Tumores hereditários da mama

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1 32 Tumores hereditários da mama Margarida Figueiredo Dias 1. INTRODUÇÃO O cancro da mama é, ainda, a principal causa de morte por cancro no sexo feminino nos países mais industrializados e áreas geográficas desenvolvidas. Considera-se que, nestas áreas geográficas e políticas, uma em cada 12 mulheres virá a sofrer de cancro da mama durante a vida; se a esperança de vida for de 80 anos, na América do Norte e Europa Central e Ocidental, uma em cada oito mulheres desenvolverá cancro da mama. Diversas particularidades nesta neoplasia, tais como uma longa história natural, com factores iniciadores a actuarem tão precocemente como na puberdade, a grande variabilidade biológica, genética e molecular e a multiplicidade de factores de risco e de prognóstico, condicionam o desenvolvimento de um vasto espectro de quadros clínicos, desde a doença in situ, não-progressiva, até aos tumores com comportamentos muito agressivos e rapidamente invasivos, com enorme capacidade de disseminação sistémica e metastática. 2. CANCRO DA MAMA FAMILIAR GENES BRCA1 E BRCA2 A grande maioria dos cancros da mama (95%) tem uma natureza esporádica e apenas uma pequena percentagem, particularmente os cancros da mama diagnosticados em idades jovens ou no sexo masculino, têm na sua origem uma predisposição genética. Esta predisposição genética foi pela primeira vez descrita em 1866 pelo neurocirurgião Broca P, apesar de as alterações genéticas responsáveis pelo cancro da mama familiar só terem começado a ser verdadeiramente conhecidas aquando do Human Genome Project, Esta predisposição genética é de transmissão autossómica dominante com elevada penetração. Na década de 1990 verificou-se um considerável progresso no conhecimento e compreensão destes mecanismos genéticos responsáveis por este tipo específico de cancro da mama, nomeadamente no que se refere à identificação e localização dos genes responsáveis pelo cancro da mama «hereditário», dos quais o BRCA1 e o BRCA2 têm atraído particular atenção 1,2. O gene BRCA1 (Fig. 1) encontra-se localizado no cromossoma 17, mais concretamente em 17q21.3 3, codificando uma proteína de aminoácidos 1 (Fig. 2) com importantes funções na transcrição e na reparação de erros do ADN, no controlo do ciclo celular e na regulação da apoptose 4,5. O BRCA1 é, desta forma, considerado um gene supressor tumoral; portadores de mutações deste gene estão associados a um risco cumulativo de cancro da mama de cerca de 80-85% e de cancro do ovário de cerca de 40-45% 6,7, além de risco significativamente aumentado de neoplasias malignas colorrectais e da próstata 6. O gene BRCA2 (Fig. 3) encontra-se localizado no cromossoma 13, em 13q ,9, e 151

2 Clinical Tools, Inc. Cromossoma 17 Cromossoma 13 Gene BRCA1 localizado em 17q21 Figura 1. Gene BRCA1 localizado em 17q21 (adaptado de Figura 2. Proteína codificada pelo gene BRCA1 (adaptado de codifica para uma proteína de aminoácidos (Fig. 4), com importante papel na reparação de erros da replicação do ADN 10,11. O BRCA2 é, igualmente, um gene supressor tumoral, e mutações neste gene estão associadas a um risco de cancro da mama superior a 80%, embora o risco de cancro do ovário (27-30%) seja significativamente inferior ao verificado nas mulheres portadoras de mutações em BRCA1. Por Clinical Tools, Inc. Gene BRCA2 localizado em 13q12 Figura 3. Gene BRCA2 localizado em 13q12 (adaptado de Figura 4. Proteína codificada pelo gene BRCA2 (adaptado de outro lado, mutações em BRCA2 conferem algumas características particulares no que se refere ao risco neoplásico: maior risco de cancro da mama no sexo masculino e maior risco de outros cancros em ambos os sexos (pâncreas, cabeça e pescoço e melanoma maligno) (Quadro 1). 152 Capítulo 32

3 Quadro 1. Tipos de cancro, além de c. mama e c. do ovário nos portadores de mutações em BRCA1 e BRCA2 Gene mutado Tipo de cancro Risco relativo BRCA1 Cólon 3,30 Mutações em BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cerca de 90% dos cancros da mama hereditários; mutações em BRCA1 são a maioria e responsáveis por 52% destes cancros da mama, enquanto as mutações detectadas em BRCA2 são responsáveis por 35% destes tumores, segundo estudos do Breast Cancer Linkage Consortium. Outros genes têm sido responsabilizados pelos restantes 10% de tumores hereditários da mama (Quadro 2). Próstata 4,11 BRCA2 Estômago 2,59 Pâncreas 3,51 Vias biliares 4,97 Melanoma maligno 2,58 Próstata 4,65 Adaptado de: Ford, et al., 1998 e Breast Cancer Linkage Consortium, Tem, na realidade, sido evidenciada a existência de famílias com prevalência significativa de cancro da mama mas sem mutações demonstradas nos locus determinados em BRCA1 e BRCA2, levando a concluir que existem, na realidade, outros genes que predispõem e aumentam o risco de cancro da mama 12. Além dos genes enunciados no quadro 2, tem sido postulada a existência provável de um terceiro gene BRCA BRCA3, BRCAx, que determina- Quadro 2. Síndromes genéticas associadas com susceptibilidade aumentada para cancro da mama Síndrome Cancro da mama hereditário Cancro ovário/mama S. de Li-Fraumeni TP 53 S. de ataxia-telangiectasia ATM D. de Cowden PTEN Gene/Cromossoma BRCA1, BRCA2 BRCA1, BRCA2 S. de Klinefelter 47, XXY S. de Muir-Torre MSH2, MLH1 S. de Peutz-Jeghers STK11/LKB1 Adaptado de: Ford, et al., Tumores hereditários da mama 153

