, braquicefálica, ázigos, pulmonar, esplénica ) contracção 2. Inibindo a metabolização enzimática da NA: Bloqueio directo da actividade das enzimas que contribuem para a biotransformação da NA: Inibidores da MAO: iproniazida pargilina Inibidores da COMT: U-0521 Bloqueio indirecto da actividade destas enzimas: Impedir a recaptação da NA para os nervos adrenérgicos, bloqueando a proteína responsável por este transporte activo (NAT) com fármacos como a cocaína, imipramina, desipramina Ana Luís, Ana Castro e Amanda Nogueira 8/8