NEOPLASIAS. Conceitos gerais. Nomenclatura: Neoplasias malignas. Pólipo de cólon. Juliana Vasconcelos

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1 Conceitos gerais NEOPLASIAS Juliana Vasconcelos Câncer: Termo comum para todos os tumores malignos Tumor: Termo empregado originalmente ao crescimento causado pela inflamação. Atualmente, usa-se para caracterizar qualquer crescimento. Neoplasia: Massa anormal de tecido, com crescimento não coordenado e autônomo Nomenclatura: - As neoplasias em geral têm 2 componentes: as células neoplásicas proliferantes, que constituem o parênquima, e um estroma de suporte, de tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Nomenclatura: Neoplasias benignas Papiloma de cólon Regra geral: adição do sufixo oma à célula de origem. Ex: Condroma, osteoma, fibroma, etc. Casos especiais: Adenoma: termo aplicado à neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares, ou à neoplasia derivada de glândulas, mas não necessariamente reproduzindo padrões glandulares Papiloma: Empregado às neoplasias epiteliais benignas que produzem padrões digitiformes visíveis macro ou microscopicamente, ou tipo verruga Cistadenoma: Neoplasias que formam grandes massas císticas Pólipo: Neoplasia benigna ou maligna que produz uma projeção macroscopicamente visível acima de uma superfície mucosa, projetando-se para a luz projeções para dentro do lúmen Pólipo de cólon Nomenclatura: Neoplasias malignas Regra geral: Neoplasias malignos que surgem de tecido mesenquimal são chamados de sarcomas Ex: Fibrossarcoma, lipossarcoma. Neoplasias originadas de cél. epitelial, derivados de qualquer uma das três camadas germinativas, chamam-se carcinomas - Carcinomas que apresentam um padrão glandular microscópico chamam-se adenocarcinomas - Carcinomas que produzam células escamosas que surgem em qualquer tecido do corpo chamam-se carcinoma de cél. Escamosas tumor glandular benigno (adenoma) Casos especiais: Existem algumas neoplasias impropriamente designadas, que entretanto mantém sua nomenclatura por ela estar profundamente arraigada na literatura. Ex: Melanomas (deveriam chamar-se melanocarcinomas ) e seminomas (os carcinomas de origem testicular). 1

2 Neoplasia benigna: Teratoma Características anatomopatológicas Características das Neoplasias Benignas e Malignas Diferenciação: Corresponde ao grau de semelhança morfo-funcional entre as céls. normais e as céls. neoplásicas. Neoplasias benignas costumam ser bem diferenciadas, enquanto as malignas tendem a ser pouco diferenciadas ou indiferenciadas. Anaplasia: Termo que indica a reversão de um alto nível de diferenciação para um nível inferior. A célula torna-se menos especializada. - Os núcleos tornam-se volumosos, hipercromáticos e pleomórficos. - As neoplasias malignas compostas de células indiferenciadas são ditos anaplásicos. Características anatomopatológicas Alterações morfológicas na anaplasia Displasia: Consiste de uma perda na uniformidade das células individuais, bem como uma perda de sua orientação arquitetônica. - Trata-se de uma proliferação desordenada, mas não neoplásica. - As céls. displásicas apresentam pleomorfismo, núcleos hipercromáticos e um aumento do número de figuras mitóticas. - As displasias são encontradas principalmente no epitélio. Quando são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio, recebe a designação de carcinoma in situ. - A displasia é considerada uma condição pré-neoplásica, mas não necessariamente progride para câncer. Pleomorfismo alterações no tamanho e forma (núcleo e célula) Morfologia nuclear anormal hipercromático, relação núcleo-célula alterada Mitose numerosas ( proliferação), figuras mitóticas bizarras Perda de polaridade crescimento desorganizado Outras alterações formação de células tumorais gigantes (um núcleo gigante ou dois ou mais núcleos) Alterações morfológicas na anaplasia Displasia: carcinoma in situ pleomorfismo células displásicas atípicas A, em pequeno aumento mostra que toda a espessura do epitélio foi substituída por células displásicas atípicas. Não há uma diferenciação ordenada das células escamosas. A membrana basal está intacta, e não existe nenhum tumor no estroma subepitelial. B, em maior aumento, outra região mostra a ausência de diferenciação normal, o acentuado pleomorfismo nuclear e celular e numerosas figuras mitóticas que se estendem para a superfície. 2

3 Biologia do crescimento neoplásico O crescimento neoplásico pode ser visto em 4 etapas: 1) Alteração maligna na célula alvo (transformação); 2) Crescimento das células transformadas; 3) Invasão local; 4) Metástases distantes. Características anatomopatológicas: Taxa de crescimento Em geral, a taxa de crescimento das neoplasias está relacionada ao seu nível de diferenciação. A maioria das neoplasias benignas crescem lentamente, enquanto a maioria dos cânceres cresce rapidamente, às vezes a uma velocidade errática. Taxa de crescimento Crescimento tumoral Biologia do crescimento tumoral Características anatomopatológicas: Invasão local Invasão local A maioria das neoplasias benignas crescem sem se infiltrar, invadir ou metastatizar. Costumam desenvolver um envoltório (cápsula) que determina um plano de clivagem ao seu redor. As neoplasias malignas normalmente crescem apresentando infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido vizinho. As neoplasias malignas não apresentam cápsula; entretanto podese desenvolver uma pseudo-cápsula naqueles de expansão lenta. Carcinoma in situ : Neplasia com características citológicas de malignidade que não invadiu a membrana basal. Fibroadenoma de mama 3