4 dos investigadores 13 evidenciaram como estando localizado no cromossoma 8 (8p12-22), embora posteriormente esta teoria careça de comprovação e tenha sido rejeitada por outros CLÍNICA, PATOLOGIA E FACTORES DE PROGNÓSTICO Desde 1980 que a associação de determinados tipos histológicos de cancro da mama com a predisposição familiar para esta neoplasia tem fascinado os patologistas. Determinados tipos morfológicos, tais como carcinomas do tipo medular, tubular ou lobular invasivo têm sido descritos como mais frequentemente associados a uma predisposição familiar para cancro da mama 15, enquanto a prevalência de carcinoma ductal in situ se encontra significativamente reduzida nas doentes portadoras de mutações em BRCA (41%) quando comparado com um grupo controlo sem história familiar de cancro (56%) (p = 0,01); o mesmo se verificando quando comparamos a incidência e prevalência de carcinoma lobular in situ nos mesmos grupos, embora este sem significado estatístico 16. Tem igualmente sido postulado que as neoplasias, nomeadamente os cancros da mama de carácter familiar, associados a mutações em BRCA1 e BRCA2, são histopatologicamente distintos dos cancros da mama esporádicos, ou seja, os tumores familiares evidenciam perfis de expressão genética e alterações somáticas diferentes 17 daqueles observados em cancros da mama esporádicos, além de exibirem características histopatológicas e imunohistoquímicas classicamente associadas a tumores de mau prognóstico 18. Apesar destas evidências é, ainda, controverso se o prognóstico, em termos de sobrevivência global e sobrevivência livre de doença, dos dois tipos de neoplasias é significativamente diferente; no entanto, actualmente, parece consensual que a presença de mutações dos genes BRCA1 e/ou BRCA2 é um factor de mau prognóstico por si só, independente de todos os factores de prognóstico anteriormente estabelecidos. O risco de recorrência local ou contralateral, assim como o risco de desenvolvimento de cancro da mama de novo, particularmente na mama contralateral, está significativamente aumentado nas doentes com cancro da mama hereditário associado a mutação de BRCA1 ou BRCA2. Do ponto de vista histopatológico e imunohistoquímico, os tumores associados a mutações de BRCA têm evidenciado menor diferenciação celular, sendo mais frequentemente G3, elevado grau de proliferação e incidência significativamente superior de aneuploidia, de receptores de estrogénios (RE) e de progesterona (RP) negativos e de mutações da p53 19,20 ; paradoxalmente, estes tumores apresentam, na maioria das vezes, infiltrado linfocitário intratumoral e negatividade para a sobreexpressão de c- erbb2, além de serem mais frequentemente do subtipo histológico medular. Em relação aos cancros da mama em doentes portadoras de mutações em BRCA2, também exibem características particulares, tais como redução do componente tubular e margens tumorais mal definidas e infiltrantes 16,20. No entanto, nos tumores associados a mutações em BRCA2, ao contrário do que acontece em BRCA1, a expressão de RE parece não evidenciar diferenças significativas quando comparada com a expressão destes receptores em cancros da mama esporádicos 21. Em conclusão, os carcinomas mamários associados a mutações de BRCA1 e, em menor grau, de BRCA2, evidenciam características histopatológicas associadas a um pior prognóstico, tais como negatividade para receptores hormonais que, associada à negatividade para sobreexpressão de c- erbb2, os inclui no grupo dos tumores «tri- 154 Capítulo 32

