Hirsutismo. Deborah C. de L. A. Queiroz E1. Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

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1 Hirsutismo Deborah C. de L. A. Queiroz E1 Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

2 Hirsutismo INTRODUÇÃO O hirsutismo é definido como a presença de pêlos terminais na mulher, em áreas anatômicas características de distribuição masculina. Pode manifestar-se como queixa isolada, ou como parte de um quadro clínico mais amplo, acompanhado de outros sinais de hiperandrogenismo, virilização, distúrbios menstruais e/ou infertilidade. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

3 Fisiologia do Folículo Piloso Distribuição dos pêlos Pêlo VELAR X Pêlo TERMINAL Fases do ciclo: Anágena: crescimento ativo (determinante) Catágena: parada e regressão da matriz pilar Telógena: queda Duração das fases: Couro cabeludo: 3 anos e 6 anos, 3 semanas e 3 meses Corpo e face: 3-6 meses Azulay & Azulay - 4ª Edição

4 Hirsutismo HIPERTRICOSE: Crescimento excessivo de pêlos velares ou sua transformação em terminais em áreas onde ocorrem normalmente na mulher (antebraçoes, coxas, pernas); não é mediada por andrógenos. Causas: congênita ou adquirida Localizada ou generalizada Azulay & Azulay - 4ª Edição

5 Hirsutismo HIPERTRICOSE Generalizada: o Hipertricose lanuginosa congênita: herança autossômica dominante, assoc. a distúrbios dentários. o Síndrome de Cornélia Lange: hipertricose, cutis marmorata, hipogenitalismo, retardo mental, anomalias ósseas, etc o Leprechaunismo: hipertricose, orelhas protuberantes, olhos muito afastados, hipertrofia ovariana, aumento do clitóris Hipertricose lanuginosa adquirida: Associada ou pode preceder neoplasias malignas Outros: Porfiria, desnutrição, dermatomiosite, medicamentos (minoxidil, ciclosporina, corticóides, penicilamina etc) Localizada: nevo de Becker. Azulay & Azulay - 4ª Edição

6 Fisiologia do Folículo Piloso Testosterona (T): estimula o crescimento, aumenta o tamanho e estimula a pigmentação do folículo piloso. Estrogênios: lentificam o crescimento e produzem pelos mais finos e menos pigmentados. Sensibilidade do folículo piloso aos androgênios: 5αredutase: converte T em diidrotestosterona (DHT); forma folículo-ativa. Mulheres com concentrações androgênicas similares podem ter graus distintos de padrão e crescimento de pelos. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

7 Fisiologia do Folículo Piloso Unidade pilosebácea (UPS) Papila dérmica: 5-α-redutase IGF-1: influencia a fase anágena Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

8 Fisiologia do Folículo Piloso UpToDate19.2

9 Hirsutismo Fisiopatologia: 1. excesso de androgênios produzido pelos ovários e/ou adrenais, 2. aumento na sensibilidade cutânea aos androgênios circulantes ( ativ. da 5 α -redutase) 3. outras situações que envolvam alterações secundárias no transporte e/ou metabolismo de androgênios. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

10 Causes of hirsutism in women Common Polycystic ovary syndrome Idiopathic hirsutism Uncommon Drugs Danazol Congenital adrenal hyperplasia (most often 21-hydroxylase deficiency) Hyperthecosis Ovarian tumors Sertoli-Leydig cell tumors Granulosa-theca cell tumors Hilus-cell tumors Adrenal tumors Severe insulin resistance syndromes Hyperprolactinemia Cushing's syndrome UpToDate19.2

11 Etiologia Excesso de Androgênios 1. Síndrome dos ovários policísticos(sop) 2. Hiperplasia adrenal congênita forma não clássica ou de início tardio 3. Síndrome de Cushing 4. Tumores produtores de androgênios ovarianos ou adrenais Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

12 Etiologia Aumento da sensibilidade da 5α-redutase Hirsutismo dito idiopático, caracterizado por hirsutismo isolado, na presença de ciclos menstruais regulares e ovulatórios Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