4 Invasão local Invasão tecidual Fibroadenoma de mama (cápsula fibrosa) Características anatomopatológicas: Metástase Trata-se de implante neoplásico descontínuo em relação à neoplasia primária. Neoplasias benignas não metastatizam; essa propriedade é característica das neoplasias malignas. Quanto mais agressivo, maior a chance de ocorrerem metástases. Com exceção dos gliomas e dos carcinomas basocelulares da pele, virtualmente todos os cânceres podem metastatizar. Aproximadamente 30% das neoplasias sólidas diagnosticadas (excluindo cânceres de pele que não melanomas) apresentam metástases. A disseminação metastática reduz muito a possibilidade de cura. Metástase Características anatomopatológicas: Metástase A disseminação pode ocorrer por três vias: Implantação direta: Ocorre em cavidades (mais comumente cavidade peritonial) e superfícies corpóreas. Comum em carcinomas ovarianos. Disseminação linfática: Via típica de disseminação dos carcinomas. - O padrão de envolvimento dos linfonodos seguem as vias naturais de drenagem. - Os linfonodos regionais servem como barreiras contra a disseminação tumoral por um certo tempo. Dispersão hematógena: Via típica de disseminação dos sarcomas. - Menos comum via arterial, devido à espessura da parede. - Com a invasão venosa, é conseqüente que o fígado e os pulmões sejam os locais preferenciais de metástases. 4

5 Metástase: implantação direta Metástase: disseminação linfática Carcinoma de cólon invadindo tecido adiposo Linfonodo axilar com carcinoma de mama metastático. O seio sucapsular (acima) está distendido pelas células tumorais. Ninhos de células tumorais também invadiram o córtex subcapsular. Metástase: disseminação hematógena Fígado com câncer metastático Tumor benigno X Tumor maligno Tumor benigno X Tumor maligno Characteristics Benign Malignant Differentiation/anaplasia Well differentiated; structure may be typical of tissue of origin Rate of growth Local invasion Usually progressive and slow; may come to a standstill or regress; mitotic figures are rare and normal Usually cohesive and expansile well-demarcated masses that do not invade or infiltrate surrounding normal tissues Some lack of differentiation with anaplasia; structure is often atypical Erratic and may be slow to rapid; mitotic figures may be numerous and abnormal Locally invasive, infiltrating the surrounding normal tissues; sometimes may be seemingly cohesive and expansile Metastasis Absent Frequently present; the larger and more undifferentiated the primary, the more likely are metastases miométrio 5

6 Epidemiologia Epidemiologia: Incidência Fatores geográficos e ambientais (ex. alta incidência de carcinoma de estômago no Japão) alteram significativamente a incidência de câncer pelo mundo. Outros fatores, relacionados aos costumes e hábitos de vida (tabagismo, etilismo, comportamento sexual) favorecem o aparecimento de neoplasias em diferentes sistemas. Com relação à idade, cada grupo etário apresenta sua própria predileção para algumas formas de câncer (ex. Neuroblastomas e leucemias agudas na infância e carcinomas nos anos mais tardios da vida). Para um grande número de tipos de câncer, existem não só fatores ambientais como predisposição genética (ex. Retinoblastoma familiar). Epidemiologia: Incidência Epidemiologia: Fatores geográficos e ambientais Epidemiologia: Predisposição genética Angiogênese sustentada Inherited Cancer Syndromes (Autosomal Dominant) Gene Inherited Predisposition RB Retinoblastoma p53 Li-Fraumeni syndrome (various tumors) p16ink4a Melanoma APC Familial adenomatous polyposis/colon cancer NF1, NF2 Neurofibromatosis 1 and 2 BRCA1, BRCA2 Breast and ovarian tumors MEN1, RET Multiple endocrine neoplasia 1 and 2 MSH2, MLH1, MSH6 Hereditary nonpolyposis colon cancer PATCH Nevoid basal cell carcinoma syndrome Familial Cancers Familial clustering of cases, but role of inherited predisposition not clear for each individual Breast cancer Ovarian cancer Pancreatic cancer Inherited Autosomal Recessive Syndromes of Defective DNA Repair Xeroderma pigmentosum Ataxia-telangiectasia Bloom syndrome Fanconi anemia Angiogênese é a formação de novos vasos sangüí üíneos a partir de um leito vascular pré-existente. Cascata metastática 6