5 plos negativos», além de grau histológico mais elevado, G3, e menor expressão de p27 kip1, funcionando todos estes aspectos como factores de mau prognóstico 22,23. Do ponto de vista clínico-morfológico, os cancros da mama associados a mutações de BRCA1/BRCA2 apresentam, igualmente, algumas características independentes de mau prognóstico: maiores dimensões à data do diagnóstico com maior percentagem de tumores palpáveis, idades jovens e maior incidência em mulheres pré-menopáusicas, maior prevalência de bilateralidade. A maior probabilidade de coexistência, nestas doentes, de outros tumores malignos, síncronos ou separados no tempo, tais como tumores colorrectais, vesícula e vias biliares, gástricos, melanoma maligno e carcinoma peritoneal primitivo, confere-lhes, por si só, um prognóstico mais reservado 24,25. Também, tal como já referido, estas mutações seguem um padrão de transmissão autossómica dominante, o que significa que as familiares directas do indivíduo portador da mutação genética em BRCA têm uma probabilidade de 50% de possuir a mesma mutação 26. Um outro fenómeno a que se assiste nestas doentes com cancro familiar consiste na designada «antecipação genética», ou seja, as filhas portadoras de mutações em BRCA desenvolvem cancro da mama em idades significativamente mais jovens do que nos cancros esporádicos, sem alterações genéticas; por outro lado, à medida que as gerações se vão sucedendo, no cancro da mama associado a mutações em BRCA verifica-se que a idade de aparecimento do mesmo é cerca de 5-10 anos inferior à idade da familiar mais jovem com cancro; finalmente, quer as mães, quer as filhas portadoras de mutações em BRCA1 apresentam a predisposição para desenvolver cancro em idades mais jovens, enquanto as portadoras de mutações em BRCA2 a predisposição para o desenvolvimento de cancro em idades mais jovens apenas se verifica na segunda geração TESTES GENÉTICOS Perante os factos anteriormente enunciados torna-se evidente que é de primordial importância identificar famílias/mulheres de alto risco para cancro hereditário e providenciar no sentido de calcular o risco individual da doença e, consequentemente, a probabilidade de mutação em genes conhecidos, oferecer a possibilidade de testes genéticos e, no caso de este ou estes se revelarem positivos, promover uma prevenção eficaz, uma vigilância acurada e uma correcta orientação clínica, médica e/ou cirúrgica, sem esquecer cuidados básicos, tais como estilos de vida saudáveis, apoio psicológico, social, familiar, jurídico e profissional 25. Neste contexto, os testes genéticos susceptíveis de identificar mutações em BRCA1 e/ou BRCA2 têm aqui uma importância fundamental 28, sendo que, devidamente efectuados e num contexto correcto, podem identificar até cerca de 90% dos indivíduos com predisposição genética para cancro da mama. Os restantes 10%, considerados nestes casos como falsos negativos para identificação de mutações genéticas que predispõem para cancro da mama familiar, correspondem às mutações genéticas mais raras, anteriormente referidas, tais como mutações da p53, PTEN, CHEK2, CDH1 e STK11/LKB1. Segundo orientação da American Society of Clinical Oncology (2003) 29, o teste genético deverá ser considerado sempre que o risco de mutação em BRCA1 ou BRCA2 seja igual ou superior a 10%; a história familiar tem sido o método mais utilizado para a determinação do risco individual (Quadro 3), embora modelos de avaliação do risco tenham vindo a ser desenvolvidos neste contexto, permitindo uma avaliação quantificável e mais objectiva 29,30. Tumores hereditários da mama 155

6 Quadro 3. Critérios de referência para aconselhamento genético Dois ou + cancro mama 50 A no mesmo ramo da família Cancro mama e cancro ovário em idade precoce no mesmo ramo da família Homem com cancro mama na família Familiares portadores de mutações em BRCA1 e/ou BRCA2 demonstradas Descendentes de judeus Ashkenazi Adaptado de: Nusbaum e Isaacs, Neste ponto coloca-se uma questão fundamental: o consentimento informado! Este deve sempre e sistematicamente ser obtido antes da realização de qualquer teste ou atitude, devendo ser exaustivamente explicados e discutidos os potenciais riscos e benefícios, particularmente tendo em consideração a possibilidade de o teste ser positivo. A informação prévia de que o teste é «preditivo» e não «diagnóstico» para cancro da mama deve ser sempre enfatizada 31. Após realização do teste genético, a informação do resultado exige, novamente, extremo cuidado, e o impacto psicológico deverá ser sempre pré-avaliado. No caso de o teste ser positivo para mutação familiar conhecida, é necessário proceder à informação exaustiva, objectiva e verdadeira acerca das múltiplas possibilidades de prevenção, vigilância e orientação, enquanto que em testes negativos tal questão não se coloca, embora a informação de que o indivíduo continua a ter o risco da população geral deva ser fornecida. Existem, por fim, os resultados «não-informativos» e as «variantes de significância indeterminada» em que a mutação não foi identificada ou o seu significado clínico é incerto 31 ; estes casos podem igualmente implicar risco aumentado para o indivíduo/família e as recomendações basear-se-ão fundamentalmente nas