13 Etiologia Outros Doenças da tireóide Hiperprolactinemia Uso de drogas (fenotiazinas, danazol, metirapona, ciclosporina, progestogênios 19- noresteróides,corticóides, anabolizantes, entre outras) Em pelo menos 95% das vezes, resulta do hiperandrogenismo funcional. Síndrome de Achard-Thiers- diabéticas, na pós menopausa + hirsutismo Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

14 Etiologia SOP: causa mais freqüente de hirsutismo de origem glandular. A prevalência : 4% a 8% para a população geral de mulheres. O quadro clínico associa hirsutismo ( 80% dos casos), oligo/amenorréia ( 70-80%) e infertilidade ( 35-94%). Obesidade( 30% a 60% dos casos). Estas pacientes apresentam maior risco para desenvolver intolerância à glicose e diabetes mellitus. Síndrome HAIR-AN; caracterizada por hiperandrogenismo ( HA), resistência insulínica (IR) e acantose nigricans (AN) é detectada em 2 a 5% das hirsutas. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

15 Etiologia SOP: consenso de Rotterdam pelo menos 2 dos 3 critérios 1) disfunção ovulatória; 2) evidência de hiperandrogenismo clínico (sinais e sintomas) ou laboratorial (concentrações aumentadas de androgênios séricos); 3) aparência policística dos ovários à ultrasonografia, ou seja, 12 ou + foliculos 2-9mm e/ou volume ovariano> 10 cm³. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

16 Etiologia Hirsutismo Idiopático Junto com SOP, ± 95% dos casos Ciclos menstruais regulares Início puberal e progressão lenta Aumento da atividade de 5α-redutase. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

17 Etiologia Hiperplasia Adrenal Congênita Grupo de doenças de herança autossômica recessiva, caracterizadas por comprometimento da esteroidogênese adrenal, secundário à deficiência de uma das cinco enzimas envolvidas na síntese do cortisol. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de Dermatologia Diretrizes de 2006

18 Etiologia Hiperplasia Adrenal Congênita Córtex adrenal Glomerulosa MINERALOCORTICÓIDE Fasciculada GLICOCORTICÓIDE Reticular ESTERÓIDES SEXUAIS Fonte: COLESTEROL Proteína reguladora aguda da esteroidogênese StAR transporte para a mitocôndria (etapa limitante) Cortisol: feedback negativo (ACTH e CRH) Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição.

19 Etiologia Hiperplasia Adrenal Congênita

20 Etiologia Tipos de HAC Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21 A2) - >90% Deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11 B1) 5% Deficiência de 17α-hidroxilase/17,20-liase (CYP17) rara Deficiência de 3β-HSD muito rara Deficiência da proteína StAR (HAC lipóide)- forma mais grave. Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição

21 Etiologia

22 HAC-NC Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2) Gene da CYP21A2 cromossomo 6 ( braço curto) Pseudogene CYP21A1P Ambos são homólogos 98% ; que favorece o emparelhamento desigual durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções e conversões desses genes. diversidade gênica Mutações de ponto( as mais frequentes); também presentes no pseudogene - conversão gênica Gravidade da doença grau de atividade residual Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição

23 HAC-NC Diagnóstico / Manifestações clínicas Período pós-puberal ( sexo feminino) o Hirsutismo ( 60%) o Oligomenorréia ( 54%) o Acne ( 33%) o SOP e infertilidade ( 13%) Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição

24 HAC-NC Diagnóstico / Confirmação HAC-NC por deficiência em 21-hidroxilase : Dosar no início da fase folicular evitar secreção ovariana pelo corpo lúteo. 17-OHP sérica basal (valores <200 ng/dl) - exclui >1400ng/dL confirma ng/dL: zona cinzenta def heterozigótica >800ng/dL teste da Cortrosina 250mcg : 17OHP pós ACTH > 1000 ng/dl UpToDate19.2

25 Etiologia Tumores: 1. Excesso de testosterona origem ovariana 2. SDHEA origem adrenal 3. Androstenediona ou adrenal ou ovariana. Embora DHEA e SDHEA têm atividade androgênica baixa. Um percentual pequeno é convertido a androstenediona e posteriormente a testosterona nas adrenais e tecidos periféricos. O hirsutismo e virilização que pode ser visto com o hiperandrogenismo adrenal são causados pela androstenediona e testosterona. UpToDate19.2