7 Angiogênese sustentada Angiogênese tumoral Mecanismos de desenvolvimento de metástase em tumor primário As Duas Faces da Angiogênese Benefício Crescimento do folículo piloso Doenças Neurodegenerativas Dano Câncer Doenças da Retina História Natural do Câncer Desdiferenciação Celular Perda da Desregulação Apoptose do Crescimento Infarto do Miocárdio Aterosclerose Reparo de Fraturas Circulação colateral nos membros inferiores Endometriose Obesidade Invasão e Metástases Angiogênese Divisão celular ilimitada Angiogênese Tumoral Câncer: tumores sólidos, s maiores do que mm 3, necessitam de novos vasos sangüí üíneos para crescer. Secreção de fatores angiogênicos Tumor CO 2 Hipóxia xia COX 2 NO Oncogenes Degradação proteolítica tica da matrix extracelular (ECM) 7

8 Angiogênese Tumoral Angiogênese Tumoral Tumor Tumor Fatores angiogênicos Célula endotelial (EC) proliferação e migração Formação da nova vasculatura tumoral Fatores angiogênicos Crescimento capilar Célula Tumoral Interação com Receptor Fatores Angiogêncicos Proliferação Fatores que Influenciam e Promovem a Angiogênese do Hospedeiro Epidermal growth factor (EGF) Fibroblast growth factor () Insulin-like growth factor (IGF) Platelet-derived growth factor () Vascular endothelial growth factor () Angiopoietin-1 (Ang-1) Metaloproteins (MMPs) Invasão e Migração Vênulas e Capilares As células c precisam dos novos vasos sangüí üíneos para migrar e estabelecer as metástases à distância. Ang-1 Célula Endotelial Pericito Hemácias Vaso Sanguíneo Ativação das Endoteliais Vasculares Caminhos de Sinalização Ativados por do Hospedeiro do Hospedeiro RECEPTOR R-2 (Flk-1/KDR) RECEPTOR RECEPTOR PROLIFERAÇÃO INVASÃO MIGRAÇÃO FUSO MITÓTICO CASCATA DA TRANSDUÇÃO DE SINAL DEGRADAÇÃO DA MEMBRANA BASAL PERMEABILIDADE FORMAÇÃO DO TUBO CAPILAR Célula Endotelial Fatores de transcrição Proteases Proteínas estruturais Enzimas metabólicas Proliferação Diferenciação Enzimas degradativas Sobrevivência Migração ANGIOGÊNESE 8

9 Reguladores de Proliferação da Célula Endotelial, Migração e Diferenciação EGF-R/Her-2-Neu Célula Tumoral Matrix Extracelular MMPs Integrinas EGF-IR Ras COX-2 Célula Endotelial Fuso Mitótico Pericito Angiogênese e célula endotelial sobrevivente Luz Vascular Estabilização/Maturação de Novos Vasos Célula Endotelial Sobrevivente Ang-1 Pericito Célula Endotelial Célula Endotelial Pericito Ang-1 Vaso Sanguíneo Inibição da Atividade do Inibidor de Sinalização do R-2 do Hospedeiro R-2 (Flk-1/KDR) Inibidor de Sinalização do R-2 Inibição de Múltiplos Receptores de Fatores de Crescimento Inibidor de Sinalização de Angiogênese Pericito Célula Endotelial Célula Endotelial Fatores de transcrição Proteases Proteínas estruturais Enzimas metabólicas Proliferação Diferenciação Enzimas degradativas Sobrevivência Migração ANGIOGÊNESE Ang-1 9

10 Inibição de Integrinas Matrix Extracelular Antagonista de Integrina Antagonista de Integrina Célula Epitelial Apoptótica A inibição da angiogênese induz inibição do crescimento tumoral. Carcinógeno Célula Normal Célula Transformada Tumor Progressão Tumoral Neovascularização (Angiogênese) Invasão e metástase neoplásicas Invasão dos Vasos Embolização Adesão ao Endotélio Extravasamento Metastização Eventos na invasão da membrana basal por células tumorais Prognóstico e estadiamento Prognóstico e estadiamento A classificação TNM usa a letra T para o tumor primário, N para envolvimento de linfonodo regional e M para metástases. Este estagiamento varia para cada forma específica de câncer, mas existem princípios gerais: Há a divisão que agrupa todos os cânceres em estágios de 0 a IV, levando em conta o tamanho da lesão primária bem como a presença de dispersão nodal e metástases distantes. O estagiamento provou ser de maior valor clínico que a gradação. - T0: lesão in situ - T1 a T4: variações no tamanho do tumor - N0: Falta de comprometimento nodal - N1 a N3: Envolvimento de um número crescente de nódulos - M0: falta de metástases distantes Atualmente, o diagnóstico laboratorial do câncer resume-se à excisão ou biópsia, aspiração com agulha e esfregaços citológicos (Papanicolaou). A imunocitoquímica também está se mostrando útil através da existência de anticorpos específicos para alguns tumores. Além disso, o diagnóstco molecular, citometria de fluxo e os marcadores tumorais (ex. alfafetoproteína) são exames que completam o diagnóstico laboratorial das neoplasias. 10

11 Diagnóstico laboratorial de câncer Diagnóstico laboratorial de câncer Métodos histológicos e citológicos - biópsia - aspiração com agulha - esfregaço citológico Imunohistoquímica Diagnóstico molecular Citometria de fluxo Outros marcadores tumorais Marcação anti-citoqueratina de tumor com origem epitelial (carcinoma) 11