características e padrão da história familiar, devendo ser individuais, particularizadas e dirigidas a cada caso clínico ORIENTAÇÃO CLÍNICA Tal como referido anteriormente, a aplicação de testes genéticos preditivos em oncologia oferece-nos a possibilidade, através de uma simples amostra de sangue, de identificar indivíduos assintomáticos, portadores de uma predisposição para o desenvolvimento de determinadas neoplasias malignas. Recomendações específicas e individualizadas dirigidas à vigilância e prevenção destes cancros podem, então, ser propostas a estes mesmos indivíduos. Simultaneamente, os membros da família destes indivíduos podem ser igualmente estudados; os familiares identificados como não-portadores de mutação genética devem ser imediatamente informados, pois deixam, acto contínuo, de pertencer a um grupo de alto risco, devendo seguir as orientações da população em geral, nomeadamente no que respeita ao rastreio organizado de base populacional de cancro da mama. As mulheres que, após realização de testes genéticos para identificação de mutações em BRCA1 e BRCA2, pertencerão a um grupo de alto risco, serão aquelas cuja identificação de mutações em BRCA1/BRCA2 foi positiva. Tal como referido anteriormente, mulheres com história familiar de cancro da mama e/ ou cancro do ovário e portadoras de mutação em BRCA1 têm uma probabilidade que pode ultrapassar os 85% de desenvolverem cancro da mama durante a vida e de 40-50% 156 Capítulo 32

7 de desenvolverem cancro do ovário. Por outro lado, homens portadores de mutações em BRCA1 têm um risco três vezes superior de desenvolver cancro da próstata e colorrectal, grande percentagem em idades jovens; ainda relativamente ao sexo masculino, se a mutação se verificar no gene BRCA2, o risco de o homem desenvolver cancro da mama é de aproximadamente 6%, significativamente superior quando comparado com a população geral do sexo masculino, além de apresentarem também risco aumentado de cancro da próstata, pâncreas, estômago, cabeça e pescoço e melanoma maligno 33,34. Múltiplas questões se mantêm ainda sem resposta, nomeadamente no que respeita à exacta avaliação do risco na presença de determinada mutação de BRCA1 ou de BRCA2, tendo em conta não só o facto que a penetrância e expressividade do gene varia de família para família, mas também considerando a interacção genética/ambiente com implicações de âmbito vasto, mas ainda desconhecido Neste contexto, está largamente demonstrado que a identificação de indivíduos de alto risco para cancro é de primordial importância para que se possam estabelecer medidas efectivas de vigilância e prevenção, de forma a conduzirem a uma efectiva redução da morbilidade e mortalidade relacionadas com a doença. As decisões, no que respeita às estratégias de prevenção e às atitudes de vigilância e de orientação destes indivíduos de alto risco, devem ser sempre individualizadas, baseadas no nível de risco calculado para o desenvolvimento de determinado tipo de cancro e na disponibilidade de testes de rastreio altamente sensíveis e específicos. Considerando, agora, de forma particular, as mulheres portadoras de mutações em genes responsáveis pelos tumores hereditários da mama, especificamente BRCA1 e BRCA2, determinadas atitudes de prevenção médicas e/ou cirúrgicas têm evidenciado ser eficazes na redução do risco de cancro 38. Estas estratégias de prevenção podem ser divididas em três níveis: a) prevenção primária; b) prevenção secundária/diagnóstico precoce, e c) prevenção terciária PREVENÇÃO PRIMÁRIA A prevenção primária consiste, teoricamente, no controlo e evicção de todos os factores capazes de conduzir ao aparecimento da doença, devendo ser eliminado o contacto do organismo com esses mesmos factores; no caso de não ser exequível evitar/eliminar a exposição do organismo humano aos agentes indutores ou promotores na sua globalidade, devem ser estabelecidas estratégias para diminuir o risco. Na prática, este conceito baseia-se em evitar o aparecimento de cancro através de uma multiplicidade de atitudes que passam pela exacta identificação de factores de risco e sua eliminação. No caso concreto de portadoras de mutações em genes BRCA, é óbvio que a evicção de factores de risco conhecidos genéticos/hereditários, fisiológicos/endocrinológicos, constitucionais e ambientais não são, na actualidade, estratégias possíveis e exequíveis 39,40. Nesta perspectiva, as atitudes preventivas resumem-se a atitudes interventivas médicas e/ou cirúrgicas com o objectivo de diminuírem significativamente o risco de desenvolvimento de cancro da mama e ovário nas portadoras de mutações em BRCA1 e/ou BRCA MASTECTOMIA BILATERAL PROFILÁTICA O primeiro grande estudo efectuado nesta área foi da autoria de Hartmann et al. (1999) 41, tendo consistido numa análise retrospectiva de mulheres que apresentavam história familiar de cancro da mama, mas sem terem efectuado testes genéticos para mutações BRCA, e que foram voluntariamente submetidas a mastectomia total Tumores hereditários da mama 157