26 Etiologia Hipertecose - raro. Os ovários contém cels da teca espalhados no estroma e níveis aumentados de testosterona ( geralmente > 200ng/dL) e supressão de LH e FSH devido à elevação de testosterona. Síndrome de resistência severa a insulina hiperinsulinemia causando hiperandrogenismo possivelmente agindo através de receptores para insulina nas cel da teca. UpToDate19.2

27 Etiologia UpToDate19.2

28 Quadro Clínico História: status menstrual,época do surgimento, progressão, história familiar, atletas. Exame Físico: sinais de virilização (clitóris, voz, alopécia), obesidade, acantose nigricans, oleosidade de pele, acne, musculatura. Escala de Ferriman & Gallwey UpToDate19.2

29 Escala de Ferriman & Gallwey UpToDate19.2

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31 Investigação Laboratorial Guidelines Endocrine Society: 1. Hirsutismo moderado ou severo 2. Qualquer grau; se surgimento e/ou progressão rápidos 3. Assoc. a irregularidade menstrual, obesidade ou evidência de virilização Objetivo: 1. Identificar tu secretores de androgênios 2. Identificar SOP pelo compromentimento metabólico além do hirsutismo UpToDate19.2

32 Investigação Laboratorial Testosterona total TT normal + outros fatores de risco de hiperandrogenismo ou progressão apesar de terapia : testosterona livre 17 OHP em história familiar ou grupos etnicos. Outros: Ciclos irregulares: testosterona, SDHEA, PRL. UpToDate19.2

33 Investigação Laboratorial Amenorréia: acrescentar β-hcg Teste de supressão com dexametasona: 2mg dexa/d por 4 dias Supressão normal: exclui HAC-NC Supressão incompleta: causa ovariana SOP Teste do GnRH: 17-OHP >260ng/dL após: nafarelina 100mcg SC ou leuprolide 10mcg/Kg = hiperandrogenismo ovariano. UpToDate19.2

34 Tratamento Resultados após 6 meses Descontinuação? Risco x Benefício Efeitos psicossociais diferem entre as Tratar causa de base SOP: co-morbidades; redução do peso Medicamentoso Cosmético UpToDate19.2

35 Tratamento Medicamentoso Inibição da Produção de Andrógeno ACO Agonistas do GnRH Sensibilizadores de insulina (MET e GLIT.) Anti-androgênicos Ciproterona/ Drospirenona Espironolactona Flutamida Inibidor da 5α-redutase: Finasterida UpToDate19.2

36 Tratamento Medicamentoso Finasterida Inibe a 5α-redutase tipo mg/dia Espironolactona Compete com DHT pelo receptor androgênico Reduz a atividade da 5α-redutase Compete com androgênios pela ligação à SHBG Diminui a síntese de androgênios estimulada pelo LH, na SOP Progestágeno fraco / ação anti-androgênica moderada Doses altas ( mg/dia); eficácia de 70% Associar ACO: sinergia e controle dos ciclos (evita sangramentos fora do ciclo) UpToDate19.2

37 Tratamento Medicamentoso Flutamida liga-se aos receptores de androgênio e inibe o crescimento do pelo. Em doses altas reduz a síntese de androgênios ou aumenta o metabolismo. Isolado ou com ACOs mg 2x/dia (cara) Hepatotoxicidade UpToDate19.2

38 Tratamento Medicamentoso ACO Mais utilizados; geralmente 1ª escolha P: inibe secreção de LH; produção de androgenios ovarianos E:aumenta a SHBG; [ ] de testosterona livre P:inibição da secreção de andrógenos da adrenal UpToDate19.2

39 Tratamento Medicamentoso Acetato de ciproterona (ativ. anti-androgênica) 1. Reduz a produção de androgênios ovarianos, por LH 2. Aumenta a depuração metabólica da testosterona 3. Compete com androgênios pelo receptor 4. Diminui atividade da 5 α redutase Exs: Diane 35 ( 35mcg etinilestradiol + 2mg ciproterona); Selene Drospirenona 1. Progestágeno sintético análogo da espironolactona 2. Anti-androgênica e anti-mineralocorticóide 3. Melhora do hirsutismo, LH, T e SHBG EX: Yasmin (30 mcg + 3 mg) UpToDate19.2