8 bilateral profilática na Clínica Mayo entre os anos de ; verificou-se, ao fim de um follow-up igual ou superior a 5 anos, que, nestas mulheres de alto risco para cancro da mama por história familiar, a cirurgia efectuada (mastectomia total bilateral) conduziu a uma redução do risco de cancro da mama de cerca de 90%. Posteriormente, estudos coorte e caso-controlo têm vindo a evidenciar uma redução do risco semelhante à observada por Hartmann, ou até superior, sendo mais evidente e significativo nas portadoras comprovadas de mutações em BRCA As novas técnicas cirúrgicas de skin-sparing e nipple-sparing mastectomy têm vindo a impor-se como técnicas preferenciais à mastectomia total, sendo as mais aceites pelas mulheres de risco. Na realidade, a mastectomia total com remoção de pele, aréola e mamilo foi descrita como sendo a mais eficaz no sentido de permitir a remoção de mais de 99% do tecido mamário, implicando uma diminuição do risco de cancro da mama da ordem dos 100% 46,47. No entanto, apesar da reconstrução imediata com expansor/ próteses, a cicatriz alargada bilateral e a reconstrução da aréola e mamilo, a perda de sensibilidade e problemas de auto-estima, verificados em larga escala, mesmo quando a cirurgia era efectuada em centros de referência e utilizando as técnicas mais satisfatórias, levou à sua rejeição pela maioria das mulheres de alto risco, não sendo actualmente aceite como medida de prevenção preferencial. Ao contrário, a mastectomia subcutânea poupadora de pele, particularmente com preservação do complexo aréolo-mamilar (nipple-sparing mastectomy), parece não acarretar um risco de cancro da mama significativamente superior quando comparada com a mastectomia total 48,49 ; Sacchini et al. (2006) 50 efectuaram um estudo alargado englobando 55 mulheres que evidenciou a segurança desta técnica, estabelecendo-a como estratégia eficaz e preferencial na redução significativa do risco de cancro da mama. Em geral, na mastectomia subcutânea profilática, a reconstrução mamária é imediata, através da colocação de próteses e/ou de tecido autólogo 50,51. A mastectomia subcutânea bilateral profilática é, na realidade, o método mais eficaz até ao presente na redução significativa do risco de cancro da mama em portadoras de mutações em BRCA1 e BRCA2; as preocupações destas mulheres referem-se, fundamentalmente, aos resultados cosméticos e devem ser minimizadas, oferecendo a equipa cirúrgica mais experiente e com maior casuística de resultados óptimos (Fig. 5). No entanto, é sempre necessário insistir na manutenção da vigilância, e as mulheres que optam por esta estratégia preventiva deverão estar totalmente informadas da possibilidade de desenvolvimento de cancro da mama, geralmente longos anos após a cirurgia. Figura 5. Mastectomia subcutânea bilateral com imediata colocação de próteses em jovem de 22 anos portadora de mutação em BRCA1 (adaptado do Serviço de Cirurgia Plástica e Reconstrutiva, HUC-EPE). Implementando uma boa coordenação e colaboração entre cirurgiões oncológicos e cirurgiões plásticos cirurgia oncoplástica integrados numa equipa multidisciplinar desenhada para estes casos, esta estratégia de prevenção primária do cancro da mama oferece resultados excelentes e está associada a um risco muito reduzido do desenvolvimento de cancro, sendo considerada de eleição em muitos países desenvolvidos Capítulo 32

9 Apesar de todas as vantagens anteriormente enunciadas, existem ainda muitas mulheres de alto risco, portadoras de mutações em BRCA, que não aceitam esta abordagem profilática; nestes casos, alternativas existem, não só actuando na diminuição do risco, como também na vigilância adequada a um diagnóstico precoce ANEXECTOMIA BILATERAL PROFILÁTICA ASSOCIADA OU NÃO A HISTERECTOMIA A anexectomia bilateral profilática é a técnica cirúrgica preventiva mais antiga mantendo-se, ainda, como abordagem preferencial em alguns centros e sendo de eleição para muitas mulheres de alto risco 52. Tem a enorme vantagem de, além de actuar na prevenção do cancro da mama, reduzindo a sua incidência em quase 50%, também estar associada à redução significativa de risco de cancro do ovário (> 95%), apesar do risco de carcinomatose peritoneal/carcinoma primitivo do peritoneu não ser de todo eliminado 53,54, risco este descrito desde há longa data (1982) por Tobacman 55, quando ainda pouco se conhecia sobre este tema. Considerando este tipo de cirurgia profilática, o risco associado de cancro da mama/ cancro do ovário sofre uma redução global de 75%, segundo resultados do único estudo coorte prospectivo efectuado precisamente com este objectivo 56. Quanto à idade ideal para a realização da anexectomia, ainda não existe um consenso nem dados conclusivos e estabelecidos, embora seja sempre desejável que ela se efectue após conclusão do projecto reprodutivo. Evidentemente que esta questão é muito delicada e não se coloca em relação à mastectomia profilática. Deverá ser sempre considerada a mutação em causa; no caso de a mutação ser detectada no gene BRCA1, o risco de cancro do ovário aumenta significativamente após os 35 anos de idade, enquanto que se o gene envolvido for o BRCA2, este risco é mais tardio, acima dos 50 anos de idade, sendo lícito protelar a cirurgia até à peri- ou pós-menopausa. No entanto, o risco de cancro da mama permanece aumentado numa idade mais jovem, cerca de 10 anos antes da familiar mais jovem atingida pela doença, o que significa que, se a estratégia de prevenção escolhida for a anexectomia bilateral, a mulher deverá estar informada que, na maioria das vezes, o cancro da mama é mais precoce que o cancro do ovário e, ao adiar a cirurgia ginecológica, perde o potencial benefício que esta confere contra o cancro da mama 57. As manifestações de menopausa cirúrgica e abrupta podem diminuir significativamente a qualidade de vida, razão pela qual estes aspectos devem ser exaustivamente explicados à doente e com ela discutidos para que ela esteja totalmente esclarecida antes de aceitar esta cirurgia 57. A terapêutica hormonal de substituição (THS) nos casos francamente sintomáticos não tem evidenciado risco significativamente acrescido de cancro da mama nas portadoras de mutações BRCA, tal como foi demonstrado em estudos caso-controlo Do ponto de vista técnico, a anexectomia bilateral profilática por via laparoscópica tem enormes vantagens, mas não permite a ressecção da porção intra-mural da trompa, local de origem de alguns tumores. Actualmente assiste-se a uma tendência acrescida em associar à anexectomia bilateral a histerectomia total, se possível através da técnica LAVH+AB, de forma a eliminar a possibilidade de se verificar o desenvolvimento de cancro da porção intersticial da trompa, cancro da porção ístmica do endométrio e cancro do endocolo, todos eles com maior frequência associados a estes tumores hereditários 57, QUIMIOPREVENÇÃO Seria desejável a criação e desenvolvimento de estratégias não-cirúrgicas de prevenção primária do cancro da mama hereditário de Tumores hereditários da mama 159

10 base genética. Um facto de certa forma paradoxal tem sido a evidência apontada por alguns investigadores de que os moduladores selectivos dos receptores de estrogénios (SERM), nos quais se incluem o tamoxifeno e o raloxifeno, teriam um efeito preventivo no cancro da mama, enquanto os contraceptivos orais têm adquirido valor como agentes de quimioprevenção no cancro do ovário 62,63, embora com potencial risco acrescido de cancro da mama O tamoxifeno evidenciou, em estudos coorte e caso-controlo, algum efeito protector de cancro da mama quando administrado em mulheres portadoras de mutações em BRCA2, mas ausência de efeito protector nas portadoras de mutações em BRCA1 67, facto este que parece estar relacionado com a observação de que os cancros da mama associados a mutações BRCA1 são, na sua grande maioria, negativos para RE, enquanto os cancros da mama relacionados com mutações BRCA2 são, na sua maioria, RE positivos 68. Embora não existam estudos relativos à eficácia do raloxifeno na quimioprevenção do cancro da mama em portadoras de mutações genéticas, num ensaio prospectivo randomizado, duplamente cego, comparando a eficácia preventiva do tamoxifeno com a do raloxifeno em cerca de mulheres consideradas de alto risco para cancro da mama 69, verificou-se que não existiam diferenças significativas a nível de prevenção; além disso, no grupo do raloxifeno foram registados menos efeitos secundários e complicações durante a administração, tais como acidentes tromboembólicos e carcinoma do endométrio. Estão actualmente em curso ensaios que visam testar a potencial eficácia dos inibidores da aromatase na prevenção primária do cancro da mama. A quimioprevenção do cancro da mama em mulheres de alto risco portadoras de mutações em BRCA não está, de forma alguma, estabelecida e, até ao presente momento, os agentes ensaiados não correspondem, de forma aceitável, aos objectivos traçados PREVENÇÃO SECUNDÁRIA A prevenção secundária de cancro da mama em mulheres de alto risco tem como objectivo fundamental o diagnóstico precoce da doença, em estádios iniciais potencialmente curáveis, e adapta-se