40 Tratamento Medicamentoso Normalization of the serum free testosterone concentrations in seven women with PCOS after the initiation of therapy with Loestrin (estradiol 30 µg and norethindrone acetate 1.5 mg). To convert serum free testosterone to pmol/l, multiple by Data from Raj, SG, Raj, MHG, Talbert, LM, Obstet Gynecol 1982; 60:15. UpToDate19.2

41 Tratamento Medicamentoso Agonistas do GnRH Diminuição de secreção de androgenos ovarianos + deficiência estrogênica Caro. Considerar para mulheres com hiperandrogenismo que não respondem a ACO Associar E e P Incoveniente: parenteral Guideline da Endocrine Society 2008 não recomenda Glicocorticóides HAC não-clássica (infertilidade). Sem eficácia para hirsutismo. UpTo Date 19.2

42 Tratamento Medicamentoso Agonistas GnRH Serum LH and FSH concentrations in an ovariectomized monkey. Pulsatile administration (given for six minutes every hour) of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) maintains serum FSH and LH concentrations. In comparison, a continuous infusion of GnRH (middle panel) leads to rapid and reversible suppression of both LH and FSH release UpToDate19.2

43 Tratamento Medicamentoso Metformina: SOP (infertilidade e hirsutismo); 1,5-2,5 g/dia Diminui concentrações de insulina, LH, androstenediona e testosterona. Regular ciclo menstrual Redução do IMC Redução dos androgênios modesta UpTo Date 19.2

44 Tratamento Medicamentoso Terapia Tópica Cloridrato de eflornitina ( Vaniqa ) inibe a enzima ornitina descarboxilase, bloqueando o crescimento do pelo. Paliativo: inerrompido o tratamento, o pelo retorna a sua taxa de crescimento. Laser de luz pulsada Laser de Diodo (Light Sheer). UpToDate19.2

45 Tratamento Medicamentoso Mulheres na pós-menopausa Afastar tumor secretor de androgênios antes do tratamento Opções: 1.Antiandrogênicos 2.Estrogênio + antiandrogênico (drospirenona) Hipertecose - considerar ooforectomia bilateral. UpToDate19.2

46 Tratamento Medicamentoso J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):

47 Tratamento Medicamentoso Critérios de inclusão: - Hiperinsulinemia - Presença clínica e bioquímica de excesso de andrógenos: hirsutismo pontuação do Ferriman acima de 8, amenorréia (sem menstruação por 3 meses) ou oligomenorréia (ciclos menstruais com mais de 45 dias), e níveis elevados de androstenediona ou testosterona na fase folicular (dias 3-7) ou após dois meses de amenorréia. J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):

48 Tratamento Medicamentoso Receberam diariamente no jantar: - Diane 35 (35µg de EE + 2 mg de AC por 21 dias + placebo por 7 dias, a cada 28 dias); ou - PioFluMet (7,5mg de pioglitazona + 62,5 mg de flutamida mg de metformina). Conclusão: EE-AC e PioFluMet tiveram efeitos semelhantes em 6 meses de uso sobre os índices de excesso de andrógenos. Apresentaram efeitos opostos sobre os marcadores cardiovasculares e na adiposidade visceral hepática, todas essas diferenças apontando para a vantagem de baixas doses de PioFluMet. J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):

51 Tratamento Medicamentoso Pacientes receberam: 1. Sinvastatina 20mg/d 2. Metformina 850mg 2x/ dia 3. Ambos. Resultados: 1. Pacientes tratadas com sinvastatina tiveram redução progressiva do volume ovariano e melhora do hiperandrogenismo 2. Sinvastatina promoveu regularização dos ciclos menstruais superior ao grupo da metformina 3. A melhora dos parâmetros metabólicos ocorreu nos 1º 3 meses de tratamento, sem nenhuma melhora adicional posterior. J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):

52 Tratamento Medicamentoso Obrigada!