às portadoras de mutações genéticas que não aceitam cirurgia profilática VIGILÂNCIA MAMÁRIA A prevenção secundária nestes casos adquire formas e atitudes muito específicas e individualizadas, não devendo ser inserida num programa de rastreio de base populacional. Estas mulheres devem ser encaminhadas para centros de referência nesta matéria e, apesar da vigilância adquirir contornos particulares, as guidelines recomendadas habitualmente incluem o exame físico efectuado por especialista, com carácter semestral, e um conjunto de exames complementares; a vigilância mamária deverá ser iniciada logo que conhecido o resultado positivo do teste genético que, preferencialmente, deverá ser realizado 5-10 anos antes da idade da familiar mais jovem portadora da doença. De entre os exames complementares e antes dos anos, adquirem particular importância a ecografia mamária e a ressonância magnética (RM) mamária. A RM mamária idealmente deveria ser anual e sempre associada à ecografia, que, por sua vez, poderá ser semestral, como indicam a maioria das guidelines. A mamografia digital (MD) deverá ser efectuada sempre que haja suspeita de lesão maligna ou, a partir dos anos, anualmente ou alternando com a RM mamária, sempre acompanhadas de ecografia mamária (http// Considerando as idades jovens em que o cancro da mama é muitas vezes diagnosticado neste grupo de mulheres, o Digital Mammographic Imaging Screeening Trial evidenciou as inúmeras vantagens da MD quando comparada com a analógica: melhor acesso 160 Capítulo 32

11 a imagens e tratamento digital das mesmas, melhores meios de transmissão, recuperação e armazenamento de imagens, doses mais baixas de radiação e aumento da precisão (sensibilidade e especificidade) e da acuidade diagnóstica em tecido mamário denso, típico destas idades 70. Ao longo dos últimos anos, as vantagens da RM mamária na avaliação da extensão da doença, no diagnóstico de tumores multicêntricos, multifocais e bilaterais, no planeamento cirúrgico e no follow-up pós-cirúrgico da mama têm sido amplamente evidenciadas 71. Também em mulheres submetidas a prevenção primária através de mastectomia subcutânea bilateral com colocação de próteses, a RM mamária adquiriu importância fundamental na avaliação do escasso tecido mamário restante e áreas adjacentes às próteses. Igualmente, a sensibilidade da RM mamária é superior à da mamografia, embora este facto implique uma maior percentagem de falsos positivos. Apenas no que se refere aos carcinomas in situ, a mamografia continua a ter um valor insubstituível Desta forma, a associação das duas técnicas adjuvadas pela ecografia mamária resulta nos melhores resultados em termos de acuidade diagnóstica, sensibilidade e especificidade 72,74. Actualmente, qualquer destas técnicas permite a realização de biopsias orientadas, facilitando, desta forma, um rápido e eficaz diagnóstico histopatológico das lesões visualizadas. Quanto ao esquema de vigilância, se ele é individualizado até aos 35 anos, a partir desta idade a RM mamária e a MD deverão ser realizadas simultaneamente com uma periodicidade anual ou alternadamente de 6 em 6 meses VIGILÂNCIA GINECOLÓGICA Não existe, actualmente, uma estratégia de vigilância e diagnóstico precoce de cancro do ovário comprovadamente eficaz, sensível e específica, razão pela qual a vigilância ginecológica das mulheres de alto risco para cancro do ovário, portadoras de mutações em BRCA1 e, em menor escala, em BRCA2, deverá ser rodeada de muita prudência. A ecografia endovaginal de carácter semestral ou anual, associada ao Doppler a cores, com ou sem CA , mantém-se como a atitude mais sensata e mais utilizada, dado a maior sensibilidade e especificidade em relação a outras estratégias descritas PREVENÇÃO TERCIÁRIA Define-se como a prevenção de recorrências, de metastização e/ou do desenvolvimento de nova(s) neoplasia(s) em doentes portadoras das mutações genéticas já enunciadas e com cancro da mama já diagnosticado. Segundo a International Consensus Conference on Breast Cancer Risk, Genetics & Risk Management, 2007, foi determinada a necessidade de follow-up a longo prazo de todas as mulheres portadoras de mutações em BRCA, independentemente de terem sido submetidas a qualquer tipo de cirurgia preventiva 30. Este acompanhamento deverá ser particularizado em função de múltiplos factores: gene mutado/tipo de mutação, idade da doente, cirurgia preventiva mamária/ginecológica, neoplasia ou neoplasias já diagnosticadas e respectivos factores de prognóstico. O exaustivo esclarecimento da doente e subsequente consentimento informado deverão ser prioritários e constantes, realçando a necessidade de acompanhamento que, apesar de múltiplas guidelines internacionais já aprovadas e estabelecidas, deverá ser individualizado e dirigido especificamente a cada caso clínico ACONSELHAMENTO GENÉTICO: PROBLEMÁTICA ASSOCIADA Os aspectos-problema que acompanham o aconselhamento genético são múltiplos, complexos e de muito difícil orientação e manuseamento, abrangendo praticamente Tumores hereditários da mama 161

12 todas as áreas, dado a enorme multiplicidade de factos e consequências que rodeiam esta problemática. Os aspectos psicológicos, familiares e reprodutivos adquirem aqui a sua maior importância em todas as vertentes e, apesar de o aconselhamento genético dever ser oferecido a todas as mulheres de alto risco, a decisão final cabe sempre à própria. O completo e cabal esclarecimento do estatuto genético, do risco individual e familiar, bem como de todo o «aparelho» de prevenção, vigilância e diagnóstico precoce, deverá ser sistemático e exaustivo, e só a interessada deverá escolher a abordagem para a orientação clínica. Em caso de teste genético positivo, além de todos estes aspectos, deverá ser disponibilizado um acompanhamento familiar, psicológico e social, efectuado por profissionais competentes e especializados na matéria. Os aspectos e consequências profissionais, culturais, jurídicos, religiosos e outros nunca deverão ser menosprezados, particularmente no que se refere à ética e segredo profissional, para que a estigmatização, ostracização e afastamento social não surjam como problemas adicionais. Para que o impacto individual e mental do aconselhamento genético e da realização de testes genéticos seja minimizado, evitando reacções de negação, baixa estima pessoal, ansiedade e sentimento de culpa, o Nuffield Council on Bioethics, 1993, aconselha e enfatiza: A importância da completa compreensão dos objectivos do teste e o verdadeiro significado de um teste positivo. Assegurar a confidencialidade total dos resultados, sublinhando a necessidade do próprio indivíduo informar a família. Informar que o consentimento para a realização do teste não implica consentimento para algum outro teste ou tratamento. Devem ser totalmente respeitadas as situações-excepção para a realização de testes genéticos: Idade inferior a 18 anos. Doenças e atrasos mentais impedindo total ou parcialmente a compreensão do esclarecimento. Dificuldades de comunicação de qualquer ordem. 7. PERSPECTIVAS FUTURAS Durante a última década, múltiplas observações e conclusões emergiram como consequência dos mais recentes estudos efectuados nesta área, evidenciando, fundamentalmente, a importância da salpingo-ooforectomia e mastectomia bilaterais profiláticas na diminuição da incidência de cancros mamários e ováricos nas mulheres portadoras da «síndrome» BRCA. Igualmente, na área da prevenção secundária, já está estabelecida a importância da RM mamária, juntamente ou alternando com a mamografia. No entanto, tendo em consideração a enorme complexidade desta temática e todas as reticências e interrogações que ainda rodeiam a questão do teste genético, o aconselhamento genético continua a ser pedra basilar em toda esta problemática. Na vertente diagnóstica existem já os testes genéticos «rápidos», comercializados e aptos a ser efectuados a qualquer momento, de uma forma simples, eliminando o componente ansiedade na espera, por vezes longa, do resultado. Quanto à vigilância, prevenção e tratamento destes cancros hereditários, as novas perspectivas de «modificadores» do risco genético ambiental, os novos estudos de correlação genótipo/fenótipo e o impacto das novas terapêuticas génicas e terapêuticas-alvo continuarão a estar no topo da investigação translacional, com o objectivo de desenvolver estratégias que possam alterar por completo a história natural do cancro, transformando-o, de uma doença progressiva e potencialmente letal, em uma doença fácil e eficazmente controlável ou, até, curável. 162 Capítulo 32

13 Bibliografia 1. Miki Y, Swensen J, Shattuck ED, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266: Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature. 1995;378: Hall JM, Lee MK, Newman B, et al. Linkage of earlyonset breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990;250: Hsu LC, White RL. BRCA1 is associated with centrosome during mitosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95: Abbott DW, Thompson ME, Robinson-Benion C, et al. BRCA1 expression restores radiation resistance in BRCA1-defective cancer cells through enhancement of transcription-coupled DNA repair. J Biol Chem. 1999;274: Ford D, Easton DF, Bishop DT, et al. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994;343: Easton DF, Ford D, Bishop DT. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. 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